苄胺类衍生物及其在药物上的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域并且涉及用于治疗阿尔茨海默症的化合物，包含所述化合物 的组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可W作为5-HTe受体枯抗 剂的予胺类衍生物。
【背景技术】
[0002] 多种中枢神经系统疾病例如焦虑、抑郁等均与神经递质5-轻色胺巧-HT)或血清 素的奈乱有关。作为脑中主要的调节性神经递质，神经递质5-轻色胺巧-HT)的功能是通 过被称为5-HTi，5-町，5-HT3, 5-HT4, 5-HTs，5-HTe和5-HT 7的大量受体家族介导的。基于脑 中高水平的5-HTe受体mRNA，已经提出5-HTe受体可能在中枢神经系统病症的病理学和治 疗中发挥作用。具体而言，已经确定5-HTe选择性配体对某些CNS (中枢神经系统）病症有 潜在治疗作用，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癒痛、 强迫症、偏头痛、阿尔茨海默症（认知记忆增强）、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏和食欲过 盛、梅恐发作、AD皿（注意力缺陷多动障碍）、注意力缺陷障碍、滥用药物例如可卡因、己醇、 尼古下和苯并二氮杂草类引起的脱隐性脑综合征、精神分裂症W及与脊柱创伤或头部损伤 有关的病症如脑积水。预计所述化合物还可用于治疗某些胃肠类疾病如功能性肠病。（参见 例如 Roth,B.L.等，J. Pharmacol. Exp. Ilier.，268,1403-14120 页（1994)、Sibley，D.R.等， Mol,化armacol. , 43, 320-327 (1993)、A. J. Slei曲t 等，Neurotransmission，11，1-5 (1995) 和 Slei曲t, A. J.等，Serotonin ID Research Ale;rt，1997, 2 (3) ,115-118)。
[0003] 研究发现，已知的5-HTe选择性枯抗剂明显地提高额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨 酸的水平，而不提高去甲肾上激素、多己胺或5-HTe的水平。该种在记忆和认知过程中注意 到的特定神经化学物质的选择性升高强烈地表明了 5-HTe配体在认知中的作用值awson， LA. ;Nguyen,比Q. ;Li，P.'British Journal of曲armacology, 2000，130(1)，23-26)。用 已知的选择性5-HTe枯抗剂对动物的记忆和学习进行的研究有一些积极的效果（Rogers， D. C. ;Hatcher，P.D. ;Hagan，J.J.，Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26,680)。 5-HTe配体的相关潜在治疗用途是治疗儿童和成年人的注意力缺陷症。因为5-HTe枯抗剂看 起来提高了黑质纹状体多己胺途径的活性，W及因为AD皿与尾状核中的异常有关巧rnst， M；Zametkin, A. J. ;Matochik, J.比；Jons, P. A. ;Cohen, R. M. , Journal of Neuroscience, 1998,18 (5)，5901-5907)，所W，5-HTe枯抗剂可W治疗注意力缺陷症。还已经确定5-HT e枯 抗剂是治疗服胖症的潜在有用化合物。参见例如Bentley等，Br. J.化armac. 1999,增刊 126 ;Bentley 等，J. Psychopharmacol. 1997,增刊 A64 ;255 ;Wooley 等，Neuro地armacology 2001,41 ;210-129和W002098878。
【发明内容】
[0004] 本发明涉及新的予胺类衍生物和治疗阿尔茨海默症的方法。本发明化合物或包含 所述化合物的药物组合物对5-HTe有较好的亲和作用，特别是对阿尔茨海默症有较好的治 疗效果。
[0005] -方面，本发明涉及一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接 受的盐或前药，
[0006]
【主权项】
1. 一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体、几何异构 体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药， r-*7 其中：
k 为 0、1、2 或 3 ; 各P独立地为0、1或2 ; m 为 0、1、2、3 或 4 ; η 为 1、2、3、4 或 5 ; Y为CH或N ; X1和Y1各自独立地为CH; X2、X3和X 4各自独立为CH或Ν，且X 2、X3和X 4中最多两个同时为N ; 各#和1?3独立地为!1、0、卩、(：1、&'、1、-〇队-勵2、-0!1、-順 2、-顺91严、-(：(=0)1^、-(：(= 0) NR9R9a、-OC ( = 0) NR9R9a、-OC ( = 0) OR' -N (R9) C ( = 0) NR9R9a、-N (R9) C ( = 0) OR' -N (R9) C( = 0)R9b、R9R9aN-S( = 0)2_、R9bS( = 0)p-、R9bS( = 0)2N(R9a)-、羟基取代的 CV6烷基、 R9aR9N-C^6烷基、R9bS ( = 0) P-C^6烷基、R 9R9aN-C ( = 0)-CV6烷基、R 9aR9N-C^6烷氧基、R9bS (= 〇) P-Cp6烷氧基、R 9R9aN-C ( = 0)-CV6烷氧基、C 6_1(|芳基、C ^杂芳基、C ^烷氧基、C ^烷氨基、 CV6烷基、C ^杂烷基、卤代C ^烷基、卤代C ^烷氧基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、C 2_1(|杂环基、C 3_8 环烷基、CV6烷硫基、C 6_1(|芳氧基、C 6_1(|芳硫基、C 6_1(|芳基C ^烷基、C 6_1(|芳氨基、C i_9杂芳基 氨基、c6_1(l芳基C H烷氨基、C i_9杂芳基C H烷氨基、C B杂芳基氧基、C i_9杂芳基C H烷基、 c6_1(l芳基C H烷氧基、C i_9杂芳基C H烷氧基、C H烷基C 2_1(|杂环基、C 3_8环烷基C 2_1(|杂环基、 C2_1(l杂环基氧基、C 2_1(|杂环基C i_6烷氧基、C 2_1(|杂环基氣基或C 2_i(!杂环基烧氣基； 各 R2独立地为 D、F、fc、I、-CN、-OH、-NH2、-NR9R9a、-C( = 0)R9b、-C( = 0)NR9R9a、-0C(= 0) NR9R9a,-OC ( = 0)0R9c,-N(R9)C ( = 0) NR9R9a,-N(R9) C ( = 0) OR9%-N(R9) C ( = 0)R9\ R9R9aN-S ( = 0) 2-、R9bS ( = 0) p-、R9bS ( = 0) 2N (R9a)-、羟基取代的 CV6烷基、R 9aR9N-C卜6烷基、 R9bS ( = 0) P-Cp6烷基、R 9R9aN-C ( = 0)-CV6烷基、R 9aR9N-Cp6烷氧基、R9bS ( = 0)ρ-(ν6烷氧 基、R9R9aN-C ( = 0) -Cp6烷氧基、C 6_1Q芳基、C i_9杂芳基、C 2_6烷氧基、C η烷氨基、C η烷基、卤 代Cp6烷基、卤代C i_6烷氧基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、C η(!杂环基、C 3_8环烷基、C i_6烧硫基、C 6_1Q 芳硫基、c6_1(l芳基C H烷基、C 6_1(|芳氨基、C i_9杂芳基氨基、C 6_1(|芳基C H烷氨基、C i_9杂芳基 CV6烷氨基、C i_9杂芳基氧基、C i_9杂芳基C ^烷基、C 6_1(|芳基C ^烷氧基、C i_9杂芳基C ^烷 氧基、C2_1(l杂环基氧基、C 2_1(|杂环基C i_6烷氧基、C 2_1(|杂环基氣基或C 2_