一种布雷菲德菌素a及其衍生物和应用
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及治疗AIDS药物领域，具体涉及一种布雷菲德菌素 A及其衍生物和应用。
【背景技术】
[0002] 获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由HIV感染引起的一种严重危害人们生命健康的 传染性疾病。目前，艾滋病临床治疗方法主要是高效抗逆传录病毒疗法(Highly active antiretroviral therapy，HAART)，该疗法不仅有效控制HIV复制，并且能重建AIDS患者的 免疫功能。人们希望凭借HAART完全清除体内的HIV，从而达到彻底治愈AIDS的目的。自从 1987年第一个HIV核甘类逆转录酶抑制剂齐多夫定(zidovudine，AZT)被批准以来，先后进 入临床使用的抗HIV化学治疗药物共有三十多个。在尚无有效HIV/AIDS疫苗的情况下，这些 药物的联合使用明显地改变HIV性质，大大减低了HIV的发病率和死亡率，显著延长了患者 的生命。
[0003] 然而，目前使用的抗HIV感染药物还存在种种弊病，诸如使用不方便、毒性高，特别 是对潜伏的病毒无效，最终导致HIV感染不能治愈。临床数据表明，虽然HAART可以最大限度 地抑制患者体内病毒复制，使血浆病毒载量(virus load)降低至现有常规检测方法测不出 的水平，但感染者体内仍有病毒持续存在，一旦停止药物治疗，病毒载量又会反弹到治疗前 7义平（Ho，D·D·Toward HIV eradication or remission: the tasks ahead·Science， 1998.280:1866-1867.)。而HIV难以在体内被完全清除的一个重要原因是HIV-1能够潜伏在 静息的记忆CD4+T细胞中，该潜伏感染细胞是由一小部分HIV感染的活化CD4+T细胞转化而 产生的，其整合的前病毒缺乏转录活性，因而，不会被免疫系统和抗逆转录酶病毒的药物攻 击。尽管感染个体携带潜伏感染细胞数量较少，但衰减率是如此之慢，以至于欲在个体生存 期内仅靠 HAART治疗将其彻底清除是不可能的。因此，HIV潜伏感染的静息CD4+T细胞是构成 机体内病毒储藏库(reservoir)的主要部分，同时也是目前临床治疗不能彻底清除HIV的巨 大障石导[Finzi，D.et al.Latent infection of CD4+T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy.Nature Med. 1999,5,512-517]。据此，有研究提出了清除潜伏病毒储存库的治疗 策略，即试图通过药物诱导HIV潜伏感染细胞的前病毒表达，使其潜伏病毒再次激活，同时 结合高效抗逆传录病毒疗法及在人免疫系统作用下，来杀死激活的潜伏感染的细胞，以此 加速病毒库的清除（Richman et al .The Challenge of Finding a Cure for HIV Infection，Science ,2009,1304,323)，即"先激活再杀灭"的策略。
[0004] 尽管该策略已在临床上已有几个治疗方案，其结果仍未尽人意，激活剂虽有效但 其毒副作用大，因此寻找一种合适的激活剂至关重要。因而，研发具有自主知识产权、安全、 有效的、价廉的抗HIV-1病毒潜伏的新型干预药物具有十分重要的意义。
[0005] 微生物二次代谢产物是寻找新型药物的重要来源，其研究及开发对于人类重大疾 病的治疗具有十分重要的意义。我们利用HIV-1潜伏细胞模型，从上百种微生物代谢组分样 品库中筛选到一株青霉菌（Penicillium brefeldianum ATCC74184)发酵液乙酸乙酯层提 取物具有显著的抗HIV-1潜伏作用，激活率达80%以上，LC-MS和核磁共振表明其主要活性 成分为布雷菲德菌素 A及其衍生物。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种布雷菲德菌素 A(以下命名为BFA)及其衍生物和应用，具有极强 的抗HIV潜伏活性，该系列化合物利用静置培养发酵方法以及化学修饰得到。
[0007] 本发明提供了布雷菲德菌素 A(以下命名为BFA)及其衍生物作为抗HI V潜伏药物， 作为治疗HIV病毒感染或AIDS治疗的产品的佐剂，与抗逆转录病毒药物联用时，BFA及其衍 生物能使感染细胞内潜伏的HIV表达，具有干预HIV潜伏的作用，与抗逆传录病毒药物联合 使用，可清除被激活的潜伏感染的细胞，以此加速潜伏病毒储藏库的清除。
[0008] 所述的布雷菲德菌素 A(以下命名为BFA)及其衍生物，为式I结构：
[0009]
[0010] 其中，办为!1、0!1、013、0013、（0013)2或者〇〇)01 3;
[0011] R2为Η、OH、CH3、0CH3、（ 0CH3) 2 或者0C0CH3;
[0012] R3为Η、OH、CH3、0CH3、（ 0CH3) 2 或者0C0CH3;
[0013] R4为 H、OH、CH3、0CH3、（ 0CH3) 2 或者 0C0CH3;
[0014] R5为H、OH、CH3、0CH3、（ 0CH3) 2 或者0C0CH3;
[0015] R6 为 CH3。
[0016] 为α型或β型。
[0017] 即办=a (β) -H/OH/CH3/OCH3/ (0CH3) 2/OCOCH3;
[0018] R2 = a (β) -H/OH/CH3/OCH3/ (0CH3) 2/OCOCH3;
[0019] R3 = a (β) -H/OH/CH3/OCH3/ (0CH3) 2/OCOCH3;
[0020 ] R4=a (β) -H/OH/CH3/OCH3/ (0CH3) 2/OCOCH3;
[0021 ] R5 = a (β) -H/OH/CH3/OCH3/ (0CH3) 2/OCOCH3;
[0022] R6 = a(0)-CH3。
[0023] "佐剂"是在特定疾病或疾病状态的治疗中，其作用是伴随或辅助另一作用剂或活 性成分的作用剂或活性成分。"佐剂"的典型单独效应(因为它能包含其它物质)不是单独有 效地治疗疾病或病症从而实现治愈的效应。即本发明中，本发明布雷菲德菌素 A(以下命名 为BFA)及其衍生物作为治疗HIV病毒感染或AIDS治疗的产品的佐剂，与抗逆转录病毒药物 联用时，BFA及其衍生物能使感染细胞内潜伏的HIV表达，具有干预HIV潜伏的作用，与抗逆 传录病毒药物联合使用，可清除被激活的潜伏感染的细胞，以此加速潜伏病毒储藏库的清 除。
[0024] 本发明布雷菲德菌素 A及其衍生物具有对人体病毒库中潜伏HIV的激活的作用。
[0025] 本发明的布雷菲德菌素 A及其衍生物可用于制备治疗AIDS药物。作为优选，本发明 布雷菲德菌素 A及其衍生物与抗逆转录病毒药物联合应用在制备治疗AIDS药物中。本发明 涉及用于治疗和预防HIV病毒感染的有用组合产品，其包含布雷菲德菌素 A(以下命名为 BFA)及其衍生物和至少一种对抗在活跃复制下的病毒的抗逆转录病毒药物，所述的抗逆转 录病毒药物选自核苷类逆转录酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、辅助 受体拮抗剂、逆转录病毒整合酶抑制剂、病毒吸附抑制剂、特异性病毒转录抑制剂、细胞周 期蛋白依赖性激酶抑制剂及其抗HIV抗体组合。即所述的抗逆转录病毒药物为核苷类逆转 录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、辅助受体拮抗剂、逆转录病毒整合 酶抑制剂、病毒吸附抑制剂、特异性病毒转录抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂中的 一种或两种以上。
[0026]根据本发明的目的，"治疗AIDS药物"被理解为包含式I的BFA及其衍生物(组分a) 和至少一种对抗在活跃复制下的病毒的活性抗逆转录病毒药物(组分b)的待给予人的任何 合适剂型和混合物、配方、制剂或等同物的组合。
[0027]仍根据本文使用的含义，应当理解，"治疗AIDS药物"为可以单一剂量单位(例如， 片剂、胶囊、安瓿、袋等)或不同剂量单位形式得到的式I的BFA及其衍生物(组分a)和一种或 多种抗逆转录病毒药物(组分b)，其中提供组分(a)和(b)同时或相继地一起或分别给予患 者。
[0028] 对本发明组合产品的剂型没有特别限制，除了那些已经提及的之外，包括脂质体 和纳米颗粒或本领域技术人员已知的任何其它形式。
[0029] 本发明涉及治疗或预防HIV感染的方法，包括给予需要这种治疗的患者上述组合 产品。所述治疗包括同时或相继给予组合产品组分。
[0030] 本发明涉及激活人体病毒库中潜伏HIV的方法，它包括给予患者式I的BFA及其衍 生物。
[0031] 在适用于本发明的核苷类逆转录酶抑制剂中，能以非排他性方式引用化合物有 AZT(齐多夫定）、3TC(拉米夫定）、d4T(司它夫定）、阿巴卡韦、ddl (地丹诺新）、ddC(扎西他 滨）、FTC(恩曲他滨）、PMPA[(R)-9-(2-磷酰甲氧基丙基)腺