布他比妥晶型的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种布他比妥晶型，其X射线粉末衍射图在8.1±0.2°、16.5±0.2°、21.5±0.2°、23.0±0.2°、24.8±0.2°、33.4±0.2°2θ处具有特征峰。本发明布他比妥晶型，为一种新的晶型，颜色为白色片状结晶，归一化纯度≥99.9％。
【专利说明】
布他比妥晶型
技术领域
[0001]本发明涉及一种布他比妥晶型。
【背景技术】
[0002] 布他比妥为中效巴比妥类，其作用以及作用机制与异戊巴比妥类似。除用于治疗 单纯性失眠外，尚有抗惊厥作用，可用于小儿高烧、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎和中枢兴奋 药中毒引起的惊厥治疗，还可用于癫痫持续状态的治疗。专利CN103787988B报道了合成了 布他比妥的方法，主要通过5-烯丙基-5-异丁基丙二酸二乙酯与尿素进行缩合得到布他比 安。
[0003] 目前为止，未发现布他比妥晶型方面的报道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种布他比妥晶型，本晶型为一种新的晶型。
[0005] 本发明所述的布他比妥晶型，其粉末X-射线衍射(PXRD)图在8.1±0.2° (100.00)、 16·5±0·2。（63·12)、21·5±0·2。（10·99)、23·0±0·2。（8·76)、24·8±0·2。（17·28)、33·4± 0.2° (5.76)2Θ处具有峰。
[0006] 该晶型的X射线粉末衍射图还在 8 ·8±0·2°(1·06)、12·8±0·2°(1·40)、13·5± 0.2。（2.59)、15.3±0.2。（2.59)、17.6±0.2。（1.14)、17·8±0.2。（1.17)、20.6±0.2。 (1·15)、26·1±0·2。（1·17)、27·4±0·2。（1·15)、30·6±0·2。（1·10)、31·0±0·2。（1.61)、 34.5±0.2° 2Θ处具有峰。
[0007] 该晶型布他比妥的结构为：
[0008] 上述两组晶型数据中，第二组特征峰是对第一组特征峰的补充，上述括号内数据 是谱线相对强度。
[0009] 本发明晶型是化学纯的，通过HPLC分析，归一化纯度彡99.9%，颜色为白色片状结 晶，其X-射线衍射(PXRD)图、差示扫描量热(DSC)图和热重分析(TGA)图分别如图1、图2和图 3所示。
[0010] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0011] 本发明布他比妥晶型，为一种新的晶型，以前从未报道，颜色为白色片状结晶，归 一化纯度彡99.9%。
【附图说明】
[0012] 图1实施例1的布他比妥的粉末X-射线衍射图。
[0013]图2实施例1布他比妥的DSC图。
[0014]图3实施例1布他比妥的TGA图。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但非限制本发明。
[0016] 实施例1
[0017] 在500ml四口烧瓶中，加入33.5g(0.49mol)干燥的乙醇钠固体，然后加入300ml无 水乙醇搅拌使其全部溶解，在剧烈搅拌下加入5-烯丙基-5-异丁基丙二酸二乙酯粗品67.5g (0.25mol)，然后加入干燥的尿素36.9g(0.62mol)，搅拌升温至内温84°C，此时开始蒸出乙 醇，在此温度下保温反应2h，在此段时间内蒸出约120ml乙醇;继续加热反应2h，内温仍然84 °C，此段时间内又蒸出130ml乙醇;继续蒸馏乙醇lh，内温由84°C -直升至105°C，乙醇全部 蒸馏完毕，共蒸出325ml乙醇;然后稍微拉真空至不再有液体馏出；然后向残留油状物中加 入300ml热水溶解残留物，待全部溶解后加入5g活性炭，继续搅拌半小时，抽滤，用200ml纯 化水洗涤滤饼;滤液合并，然后用1:1稀盐酸调制体系PH=3，约需100ml左右;继续常温析晶 lh，抽滤，并用200ml纯化水洗涤滤饼;真空干燥后得42.8g布他比妥粗品，粗品含量96.5%。
[0018] 精制：用10%乙醇水溶液重结晶，开始先加入30倍粗品质量的乙醇水溶液1284g， 升温至80°C，不能完全溶清，一直补加至2500g时全部溶清，下层无油状物，此时再加入5g活 性炭，继续保温脱色〇. 5h;趁热过滤，滤液自然冷却析晶，然后冷却至5 °C保温析晶2h，抽滤， 50°(：下真空干燥211，得到39.48白色片状结晶，析出率92%，冊^：检测含量为99.65%，最大 杂质0.09%。
[0019] 实施例2
[0020] 在500ml四口烧瓶中，加入34.0g(0.5mol)干燥的乙醇钠固体，然后加入300ml无水 乙醇搅拌使其全部溶解，在剧烈搅拌下加入5-烯丙基-5-异丁基丙二酸二乙酯粗品68.5g (0.25mol)，然后加入干燥的尿素37.5g(0.64mol)，搅拌升温至内温84°C，此时开始蒸出乙 醇，在此温度下保温反应2h，在此段时间内蒸出约118ml乙醇;继续加热反应2h，内温仍然84 。(：，此段时间内又蒸出129ml乙醇;继续蒸馏乙醇lh，内温由84°C -直升至105°C，乙醇全部 蒸馏完毕，共蒸出322ml乙醇;然后稍微拉真空至不再有液体馏出；然后向残留油状物中加 入300ml热水溶解残留物，待全部溶解后加入5g活性炭，继续搅拌半小时，抽滤，用200ml纯 化水洗涤滤饼;滤液合并，然后用1:1稀盐酸调制体系PH=3，约需102ml左右;继续常温析晶 lh，抽滤，并用200ml纯化水洗涤滤饼;真空干燥后得43.5g布他比妥粗品，粗品含量96.8%。
[0021]精制：用20%乙醇水溶液重结晶，开始先加入20倍粗品质量的乙醇水溶液870g，升 温至80°C，不能完全溶清，一直补加至1740g时全部溶清，下层无油状物，此时再加入5g活性 炭，继续保温脱色0.5h;趁热过滤，滤液自然冷却析晶，然后冷却至5°C保温析晶2h，抽滤，50 。(:下真空干燥2h，得到38.3g白色片状结晶，析出率88.05 %，HPLC检测含量为99.95 %，最大 杂质0.02%。
[0022] 实施例3
[0023] 在500ml四口烧瓶中，加入37.4g(0.55mol)干燥的乙醇钠固体，然后加入350ml无 水乙醇搅拌使其全部溶解，在剧烈搅拌下加入5-烯丙基-5-异丁基丙二酸二乙酯粗品78.8g (0.29mol)，然后加入干燥的尿素43.13g(0.72mol)，搅拌升温至内温84°C，此时开始蒸出乙 醇，在此温度下保温反应2h，在此段时间内蒸出约132ml乙醇;继续加热反应2h，内温仍然84 °C，此段时间内又蒸出135ml乙醇;继续蒸馏乙醇lh，内温由84°C -直升至105°C，乙醇全部 蒸馏完毕，共蒸出342ml乙醇;然后稍微拉真空至不再有液体馏出；然后向残留油状物中加 入300ml热水溶解残留物，待全部溶解后加入5g活性炭，继续搅拌半小时，抽滤，用200ml纯 化水洗涤滤饼;滤液合并，然后用1:1稀盐酸调制体系PH=3，约需118ml左右;继续常温析晶 lh，抽滤，并用200ml纯化水洗涤滤饼;真空干燥后得50.0g布他比妥粗品，粗品含量96.6%。 [0024]精制：用30%乙醇水溶液重结晶，开始先加入15倍粗品质量的乙醇水溶液750g，升 温至80°C，不能完全溶清，一直补加至1300g时全部溶清，下层无油状物，此时再加入5g活性 炭，继续保温脱色0.5h;趁热过滤，滤液自然冷却析晶，然后冷却至5°C保温析晶2h，抽滤，50 。(:下真空干燥2h，得到40.8g白色片状结晶，析出率81.5%，HPLC检测含量为99.83%，最大 杂质0.07%。
【主权项】
1. 一种布他比妥晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图在8.1 ± O . 2°、16.5 ± O . 2°、 21·5±0·2°、23·0±0·2°、24·8±0·2°、33.4±0.2°29处具有特征峰。2. 根据权利要求1所述的布他比妥晶型，其特征在于，该晶型的X射线粉末衍射图还在 8.8±0.2°、12.8±0.2°、13.5±0.2°、15.3±0.2°、17.6±0.2°、17.8±0.2°、20.6±0.2°、 26.1±0.2。、27.4±0.2。、30.6±0.2。、31.0±0.2。、34.5±0.2。29处具有峰。
【文档编号】C07D239/62GK105884696SQ201610270742
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年4月27日
【发明人】张富强, 常森, 王付荣
【申请人】山东新华制药股份有限公司