苄胺类衍生物及其在药物上的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域并且涉及用于治疗阿尔茨海默症的化合物，包含所述化合物 的组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以作为5-肌6受体拮抗 剂的苄胺类衍生物。
【背景技术】
[0002] 多种中枢神经系统疾病例如焦虑、抑郁等均与神经递质5-羟色胺（5-HT)或血清 素的紊乱有关。作为脑中主要的调节性神经递质，神经递质5-羟色胺（5-HT)的功能是通 过被称为5-Η?\，5-HT 2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HTjP 5-HT 7的大量受体家族介导的。基于脑 中高水平的5-HT6受体mRNA，已经提出5-肌 6受体可能在中枢神经系统病症的病理学和治 疗中发挥作用。具体而言，已经确定5-HT6选择性配体对某些CNS (中枢神经系统）病症有 潜在治疗作用，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、 强迫症、偏头痛、阿尔茨海默症（认知记忆增强）、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏和食欲过 盛、惊恐发作、ADHD (注意力缺陷多动障碍）、注意力缺陷障碍、滥用药物例如可卡因、乙醇、 尼古丁和苯并二氮杂罩类引起的脱隐性脑综合征、精神分裂症以及与脊柱创伤或头部损伤 有关的病症如脑积水。预计所述化合物还可用于治疗某些胃肠类疾病如功能性肠病。（参见 例如 R〇th，B.L.等，J. Pharmacol. Exp. Ther.，268,1403-14120 页（1994)、Sibley，D.R.等， Mol, Pharmacol.，43,320-327(1993)、A. J. Sleight 等，Neurotransmission, 11,1-5(1995) 和 Sleight, A. J.等，Serotonin ID Research Alert, 1997, 2 (3) ,115-118)。
[0003] 研究发现，已知的5-HT6选择性拮抗剂明显地提高额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨 酸的水平，而不提高去甲肾上激素、多巴胺或5-HT 6的水平。这种在记忆和认知过程中注意 到的特定神经化学物质的选择性升高强烈地表明了 5-HT6配体在认知中的作用（Dawson， L.A. ;Nguyen，H.Q. ;Li，P. ,British Journal of Pharmacology，2000，130(l)，23_26)。用 已知的选择性5-肌6拮抗剂对动物的记忆和学习进行的研究有一些积极的效果（Rogers, D.C. ;Hatcher，P.D. ;Hagan，J.J. ,Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26,680)。 5-HT6配体的相关潜在治疗用途是治疗儿童和成年人的注意力缺陷症。因为5-HT6拮抗剂看 起来提高了黑质纹状体多巴胺途径的活性，以及因为ADHD与尾状核中的异常有关（Ernst， M ；Zametkin, A. J. ；Matochik, J. H. ；Jons, P. A. ；Cohen, R. M. , Journal of Neuroscience, 1998,18 (5)，5901-5907)，所以，5-肌6拮抗剂可以治疗注意力缺陷症。还已经确定5-HT 6拮 抗剂是治疗肥胖症的潜在有用化合物。参见例如Bentley等，Br. J. Pharmac. 1999,增刊 126 ;Bentley 等，J. Psychopharmacol. 1997,增刊 A64 :255 ;Wooley 等，Neuropharmacology 2001,41 :210-129 和 W002098878。
【发明内容】
[0004] 本发明涉及新的苄胺类衍生物和治疗阿尔茨海默症的方法。本发明化合物或包含 所述化合物的药物组合物对5-HIV有较好的亲和作用，特别是对阿尔茨海默症有较好的治 疗效果。
[0005] -方面，本发明涉及一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接 受的盐或前药，
【主权项】
1. 一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体、几何异构 体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药， 其^
R1为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、C K烧基、C K齒代烧基、C K烧氧基或C K齒代烧氧基； R2和R 5各自独立地为H、D或C ^烷基； 或R2和R 5结合在一起形成单键、-CH 2-或-CH2CH2-; R3和R 4各自独立地为D、C ^烷基、C ^卤代烷基、C ^烷氧基或C ^卤代烷氧基，或R 3 和R4,和与它们共同相连的碳原子一起形成C3_8环烷基；和 R6为H、D、C η烷基、C η卤代烷基、C η烷氧基或C η卤代烷氧基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R 1为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、C η烷基、C η卤代 烧基、Cp4烧氧基或C i_4齒代烧氧基； R2和R 5各自独立地为H、D或C η烷基； 或R2和R 5结合在一起形成单键或-CH 2_ ; R3和R 4各自独立地为D、C η烷基、C η卤代烷基、C η烷氧基或C η卤代烷氧基，或R 3 和R4,和与它们共同相连的碳原子一起形成C3_6环烷基；和 R6为H、D、C η烷基、C η卤代烷基、C η烷氧基或C η卤代烷氧基。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中R 1为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲 氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
4. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2和R 5各自独立地为H、D、甲基或乙基； 或R2和R 5结合在一起形成-CH 2_ ;和 R3和R4各自独立地为D、甲基、乙基、正丙基或异丙基，或R 3和R4,和与它们共同相连的 碳原子一起形成环丙基。
5. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中R6为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF 2、-CH2CF3、-CHFCH3、-CHFCH 2F、-CHFCHF2、-CHFCF3、-CF2CH 3、-CF2C H2F、-CF2CHF^ -CF 2CF3。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的结构：
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧 化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
7. -种药物组合物包含权利要求1-6任意一项所述的化合物以及药学上可接受的载 体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其进一步包含附加治疗剂，所述附加治疗剂为 用于治疗阿茨海默症的药物、治疗神经病症的药物或它们的组合。
9. 一种使用权利要求1-6任意一项所述的化合物或权利要求7-8任意一项所述的药物 组合物在制备用于预防、治疗或减轻与5-HIV有关的疾病的药品中的用途。
10. 根据权利要求9所述的用途，其中所述与5-HT6有关的疾病为CNS病症、胃肠道病 症或肥胖症。
【专利摘要】本发明提供一种新颖的苄胺类衍生物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，用于治疗阿尔茨海默症。本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物治疗阿尔茨海默症的方法。
【IPC分类】C07D471-04, A61P25-28, A61P3-04, A61K31-437, C07D209-14, A61K31-4045, C07D471-10, A61K31-438, A61P1-00
【公开号】CN104529865
【申请号】CN201410763934
【发明人】钟文和, 金传飞, 张英俊
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月12日