映异构体及别的立体异构体。
[0056] 本发明的化合物还包括由所述α-蒎烯衍生物构成的在药学上可接受的盐、水合 物、溶剂合物或前体药。
[0057] 本发明所述的α-蒎烯衍生物的制备方法，首先将适量的活性二氧化硒溶解在一定 量的无水乙醇中，缓慢滴加 α-蒎烯，于一定温度下反应数小时，TLC跟踪监测反应产物，减压 浓缩溶剂得到桃金娘烯醇;其次，将相对定量的有机酸溶解在相对应量的二氯甲烷中，于一 定温度下加入相对过量的二氯亚砜和数滴DMF(N，N-二甲基甲酰胺），在一定温度条件下反 应数小时，然后加入一定量的桃金娘烯醇和相对过量的吡啶，TLC跟踪检测生成相应的衍生 物。加入硅胶减压浓缩溶剂，所得衍生物以一定比例的乙酸乙酯/石油醚柱层析，得到相应 的α_蒎烯衍生物。
[0058] 本发明所述的化合物具有抗肝癌的活性。因此，提供了一种本发明的化合物(包括 消旋体及对映异构体，或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药)在制备抗肿瘤药物中 的应用。优选的，所述化合物为表1中所列的化合物，包括消旋体及对映异构体，或其在药学 上可接受的盐、溶剂合物或前体药。
[0059] 本发明的化合物(包括消旋体及对映异构体，或其在药学上可接受的盐、溶剂合物 或前体药)可以通过与细胞周期蛋白依赖性激酶接触，例如CDK1接触，从而抑制其激酶催化 活性。
[0060] 本发明所述的化合物在体内或体外的人造环境下（例如生化条件或细胞中）均有 抗肝癌的作用。所述的以上述式(I)化合物为活性成分，可以制成各种医学上常用的具体剂 型，其中式(I)化合物的有效含量可根据需要实验确定。
[0061] 本发明所述的化合物可与其他抗肿瘤药物共同使用从而起到协同（syner g i s t i c) 或加合(additive)效应的方法。这些抗肿瘤药包括但不限于：有丝分裂抑制剂、烷基化剂 (例如5-氟尿啼啶(f luorouracil or 5-FU)、亚叶酸(Leukovorin)、优福定(UFT)、卡培他滨 (capecitabine)、吉西他滨（gemcitabine)、阿糖胞苷（cytarabine)、二甲磺酸丁酯 (busulfan)、二丙胺磺酯（improsulfan)、哌泊舒丸（piposulfan)、苯佐替派(benzodepa)、 卡波醌（carboquone)、美妥替哌（meturedepa)、乌瑞替派（uredepa)、六甲蜜胺 (altretamine)、2，4，6-三亚乙基亚胺-1，3，5-三嗪（triethylenemelamine)、苯丁酸氮芥 (chlorambucil )、环磷酰胺(cyclophosphamide)、达卡巴嗪(dacarbazine)等）、抗代谢类药 物（例如，甲氨蝶呤（methotrexale)、碟罗呤（pteropterin)、琉噪呤(mercaptopurine)、硫 鸟噪呤(thioguanine)等）、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调苄基、抗体、细 胞霉素、微管作用剂（例如，紫杉醇（Taxo 1)、多烯紫杉醇（Taxo tere )、埃坡霉素 A&B (Epothi lone A&B等））、铂络合物(例如，卡铂、顺铂等）、抗生素类药(例如，博来霉素、更生 霉素等）、激素类药(例如，性激素类、肾上皮质激素类等）、植物类药(例如，长春新碱、秋水 仙碱、喜树碱等）、蛋白激酶抑制剂（Gleev_e_c?，. Taree.va_?, .Ava_s:tiii_?, Ifes_sa:·, Heaseptin?:, Erbitux愈,SutentS^Naxavar?, SpryeelCS?:, Tykerb? 等）、HDAC抑制剂（例如， V o r i nostat?. (SAHA)等）、抗炎药物(例如，非甾体抗炎药(NSAIDs)、选择性或非选择性环氧化 酶2(C0X2)抑制剂等），例如，传统的NSAIDs(例如，布洛芬、奈普生、乙酰水杨酸等)及选择性 的C0X 2抑制剂（例如，塞来昔布(Celebrex?)、伐地昔布(Bextra?)、帕瑞昔布(Dynastat?)、艾 托昔布(Arcox.ia?)等)及这些药物的任何组合。
[0062] 本发明提供了 一种本发明中的化合物与其他的肿瘤疗法，可以采用放射线疗法、 介入疗法等使用方法。
[0063] 本发明一种药物组合物，该药物组合物包含有上述本发明的任何化合物或其在药 学上可接受的盐、溶剂合物或前体药，优选的，所述化合物为表1中所列的化合物(包括消旋 体及对映异构体），或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药。所述药物组合物还可以 包含有一种或多种药学上可接受的载体。
[0064]所述药物组合物的制剂形式可为如下之任何一种:片剂、胶囊、注射剂、气雾剂、凝 胶剂、栓剂、丸剂、糖浆、眼药水、滴剂、膏剂、贴剂、乳剂等。
[0065]术语的定义
[0066] 除非特别说明，在本申请的权利要求及其它部分使用的术语的意思以下面定义的 为准。在本节中使用的可变基团，例如X、Y、R等只适用于本节。另外，本节中定义的许多基团 都可以另外被取代。在本节中所列的典型的取代基只是起示例的作用，并非用来限制本申 请的权利要求及其它部分的内容。
[0067] "烷基"指具有指定数目碳原子的直链或支链的饱和碳氢化合物基团，例如Cm烷 基指含最少1个，最多12个碳原子的直链或支链基团。Co烷基代表一个共价单键。本发明中 的烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、新戊基、2-甲基-1-己基等。烷基中的 一个或全部氢原子可被下列基团取代:环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰 基、硝基、駿基、疏基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基疏基、芳基疏基、幾基、硫幾基、C -醜 胺基、N-酰胺基、0-氨羰氧基、N-氨羰氧基、0-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、0-酯 基。"环烷基"或"环烧"指具有指定数目碳原子的单、双或多环的碳氢化合物基团，双环或多 环时，可以以稠合(两个环或多个环共用两个相邻的碳原子)或螺合(两个环或多个环共用 一个碳原子)的形式结合，例如Cm环烷基指含最少1个，最多12个的单、双或多环的碳氢化 合物基团。Co环烷基代表一个共价单键。环烷基中可以含有不饱和的双键或三键，但不具有 完全共辄的π电子体系。本发明中的环：
[0069] 烷基包括但不限于:环丙基、环丁基、环己基、环戊烯基、环庚三烯基、金刚烷等；
[0070] 环烷基或环烷中的一个或全部氢原子可被下列基团取代:烷基、芳基、杂芳基、杂 脂环、卤素、氣基、羟基、氛基、硝基、駿基、疏基、氧基(0X0、烷氧基、芳氧基、烷基疏基、芳基 巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、0-氨羰氧基、N-氨羰氧基、0-硫代氨羰氧基、N-硫 代氨羰氧基、C-酯基、0-酯。
[0071] "烯基"指含有至少两个碳原子及一个双键的烷基。本发明中的烯基包括但不限 于：乙烯基、2-丙烯基、1-戊烯基等。
[0072] "炔基"指含有至少两个碳原子及一个三键的烷基。本发明中的炔基包括但不限 于：乙烯基、2-丙烯基、1-戊烯基等。
[0073] "卤素"指氟、氯、溴或碘。
[0074] "烷氧基"指具有指定数目碳原子的烷基通过氧原子与其他基团相连，即烷基-0-。 本发明中的烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环戊氧基、环己氧基、异 丙氧基、新戊氧基、2_甲基-1-己氧基等。
[0075] "环烷氧基"指具有指定数目碳原子的环烷基通过氧原子与其他基团相连，即环烷 基-ο-。本发明中的环烷氧基包括但不限于:环丙烷氧基、环丁烷氧基、环己烷氧基等。
[0076] "芳基"指由6~12个碳原子组成的单环、双环或多环基团，其中至少有一个环具有 完全共辄的31电子体系并符合N+2规则，即具有芳香性，但整个基团不必全部共辄。芳基也可 以以亚芳基的形式出现，即芳基结构中与其他基团有两个或以上的连接点。本发明中的芳 基包括但不限于:苯基、萘基、茚基、二氢化茚基、四氢化萘等。芳基中的一个或全部氢原子 可被下列基团取代:烷基、环烷基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯 基、氧基(oxo )、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、0-氨羰氧基、N-氨羰氧基、0-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、0-酯基。
[0077] "杂芳基"指由5-12个除了氢原子以外的原子组成的单环、双环或多环基团，其中 至少一个原子为〇、N、S(=0) m(其中m=0-2)、P或Si，并且，其中至少有一个环具有完全共辄 的π电子体系并符合N+2规则，即具有芳香性，但整个基团不必全部共辄。杂芳基也可以以亚 杂芳基的形式出现，即杂芳基结构中与其他基团有两个或以上的连接点。本发明中的杂芳 基包括但不限于：吡啶、吡啶酮、四氢吡啶酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、吲 哚、氮杂吲哚、苯并咪唑、吲哚啉、吲哚酮、喹咛等：
[0078] 杂芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代:烷基、环烷基、
[0080] 芳基、杂脂环、卤素、氣基、羟基、氛基、硝基、駿基、疏基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧 基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、0-氨羰氧基、N-氨羰氧基、0-硫 代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、0-酯基。
[0081] "杂脂环基或杂脂环"指由3至12个除了氢原子以外的原子组成的单环、双环或多 环烷基或烷，其中至少一个原子为〇、N、S(=0) m(其中m = 0-2)、P或Si。这种环中除单键外， 还可含有双键或叁键，但这些双键或叁键不构成全部共辄的芳香结构。这些单环、双环或多 环烷基或烷可以以稠环、桥环或螺环的形式存在。本发明中的杂脂环基或杂脂环包括但不 限于:哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷、吲哚啉、四氢吡啶、四氢呋喃、托品醇等：
[0082]
[0084] 杂脂环基或杂脂环中的一个或全部氢原子可被下列基团取代:烷基、环烷基、芳 基、杂芳基、杂脂环、卤素、氣基、羟基、氛基、硝基、駿基、疏基、氧基(0X0)、烷氧基、芳氧基、 烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、0-氨羰氧基、N-氨羰氧基、0-硫代 氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、0-酯基。
[0085] "芳氧基"指芳基通过氧原子与其他基团相连，即芳基-0-。本发明中的芳氧基包括 但不限于:苯氧基、萘氧基等。
[0086] "杂芳氧基"指杂芳基通过氧原子与其他基团相连，即杂芳基-0-。本发明中的杂芳 氧基包括但不限于:4-砒啶氧基、2-噻吩氧基等。
[0087] "烷氨基"指具有指定数目碳原子的烷基通过氮原子与其他基团相连，即烷基-NH-或(烷基)2N-。本发明中的烷氨基包括但不限于：甲氨基、乙氨基、丙氨基、