一种单糖甲苷的苄基化方法
【专利说明】
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技术领域
[0001]本发明属于化学领域，具体地说是一种单糖甲苷的苄基化方法。
(二)
【背景技术】
[0002]糖羟基经苄基化反应形成的苄基醚，对于多数酸碱都非常稳定；也不受负氢还原剂和温和氧化剂的影响，因而在稳定性方面具有显著的优势。形成保护基的条件温和，操作简单。苄基化试剂氯化苄、溴化苄相对便宜易得。Pd/C-H2氢解作为特征脱保护反应，多数保护基团都能与其相容。所以，苄基化反应在糖衍生物合成中被广泛应用。
[0003]单糖甲苷常用的苄基化方法是经典的Williamson合成。首先是羟基与氢化钠或氢化钾在溶剂中形成醇钠或醇钾，再与苄基化试剂反应，得到苄醚。已报导的常用溶剂有四氢呋喃、二氧六环、N，N —二甲基甲酰胺和氯化苄。
[0004]美国专利US5830871(1998)报导了以四氢呋喃作为溶剂的苄基化方法:甲基葡萄糖苷、溴化苄和四丁基碘化铵在四氢呋喃中搅拌，于0°C下加入氢化钠，后移去冰浴继续搅拌反应24小时。反应毕，用乙酸乙酯稀释，然后加入到氯化铵饱和溶液中，分去水层。水层以乙酸乙酯提取两次后合并有机层并以硫酸镁干燥、浓缩得粘稠状四苄基葡萄糖甲苷，收率 92%。
[0005]美国专利US5622936(1997)报导了以二氧六环作为溶剂的苄基化方法。分别以葡萄糖甲苷、半乳糖甲苷、甘露糖甲苷等为底物，以氢化钠、氢氧化钾等为碱，在二氧六环溶剂中与氯化苄反应，得到相应的苄基化产物。
[0006]Xu Ming等在《有机化学》Vol.24.2004Suppl.，I上发表的名为《Synthesis of N-Glucyl-2, 3, 4, 6-tera-0-benzyl-l, 5-dideoxy-l, 5-1mino-D-glucitol)) 一文中，描述了葡萄糖甲苷在N，N—二甲基甲酰胺中，在氢化钠作用下与溴化苄反应，得到四苄基葡萄糖甲苷。
[0007]美国专利US5354853 (1994)、US5780444 (1998)、US0249037 (2008)等报导了 氯化苄既作苄基化试剂又作溶剂的苄基化方法。如在US5354853(1994)中，报导了包括葡萄糖甲苷、半乳糖甲苷、甘露糖甲苷等多种反应底物在氯化苄中，在氢化钠作用下得到全苄基化产物的方法。
[0008]上述文献所报道四氢呋喃、二氧六环、N, N 一二甲基甲酰胺、氯化苄等溶剂在苄基化反应中存在一些不能回避的问题。一、苄基化反应中，氢化钠与氯化苄或溴化苄反应生成甲苯，使得上述溶剂中混入一定比例的甲苯，且在套用中甲苯比例不断提高。二、四氢呋喃、二氧六环、N，N —二甲基甲酰胺与水互溶，又无简便脱水方法，溶剂套用时其中水分不仅消耗氢钠、氯化苄且生成杂质二苄醚。另外四氢呋喃沸点较低，只有65.4°C，限制了苄基化反应可选择的温度范围；DMF在强碱下不稳定，尤其在高温条件下易分解；氯化苄则只能得到全苄基化产物，且沸点偏高，毒性较大，与氢化钠反应生成副产甲苯比例增加。
(三)
【发明内容】
[0009]本发明要解决的技术问题是:现有技术所使用的溶剂在套用过程中甲苯比例不断提高，影响工艺稳定性；或对水溶解性较好、又无简便脱水方法，其中水分消耗原料氢化钠和氯化苄或溴化苄，生成副产物二苄醚；或是所使用溶剂沸点较低，限制了苄基化反应可选择的温度范围；或是所使用溶剂本身在碱性条件性不稳定；或是所使用溶剂应用范围窄，只能合成全苄基产物，且回收困难、毒性较高、消耗原料氢钠且副产甲苯增加。
[0010]本发明解决上述技术问题的技术原理是:选择一合适的溶剂，该溶剂应满足如下要求:1、沸点适中，100?120°C，使苄基化反应温度可以有较宽的选择范围。2、易脱水得到低水份溶剂。3、水中溶解度小，与水分层，且对苄基化产物溶解度好。4、性质稳定，不与单糖甲苷、氢化钠、苄基化试剂等发生反应。5、能和副产甲苯较简便分离，避免积累。综合上述要求，并考察原料来源、价格、毒性、环保等多方面因素，本发明选定以甲苯作为溶剂。甲苯溶剂沸点110.60C ;不溶于水；与水共沸，脱水效果好；对单糖甲苷苄基化产物溶解度较好，可作为提取溶剂；化学性质稳定，不与单糖甲苷、氢化钠、苄基化试剂发生反应；且不存在甲苯套用积累的问题。因此选用甲苯作为溶剂可以达到解决现有技术所存在问题的目的。
[0011]本发明解决上述技术问题采取的技术方案如下:一种单糖甲苷的苄基化方法，所述方法为:
[0012]在反应器中依次加入单糖甲苷、氢化钠、甲苯和氯化苄，升温至60?130°C的反应温度，保温至反应完全，反应结束后，反应液后处理制得单糖甲苷的苄基化产物；所述单糖甲苷的的苄基化产物是单糖甲苷上所有的羟基-OH全部苄基化生成-O-Bn的产物，Bn表示节基。
[0013]所述的单糖甲苷中所有的羟基数与氢化钠、氯化苄的物质的量之比为1:1?1.2:1 ?1.4，优选 1:1 ?1.2:1.05 ?1.2。
[0014]所述的单糖甲苷为葡萄糖甲苷或半乳糖甲苷。
[0015]进一步，所述单糖甲苷优选为甲基-a -D-吡喃葡萄糖苷、甲基-a -D-吡喃半乳糖苷或甲基-β -D-吡喃葡萄糖苷，更优选为甲基-a -D-吡喃葡萄糖苷或甲基-a -D-吡喃半乳糖苷。
[0016]所述的反应温度为60?130°C，优选为90?110°C，更优选为90?100°C。
[0017]所述的甲苯的质量用量为单糖甲苷和氢化钠总重量的2?6倍，优选3?5倍。
[0018]所述氢化钠一般以氢化钠与保护油的混合物的形式加入，保护油一般为煤油或石蜡油，如氢化钠与石蜡油的混合物或氢化钠与煤油的混合物，氢化钠与保护油的混合物中氢化钠的质量分数为50?60%，本发明中直接将氢化钠与保护油的混合物加入反应体系即可。
[0019]所述的甲苯的质量用量为单糖甲苷和氢化钠总重量的2?6倍，其中的氢化钠是指氢化钠与保护油的混合物中含有的氢化钠的质量。
[0020]所述反应液后处理方法为:反应结束后，反应液加水破坏残留的氢化钠，然后过滤、滤饼用甲苯洗涤，合并有机层，经水洗后用回流分水法脱水，然后减压蒸馏回收甲苯，剩余物冷却静置，分液除去保护氢化钠的油，制得所述单糖甲苷的苄基化产物。
[0021]反应液后处理中所回收的甲苯可直接作为溶剂套用于下一批反应中。
[0022]本发明还提供单糖甲苷的水合物的一锅化苄基化方法，所述方法为:
[0023]反应器中加入单糖甲苷的水合物和甲苯，加热升温至90?95 °C，控制真空度-0.03?-0.04Mpa，用回流分水器回流分水，除去结晶水，脱水完毕后，冷却至30?40°C，回流分水器改为回流冷凝装置，反应器中再依次加入氢化钠、氯化苄，升温至60?130°C的反应温度，保温至反应完全，反应结束后，反应液后处理制得单糖甲苷的苄基化产物；所述单糖甲苷的的苄基化产物是单糖甲苷上所有的羟基-OH全部苄基化生成-O-Bn的产物，Bn表示苄基。
[0024]所述的单糖甲苷的水合物中所有羟基数与氢化钠、氯化苄的物质的量之比为1:1 ?1.2:1 ?1.4 ;
[0025]所述的单糖甲苷为葡萄糖甲苷或半乳糖甲苷。
[0026]所述单糖甲苷的水合物一般为单糖甲苷的一水合物。
[0027]进一步，所述单糖甲苷优选为甲基-a -D-吡喃葡萄糖苷、甲基-a -D-吡喃半乳糖苷或甲基-β -D-吡喃葡萄糖苷，更优选为甲基-a -D-吡喃葡萄糖苷或甲基-a -D-吡喃半乳糖苷。
[0028]所述的反应温度为60?130°C，优选为90?110°C，更优选为90?100°C。
[0029]所述的甲苯的质量用量为单糖甲苷和氢化钠总重量的2?6倍，优选3?5倍。
[0030]所述氢化钠一般以氢化钠与保护油的混合物的形式加入，保护油一般为煤油或石蜡油，如氢化钠与石蜡油的混合物或氢化钠与煤油的混合物，氢化钠与保护油的混合物中氢化钠的质量分数为50?60%，本发明中直接将氢化钠与保护油的混合物加入反应体系即可。
[0031]所述的甲苯的质量用量为单糖甲苷和氢化钠总重量的2?6倍，其中的氢化钠是指氢化钠与保护油的混合物中含有的氢化钠的质量。
[0032]所述反应液后处理方法为:反应结束后，反应液加水破坏残留的氢化钠，然后过滤、滤饼用甲苯洗涤，合并有机层，经水洗后用回流分水法脱水，然后减压蒸馏回收甲苯，剩余物冷却静置，分液除去保护氢化钠的油，制得所述单糖甲苷的苄基化产物。
[0033]本发明与现有方法相比，具有以下显著优点:1、反应溶剂和提取溶剂均为甲苯，简化了后处理操作。2、反应过程中副产的甲苯与反应溶剂一致，无套用积累的问题。3、回收的甲苯无需除水即可直接用做下批反应溶剂，达到了简化操作、降低氢化钠、氯化苄单耗、有效减少副产物二苄醚的生成、减少污染的目的。4、甲苯沸点适宜，既保证反应需求，又能较好除去。5、可直接用于单糖甲苷的水合物的一锅化苄基化，除去水合物的结晶水后可直接进行苄基化。
(四)
【附图说明】
[0034]图1实施例一制备的甲基-2，3，4，6-四_0_苄基-a -D-吡喃葡萄糖苷的液相色