一种α-蒎烯衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001 ]本发明属于药物与有机合成技术领域，更具体地，涉及一种α-蒎烯衍生物及其制 备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 癌症是对人类健康威胁最大的疾病之一，世界卫生组织(WHO)曾在《全球癌症报告 2014》中指出，全球癌症患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌症病例有近一半出现 在亚洲，其中大部分在中国，其中约50%的新增肝癌和食道癌病例出现在中国。据中国日报 报道，中国医师协会(CCS)主席冷希圣指出肝癌新增病例正在大幅度上升，在中国癌症致死 率中位居第二，成为广东、广西、江苏和浙江这四大省份的"第一杀手"。同时，肝癌早期症状 不明显，一般临床诊断阳性时，已经是肝癌晚期，这一现象大大地降低了肝癌存活率。
[0003] 尽管这些数字令人担忧，但并不表示癌症是不治之症，癌症早期发现、早期治疗， 治愈率甚至高达90 %以上，大大提高了肿瘤患者的临床治愈率，对提升患者的生存质量也 具有重要的作用。目前，针对肝癌的治疗方法较多，临床主要治疗方法是手术治疗，放射方 法治疗和化学药物治疗等。但是到目前为止肝癌对大多数抗癌药物不敏感或产生耐药性， 化疗的有效率不超过15%，因此研究新型高效低毒的化学治疗药物，预防和治疗各种肿瘤 是21世纪重要的研究课题之一。
[0004] α-蒎烯在香料工业、医药工业、食品工业、农业、高分子材料、功能材料等行业具有 广泛的运用，近年来，大量的研究表明，α-蒎烯具有独特的抗肿瘤作用且毒性较小，在药物 化学和医学领域已越来越受到人们的重视(① Wei-Qiang Chen，Ying Liu，et al.Anti-tumor effect of α-pinene on human hepatoma cell lines through inducing G2/M cell cycle arrest.Journal of Pharmacological Sciences·2015，127(3):332-338·② Wei-Qiang C,Bin X,Jian-ffen M,et al. Inhibitory effects of α-pinene on hepatoma carcinoma cell proliferation.[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention Apjcp,2014,15:3293-7·③Matsuo AL，Figueiredo CR，Arruda DC,et al.a-Pinene isolated from Schinus Raddi(Anacardiaceae)induces and confers antimetastatic protection in a melanoma model.[J]. Biochemical&Biophysical Research Communications,2011,411(2):449-454.)
[0005] 天然先导化合物特别是松节油（主要成分a-蒎烯)等已成为抗肿瘤药物研究中较 为活跃的领域之一。为了增强抗肿瘤药物的活性，部分研究者将一些有活性的抗肿瘤基团 引入到有抗肿瘤活性的天然先导化合物中，这一研究方法成为了众多药物化学家研究的热 点。目前，有关蒎烯衍生物的相关发明专利较少。其中，将有机酸类结构引入天然产物a_ 蒎烯的结构中，得到具有更高活性的蒎烯衍生物报道也较少。
【发明内容】
[0006 ]本发明根据目前α-蒎烯衍生物中的不足，提供了一种α-蒎烯衍生物。
[0007] 本发明的另一目的在于提供上述衍生物的制备方法和应用。
[0008] 本发明的技术目的通过以下技术方案实现：
[0009] 本发明提供了一种α-蒎烯衍生物，所述衍生物结构式如式(I)或式(II)所示：
[0011] 其中，X为C、Si、Ge、S、P、Se;
[0012] Y为0或 S;
[0013] R为氢、-CF3、-CN、卤素、oxo、Ci-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C 3-6环烷基、C6 芳基、C5-6 杂 芳基或C3-6杂脂环基；
[0014]所述R中的任意一个或多个氢独立地被G取代；
[0015] G选自-OH、-NH2、-N〇2、卤素、卤代烷基、Ci-6烷基、C3- 6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C 6 芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、&- 6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、C5- 6杂芳氧基、C3-6杂脂 环氧基烷氨基、C3-6环烷氨基、C 6芳氨基、C5-6杂芳氨基、C3-6杂脂环氨基、CP6烷氧基、-C0-、C3-6环烷氧基 -C0-、C6芳氧基_C0-、C5-6杂芳氧基-C0 -、C3-6杂脂环氧基-C0-、Cl-6烧氛基_ C〇-、C3-6环烧氛基-C〇-、C6芳氛基-C〇-、C5-6杂芳氛基-C0-或C3-6杂脂环氛基-co-、螺[π引噪 啉-3,4'_哌啶]-2-酮结构片段、6-[(1Η-[1，2,3]三唑[4,5-b]吡嗪基）甲基]喹啉片段、2-叔 丁氧甲酰基-1，3,4,5-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚片段。
[0016] 优选地，所述R为芳基、烷基、C2-6烯基;所述R中的任意一个或多个氢独立地被G 取代；
[0017] G选自芳基、6烷基。
[0018] 优选地，所述α-蒎烯衍生物为：
[0019] (1R，5S)-(6，6-二甲基二环[3，1，1 ]庚-2-稀-2-基）（螺[η引噪啉-3，4 ' -哌啶]-2-酮)苯甲酸酯；
[0020] (1R，5S) - (6，6-二甲基二环[3，1，1 ]庚-2-烯-2-基）（2-叔丁氧甲酰基-1，3，4，5-四 氢吡啶并[4，3-b ]吲哚)苯甲酸酯；
[0021] (lR，5S)-(6,6_ 二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)苯甲酸酯；
[0022] (lR，5S)-(6,6_二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)对甲苯甲酸酯；
[0023] (lR，5S)-(6,6_二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基）间甲苯甲酸酯；
[0024] (lR，5S)-(6,6_二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)邻氯苯甲酸酯；
[0025] (1R，5S) _(6，6-二甲基二环[3，1，1 ]庚-2-烯-2-基)对氯苯甲酸酯；
[0026] (1R，5S) _(6，6-二甲基二环[3，1，1 ]庚-2-烯-2-基)三氟甲基甲酸酯；
[0027] (1R，5S) _(6，6-二甲基二环[3，1，1 ]庚-2-烯-2-基)对三氟甲基苯甲酸酯；
[0028] (1R，5S)_(6,6-二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)邻三氟甲基苯甲酸酯；
[0029] (1R，5S)_(6,6-二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基）间硝基苯甲酸酯；
[0030] (lR，5S)-(6,6-二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)对硝基苯甲酸酯；
[0031 ] (lR，5S)-(6,6-二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)对氨基苯甲酸酯；
[0032] (1R，5S)_(6,6-二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)邻氨基苯甲酸酯；
[0033] (lR，5S)-(6,6_ 二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基）甲磺酸酯；
[0034] (1R，5S) _(6，6-二甲基二环[3，1，1 ]庚-2-烯-2-基)苯磺酸酯；
[0035] (1R，5S)_(6,6-二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)对甲苯磺酸酯；
[0036] (1R，5S)_(6,6-二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)邻甲苯磺酸酯；
[0037] (1R，5S)_(6，6-二甲基二环[3，1，1 ]庚-2-烯-2-基）间硝基苯磺酸酯；
[0038] (1R，5S)_(6，6-二甲基二环[3，1，1 ]庚-2-烯-2-基)对硝基苯磺酸酯；
[0039] (1R，5S) _(6，6-二甲基二环[3，1，1 ]庚-2-烯-2-基)对氨基苯甲磺酸酯；
[0040] (lR，5S)-(6,6-二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)邻氨基苯甲磺酸酯；
[0041 ] (lR，5S)-(6,6-二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基）肉桂酸酯；
[0042] (lR，5S)-(6,6_二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)水杨酸酯；
[0043] (lR，5S)-(6,6_ 二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)阿魏酸酯；
[0044] (lR，5S)-(6,6_ 二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)磷酸酯。
[0045]本发明提供的α-蒎烯衍生物对肝癌细胞BEL-7402具有明显的抑制活性，其中化合 物：（lR，5S)-(6,6-二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基）（螺[B引噪啉-3,4'-哌啶]-2-酮)苯甲 酸酯，其IC 5Q值达到了8. ImM，显示了其良好的抗肝癌活性。
[0046] 本发明提供所述的α-蒎烯衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0047] S1.将α-蒎烯和乙醇在催化剂作用下，发生还原反应，得到桃金娘烯酮，再用 NaBH4，乙酸等还原成桃金娘烯醇；
[0048] S2.将有机酸溶解于二氯甲烷中，在二氯亚砜和N，N_二甲基甲酰胺催化作用下发 生酰氯化反应，得到酰氯化产物；
[0049] S3.将S1中所得桃金娘烯醇和S2中所得酰氯化产物在吡啶作用下反应，得到所述 α_蒎烯衍生物。
[0050] 所述有机酸的结构通式为R-X00H或R-X03H。
[0051] 优选地，所述S1中前一步反应温度为60~80°C，所述催化剂为二氧化硒，反应时间 为2~6h，后一步为常温反应0.5~2h。
[0052] 优选地，所述S1中二氧化硒/乙醇/α-蒎烯的加入量按质量体积比计为1~2:1~ 1.5:1，桃金娘烯酮:NaBH4加入量体积必为1:1~2。
[0053] 优选地，所述S2中反应温度为40~49°C，反应时间为3~8h;所述二氯亚砜/二氯甲 烷/有机酸/N，N-二甲基甲酰胺的加入量按质量体积比计为1~1.5:1.2:1:0.01。
[0054] 优选地，所述S3中反应温度为0~40°C，所述吡啶/酰氯化产物/桃金娘烯醇的加入 量按质量体积比计为3~3.5:1.5:1:1。
[0055] 本发明所述的化合物可以是消旋体、对