(r)-2-[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及（R)-2-[[2-(4-氨基苯基）乙基]氨 基]-1-苯乙醇（米拉贝隆中间体）的制备方法。
【背景技术】
[0002] 膀胱过度活动症（Overactive Bladder,0ΑΒ)是一种以尿急症状为特征的症候群， 常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁；不包括有急性尿路感染或其他形式 的膀肤尿道局部病变所致的症状。该病在全世界范围内发病率较高，并且对患者的生活影 响较大，越来越受到国内外学者的重视。目前估计全世界有5000万至1亿人口患有0AB。
[0003] 米拉贝隆（Mirabegron)的合成方法已有文献报道：高须俊行等（CN100406011C) 报道以（R)-扁桃酸为原料，与对硝基苯乙胺盐酸盐缩合得酰胺，再经硼烷还原和氢气还 原，最后与2-氨基噻唑-4-乙酸缩合而成。该路线使用氢气为还原剂，对反应的设备有特 殊的要求，且操作复杂，不适合大规模工业化生产。
[0004] (R)-2-[[2-(4-氨基苯基）乙基]氨基]-1-苯乙醇及其盐都是米拉贝隆的重要中 间体。
【发明内容】
[0005] 本发明的第一个目的在于，要解决的技术问题。即为了克服现有制备米拉贝隆的 方法中使用氢气，反应对设备的要求较高，存在安全隐患，不适合大规模工业化生产的缺 陷。而本发明提供了一种米拉贝隆中间体的制备方法，制备方法操作简便，成本较低，且避 免使用氢气消除了生产中的安全隐患，适合于工业化生产。
[0006] 本发明的第二个目的在于，提供一种米拉贝隆中间体，该中间体为 (R)_2-[[2_(4-氨基苯基）乙基]氨基]-1-苯乙醇。具体结构式，如下：
[0007] 本发明提供了一种米拉贝隆中间体的制备方法，其包括下列步骤：醇溶剂中，钯碳 催化下，在甲酸铵环境下，将化合物I进行还原反应，得到化合物II，即可：
[0008] 其中，所述的醇溶剂可为本领域常规的用作溶剂的醇，优选甲醇或乙醇，更优选为 甲醇。所述的醇溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，优选与化合物I的体积质量比 为1~100 : l(ml/g)，更优选的比例为5~10 : l(ml/g)。
[0009] 所述的金属催化剂为本领域常规的氢化催化剂，优选5%~10%钯碳或雷尼镍， 更优选10%钯碳（百分数为质量分数）。所述的10%钯碳所用的质量，优选与化合物I的 质量比0.01~1 : 1，更优选的比例为0.05~0.15 : 1，最优选的比例为0.1 : 1。
[0010] 所述的有机化合物为本领域常规的相转移催化反应试剂，优选甲酸铵、乙酸铵等， 更优选甲酸铵。所述的甲酸铵所用的摩尔量，优选与化合物I的摩尔比为1~20 : 1，更优 选的比例为5 : 1。
[0011] 所述的还原反应的温度可为本领域常规此类反应的常规温度，优选30°c~70°C， 更优选为60°C~70°C。
[0012] 所述的还原反应的进程可通过TLC或HPLC进行监控，一般以化合物I消失时作为 反应的终点。为了进一步得到纯的化合物II，所述的还原反应后还可包括后处理过程，所述 的后处理过程可为本领域常规的后处理过程，优选包括下列步骤：将体系过滤，滤液浓缩， 干燥即可。
[0013] 本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法反应条件温和，操作简单，更重要 的是用有机化合物取代氢气作为反应中的供氢体，能够避免使用氢气而引起的技术、设备 及安全等方面的问题，非常有利于工业化生产。
【附图说明】
[0014] 图1为（R)-2-[[2-(4-氨基苯基）乙基]氨基]-1-苯乙醇的核磁共振氢谱图
[0015] 图2为米拉贝隆的核磁共振氢谱图
【具体实施方式】
[0016] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商 品说明书选择。
[0017] 实施例1 : (R) -2- [ [2- (4-硝基苯基）乙基]氨基]-1-苯乙醇一氢氯化物⑴的 制备
[0019] (R)-扁桃酸（l5.0g，0.〇986mol)和对硝基苯乙胺盐酸盐（2〇.0g，0.〇 986mol)于 75mlN，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下滴加三乙胺，最后再加入Η0ΒΤ和EDC，30°C反应6h。TLC 监控（GF254薄层板，展开剂：乙酸乙酯：甲醇=5 : 1，如果拖尾，可添加3滴三乙胺）至对 硝基苯乙胺盐酸盐荧光点消失。加入水和乙酸乙酯萃取，减压浓缩除去乙酸乙酯，得黄色固 体（III) 23. 08g，收率：80· 03%。 lH-NMR(d-DMSO) :δ (ppm) = 2.86 ~2·90(2Η，t)，3.33 ~3·47(2Η，m)，4.87 ~ 4· 88 (1H，d)，6· 11 ~6· 12 (1H，d)，7· 26 ~7· 34 (5H，m)，7· 37 ~7· 40 (2H，d)，8· 04 ~ 8. 07 (3Η, m)
[0020] 化合物III(20g，(X 0666mol)于60mll，3-二甲基-2-咪唑啉酮和四氢呋喃中，滴 加入133. 2ml lmol/L甲硼烷合四氢呋喃溶液，70°C回流反应4h。TLC监控（GF254薄层板，展 开剂：乙酸乙酯）至化合物III荧光点消失。滴加甲醇和浓盐酸，用碳酸钾水溶液洗涤后， 用水和乙酸乙酯萃取。减压浓缩除去乙酸乙酯，异丙醇、浓盐酸重结晶，得淡黄色固体（I) : 17.738，收率82.35%。1!1-匪1?((1-0150):3(??111)=3.00~3.08(1!1，111) ;5.00~5.05(1!1， m) ;6· 23(1H，d，J = 4· 0Hz) ;7· 29 ~7. 35(1H，m) ;7· 36 ~7. 43(4H，m) ;7· 57(2H，d，J = 8. 4Hz) ；8. 21 (2H, d, J = 8. 4Hz) ；9. 12 (2H, br)
[0021] 实施例2 :(R)-2-[[2-(4-氨基苯基）乙基]氨基]-1-苯乙醇（II)的制备
[0023] 化合物I (15g, 0. 0465mol)于150ml甲醇中，搅拌下加入甲酸铵（14. 6g, 0.2325111〇1)，1.5810%钯碳，搅拌升温至651：，回流511。11(：监控（6? 254薄层板，展开剂： 乙酸乙酯：甲醇=5 : 1)至化合物I荧光点消失。减压浓缩除去甲醇，水和乙酸乙酯萃 取。减压浓缩除去乙酸乙酯，得类白色固体（11):10.91 8，收率91.71%。1!1-匪1?((1-0150): δ (ppm) :2.87 ~2.90(2H，m) ;2.97 ~3.16(4H，m) ;5.06 ~5.09(3H，m) ;6·22(1Η) ;6.55 ~ 6. 57 (2Η，d，J = 7· 7Ηζ) ;6· 88 ~6. 91 (2Η，d，J = 7· 7Ηζ) ;7· 29 ~7. 42 (5Η，m) ;9· 22 (1Η， br)
[0024] 实施例3 :化合物II的应用：米拉贝隆的制备
[0026]化合物 11(10. 0g，0. 0391mol)和 2-氨基噻唑-4-乙酸（6. 2g，0. 0391mol)于 100ml 稀盐酸中搅拌，加入m)C(8. 2g，0. 0430mol)，30°C搅拌5h。TLC监控（GF254薄层板，展开剂： 乙酸乙酯：甲醇=5 : 1)至化合物II荧光点消失。滴加入氢氧化钠溶液，减压过滤，50°C 鼓风干燥，得类白色固体（米拉贝隆）：13.668，收率：88.31%。1!1-匪1?((1-0130) :5(卯111) =δ 1. 60 (1H，s) ;2· 59 ~2. 66 (4H，m) ;2· 68 ~2. 80 (2H，m) ;3· 45 (2H，s) ;4· 59 (1H，br); 5. 21 (1H，br) ;6· 30 (1H，s) ;6· 89 (2H，s) ;7· 11 (2H，d，J = 8· 5Ηζ) ;7· 19 ~7. 23 (1H，m); 7· 27 ~7· 33 (4H，m) ;7· 49 (2H，d，J = 8. 5Hz) ;9· 99 (1H，s)。
【主权项】
1. 一种（R)-2-[[2-(4-氨基苯基）乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备方法，其特征在于包 括下列步骤：在常规温度下，醇溶剂中，在金属催化剂存在下，用有机化合物代替气态氢作 为反应中的供氢体进行的催化氢化反应，将化合物I进行还原反应，得到化合物II，即可：2. 如权利要求1所述的（R)-2-[[2-(4-氨基苯基）乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备方 法，其特征在于，所述的醇溶剂为甲醇或乙醇。3. 如权利要求1所述的（R)-2-[[2-(4-氨基苯基）乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备方 法，其特征在于，所述的有机化合物为甲酸铵或乙酸铵。4. 如权利要求1所述的（R)-2-[[2-(4-氨基苯基）乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备方 法，其特征在于，所述的金属催化剂为5%~10%钯碳或雷尼镍。5. 如权利要求1所述的（R)-2-[[2-(4-氨基苯基）乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备方 法，其特征在于，所述的还原反应的温度为30°C~70°C。6. 如权利要求2所述的（R)-2-[[2-(4-氨基苯基）乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备方 法，其特征在于，所述的醇溶剂优选为甲醇。7. 如权利要求3所述的（R)-2-[[2-(4-氨基苯基）乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备方 法，其特征在于，所述的有机化合物优选为甲酸铵。8. 如权利要求4所述的（R)-2-[[2-(4-氨基苯基）乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备方 法，其特征在于，所述的金属催化剂优选为10%钯碳。9. 如权利要求6所述的（R)-2-[[2-(4-氨基苯基）乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备方 法，其特征在于，所述的甲醇和化合物I比例为1~100 : l(ml/g)。10. 如权利要求7所述的（R)-2-[[2-(4-氨基苯基）乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备方 法，其特征在于，所述的甲酸铵和化合物I的摩尔比为1~20 : 1。11. 如权利要求8所述的（R)-2-[[2-(4-氨基苯基）乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备方 法，其特征在于，所述的10%钯碳和化合物I的质量比为1%~20% : 1。
【专利摘要】本发明为提供一种米拉贝隆的中间体(R)-2-[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇以及其合成方法和应用，属于药物合成技术领域。(R)-2-[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇的结构式为：合成步骤为：(R)-2-[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇一氢氯化物(I)在醇溶剂中，钯碳作催化剂，用相转移试剂，还原成(R)-2-[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇(II)。本发明的制备方法反应条件温和，操作简单，更重要的是用有机化合物取代氢气作为反应中的供氢体，能够避免使用氢气而引起的技术、设备及安全等方面的问题，非常有利于工业化生产。
【IPC分类】C07C215/30, C07D277/40, C07C213/08
【公开号】CN105481705
【申请号】CN201410439865
【发明人】韩成群, 邹巧根
【申请人】南京海纳医药科技有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年8月23日