(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸钠及其制备方法
【专利说明】(2S，5R) -6-节氧基-7-氧代-I，6-二氮杂-双环[3. 2.I] 辛烧-2-錢酸钢及其制备方法
[0001] 巧关专利申请
[0002] 本申请要求2013年3月8日提交的印度专利申请号699/MUM/2013的权益，其全 部内容通过引用纳入本文，如同在本文中全部再写。本说明书中的所有文献包括专利、专利 申请和参考文献均通过引用全文纳入本文。
技术领域
[0003] 本发明设及一种（2S，5R)-6-节氧基-7-氧代-1,6-二氮杂-双环化2. 1]辛 烧-2-簇酸钢及其制备方法。
[0004] 发巧背景
[000引式（V)的化合物，化学上被称为牌，5R)-6-节氧基-7-氧代-1,6-二氮杂-双 环化2. 1]辛烧-2-簇酸，可W作为合成一些抗菌化合物的中间体，例如公开于PCT国 际专利申请号PCT/FR01/02418、PCT/US2009/031047、PC17IB2012/054290W及PCT/ IB2012/054296 中的那些。
[0006]
式（V)
[0007] 式（V)的化合物即牌，5R)-6-节氧基-7-氧代-1,6-二氮杂-双环化2.U辛 烧-2-簇酸公开在国际专利申请号PCT/FR01/02418中。制备该化合物的尝试表明其不稳定 并且实际上像糖浆的并在储存时分解。美国专利申请号20100197928公开了制备（S)-5-节 氧基氨基-赃晚-2-簇酸节醋的草酸盐形式的50 : 50的比例的非对映异构体混合物的过 程。
[0008] 由于式（V)的化合物是合成一些抗菌剂的重要中间体，因此希望使其W稳定形式 存在。本申请的发明人现在令人惊讶地发现（2S，5R)-6-节氧基-7-氧代-1,6-二氮杂-双 环巧.2. 1]辛烧-2-簇酸钢（式（I)的化合物）可W制备并且具有一些有益的性能，包括 储存的稳定性。
[0009]
式（I)
【发明内容】
[0010] 在一个总的方面，运里提供一种式（I)的化合物：
[0011]
式（I)
[0012] 在另一个总的方面，运里提供一种晶体形式的式（I)化合物。
[0013] 在另一个总的方面，运里提供制备式（I)化合物的方法，包括：
[0014] (a)在硫酸和S乙酷氧基棚氨化钢的存在下，将式（II)的化合物还原为式（III) 的化合物；
[0015]
式（n) 式（阻） 一
[001引 化）在；乙胺、S光气和N，N-二甲基化晚的存在下，将式（III)的化合物环化为 式（IV)的化合物；
[0017]
式（IV)
[001引 （C)在LiOH和HCl的存在下，将式（IV)的化合物水解为式（V)的化合物讯 [0019]
式（V)
[0020] (d)在2-乙基己酸钢的存在下，将式（V)的化合物转化为式（I)的化合物。
[0021] 下面的内容中详细描述了本发明的一种或多种实施方式。通过下面的说明书包括 权利要求书，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
[0022] 发巧详沐
[0023] 现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加W描述。然而，应理 解运些实施方式不是旨在限制本发明的范围。任何相关领域技术人员基于本说明书能够想 到的，对本文所描述的本发明特征的替代和进一步改进，W及本文所描述的本发明原理的 任何其它应用，都认为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则在本 说明书和所附权利要求中使用的单数形式的"一个"、"一种"和"该"包括复数指代物。本 说明书中的文献包括专利、专利申请和参考文献均通过引用全文纳入本文，如同在本文中 全部再写。
[0024] 在一个总的方面，运里提供了制备式（I)的化合物：
[00巧]
式（I)
[0026] 在另一个总的方面，运里提供了制备式（I)化合物的方法，包括：
[0027] (a)在硫酸和S乙酷氧基棚氨化钢的存在下，将式（II)的化合物还原为式（III) 的化合物；
[0028]
式姐） 式（阻）
[002引 化）在；乙胺、S光气和N，N-二甲基化晚的存在下，将式（III)的化合物环化为 式（IV)的化合物；
[0030] 式（IV)
y
[003。（C)在LiOH和HCl的存在下，将式（IV)的化合物水解为式（V)的化合物讯
[0032]
式（V)
[0033] (d)在2-乙基己酸钢的存在下，将式（V)的化合物转化为式（I)的化合物。
[0034]审恪式（I)的化合物的方法也在方案1中描述。
[0035] 在一些实施方式中，在制备本文描述的式（I)的化合物的方法中，将式（IV)的化 合物水解为式（V)的化合物是在大约-15°c至大约-2(TC的溫度下进行的。
[0036] 在一些实施方式中，制备本文描述的式（I)的化合物的方法进一步包括通过将其 制备为草酸盐W纯化式（III)的化合物的步骤。
[0037] 在一些实施方式中，运里提供了晶体形式的式（I)的化合物。
[0038] 在一些其他实施方式中，式（I)的化合物具有包括选自由下面的组所组成的 峰的X-射线粉末衍射图谱：4. 37 (±0. 2)，4. 93 (±0. 2)，6. 02 (±0. 2)，8. 54 (±0. 2)， 14. 75 (±0. 2)，16. 19 (±0. 2)，17. 32 (±0. 2)和 18. 39 (±0. 2)度 2 0。
[0039] 在一些其他实施方式中，式（I)的化合物具有包括选自由下面的组所组成的 峰的X-射线粉末衍射图谱：4. 37( + 0. 2),4.93( + 0. 2),6.02( + 0. 2) ,8. 54( + 0. 2)， 10. 17( + 0.2),10.84 ( + 0.2),14. 17( + 0.2),14.75( + 0.2),15.32( + 0. 2), 16. 19( + 0. 2),17. 32( + 0. 2),18. 39( + 0. 2),20. 05( + 0. 2)和 21.79( + 0.2)度2 0。
[0040]
式姐） 式（虹）
式（V) 式（IV)
式（I)
[0041]方案-1
[0042] 在一些实施方式中，式（I)的化合物具有如图1所示的大体相同的X-射线粉末衍 射图谱。
[0043] 在一些实施方式中，式（I)的化合物具有由HPLC测定的至少98%的纯度。
[0044] 根据本发明的式（I)的化合物具有一些有益的性能，其包括如下：
[0045] (1)相对于其相应的游离酸（式（V)的化合物，其W糖浆般黏稠的材料获得），式 (I)的化合物W高纯度（由HPLC测定的大约至少98%的纯度）固体材料分离并且是非吸 湿性的材料。
[004引 似式（I)的化合物在储存上令人惊讶的稳定。例如，在通常的稳定性研究中， 式（I)的化合物在室溫下储存S个月表现出优异的稳定性（纯度用HPLC分析，原始纯度 99. 75% ;两个月后的纯度：99. 69% ;W及S个月后的纯度：99. 66% )。
[0047] (3)式（I)的化合物容易分离、储存并在进一步的反应序列中容易处理。
[0048] 对本领域的普通技术人员而言，显而易见的是，可W对本发明进行各种取代和修 改而不会偏离本发明的范围和精神。例如，本领域技术人员会理解本发明能用通用说明内 描述的多种不同的化合物实施。 实施例
[0049]W下的实施例说明现在已知的本发明的实施方式。然而，应该理解，W下内容仅仅 是对应用本发明原理的举例或说明。只要不脱离本发明的精神和范围，本领域的技术人员 可W对组合物、方法和系统作出许多修改和替代。所附权利要求意在包括运些修改和排列。 因此，尽管W上已经对本发明进行了具体描述，W下的实施例进一步提供了有关目前认为 是最可行和优选的本发明的实施方式的细节。
[0050]连施例-1
[0051] (2S,SR) _6_韦氧,基_7_氧,代_1，6_二氣,杂-双环「3. 2.Il宰糕_2_趙酉参轴白勺制备
[005引巧骤-1:牌，5R)和牌，5S)的5-节氧基氨基-赃晚-2-簇酸节醋的草酸盐的制 备：
[0053] 向四颈圆底烧瓶（IOL)中装入棚氨化钢巧0.26克，1.329mol)，随后加入乙酸乙 醋（2.2化）。将悬浮液通过冰-盐混合物冷却至大约0°C，并于揽拌下通过维持溫度在0°C W下，于1小时内，向其中滴加乙酸（230ml，3. 98mol)。滴加后，移除冷浴并允许将反应混 合物逐渐暖至大约20°C-25°C。由此获得的白色悬浮液乙酷氧基棚氨化钢）在大约 20°C-25°C下揽拌4小时。
[0054] 向另一个20L圆底烧瓶中装入（S) -5-节氧基氨基-赃晚-2-簇酸节醋的E/Z混 合物（225克，0. 665mol，使用在美国专利申请号2010/0197928中公开的方法制备），继而加 入乙酸乙醋（1. 125L)。在揽拌下将反应混合物冷却至-10°C并维持溫度于-5°CW下加入浓 硫酸（180ml，3.32mol)。混合物在-10°C下再揽拌30分钟W获得澄清的溶液。经由滴液漏 斗向澄清溶液中加入上面制备的白色悬浮液乙酷氧基棚氨化钢），同时保持-5°CW下 的溫度。将所得的悬浮液在-l〇°C下揽拌1小时。由此获得的反应混合物通过加入碳酸氨 钟水溶液（由837克、8. 37mol在3.化水中制备）泽灭，同时维持溫度在大约-10°C-10°C。 将反应混合物揽拌30分钟并暖至25°C。分离有机层并将水层用乙酸乙醋（IL)萃取。合 并的有机层用水（2L)、接着用饱和的氯化钢水溶液（IL)洗涂。将有机层在真空下蒸发W 204g克的量提供作为油状物料的粗的式（III)的化合物。
[0055] 在揽拌下将上面获得的油状物料（204克，0. 59mol)溶解在乙酸乙醋（800ml)中， 并在1小时内滴加于乙酸乙醋（410ml)和丙酬（410ml)混合物中的草酸（83gm，0. 66mol) 溶液。沉淀的固体在25°C下揽拌4小时。随后将其抽滤并将由此获得的湿滤饼用I:Iv/ V乙酸乙醋、丙酬混合物（400ml)洗涂。所述固体用空气干燥W210克的量、73. 6%收率提 供作为浅黄色固体的标题中间体化合物（5-节氧基氨基-赃晚-2-簇酸节醋的草酸盐），并 且具有如下的分析：
[0056] 分析
[0057]NMR〇)MS〇-de)(主要的非对映异构体的化学位移被提及）
[0058]7.