包含至少一种水溶性维生素e衍生物和至少一种亲水聚合物的储存稳定的无粉尘均质颗 ...的制作方法
【专利说明】包含至少一种水溶性维生素 E衍生物和至少一种亲水聚合 物的储存稳定的无粉尘均质颗粒状配制剂
[0001] 本发明涉及一种储存稳定的无粉尘均质颗粒状配制剂，其由至少一种水溶性维生 素 E衍生物、至少一种亲水聚合物，任选的额外表面活性物质和任选的额外药物添加剂构 成，其中通过IOOym筛目尺寸的筛的细料比例小于10重量％。此外，本发明涉及一种生产 所述配制剂的方法及其作为增溶组合物在药物配制剂中的用途。
[0002] 本领域公知的是表面活性剂可用于提高疏水活性成分在含水介质中的溶解性，因 此提高所述活性成分的生物利用率。
[0003] 在各种表面活性剂中，已知水溶性维生素 E衍生物为用于提高溶解性的潜在试 剂。公知的水溶性维生素 E衍生物为生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，例如生育酚聚乙二醇1000 琥珀酸酯（TPGS)。由例如US3, 102, 078已知TPGS可用作脂溶性维生素的加溶剂。
[0004] 由于其蜡质特性，生育酚聚乙二醇琥珀酸酯难以处理。已进行了许多尝试以克服 该缺点。
[0005] US5, 179, 122描述了一种固体组合物，其中使TPGS吸收或吸附至惰性载体如微晶 纤维素、淀粉或无机材料上。
[0006] WOO1/00175公开了机械稳定的药物剂型，其为活性成分在助剂基体中的固溶体。 所述基体含有N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物以及液体或半固体表面活性剂。
[0007] W001/91727公开了一种包含至少一种活性物质和配制剂基体的自乳化活性物质， 其中所述配制剂基体包含类脂组分、粘合剂组分和任选的额外助剂。
[0008] W000/57854公开了机械稳定的药物剂型，其包含可塑性模塑且形成基体的助剂以 及大于10重量％且至多40重量％的具有2-18HLB的表面活性物质，其中所述表面活性物 质在20°C下为液体，或者具有20-50°C的滴点。所述助剂通过喷雾干燥或熔体挤出制备。
[0009] W02005/039551公开了一种固体药物剂型，其为HIV蛋白酶抑制剂提供改进的口 服生物利用率。所述剂型包含至少一种HIV蛋白酶抑制剂以及至少一种可药用水溶性聚合 物和至少一种可药用表面活性剂的固态分散体，其中所述可药用水溶性聚合物具有至少约 50°C 的 Tg。
[0010] US2005/0208082公开了一种增溶组合物，其包含维生素 E TPGS和亚油酸的混合 物。
[0011] US2005/0236236公开了用于疏水性药物给药的药物组合物，其包含疏水性药物、 维生素 E物质和表面活性剂。
[0012] W02008/009689公开了一种增溶组合物，其包含生育酚化合物的聚亚烷基二醇衍 生物和至少一种聚亚烷基二醇脂肪酸单酯或二酯。所述组合物通过所述组分的熔体挤出获 得。
[0013] W02009/130204公开了固体组合物，其包含包埋在水溶性基体中的渗透性改善物 质。所述组合物通过标准喷雾干燥方法获得。
[0014] 已知的产品仍不满足药物配制剂或剂型的安全和可靠生产所需的要求。由于细料 的粘性和较高的量，所述材料不能自由流动，往往堵塞给药系统和机械的其他部件。已知材 料的另一缺点是结块倾向，因此降低了储存稳定性。又一问题是在生产增溶组合物期间或 在储存时蜡质表面活性剂和亲水聚合物发生相分离。
[0015] 本发明的问题是提供一种基于水溶性维生素 E衍生物和亲水聚合物的增溶组合 物，其是储存稳定的、无粉尘、不发粘、自由流动、容易混溶且在药物配制剂的生产中提供了 良好的加工性。此外，在生产该增溶组合物期间，应避免有机溶剂，这不仅由于有机溶剂是 有安全风险的，而且避免与可容许的残留溶剂含量有关的问题。
[0016] 该问题的解决方案是提供一种储存稳定的无粉尘均质颗粒状组合物，其由至少一 种水溶性维生素 E衍生物、至少一种亲水聚合物、任选的额外表面活性物质和任选的额外 药物添加剂构成，其中直径小于100 μ m的细料比例小于颗粒的10重量％。所述颗粒状配 制剂通过喷雾干燥附聚法使用喷雾水溶液获得。
[0017] 本发明的组合物是储存稳定的无粉尘颗粒状配制剂，其由如下物质构成：
[0018] (a)至少一种水溶性维生素 E衍生物，
[0019] (b)至少一种亲水聚合物，
[0020] (c)任选的额外表面活性物质，和
[0021] (d)任选的额外药物添加剂，
[0022] 条件是（a)、（b)、（c)和（d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中直径小于 100 μm的细料比例小于颗粒的10重量％。
[0023] 本发明的组合物是储存稳定的无粉尘颗粒状配制剂，其由如下物质构成：
[0024] (a)至少一种水溶性维生素 E衍生物，
[0025] (b)至少一种亲水聚合物，
[0026] (C)任选的额外表面活性物质，和
[0027] (d)任选的额外药物添加剂，
[0028] 条件是（a)、（b)、（c)和（d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中所述颗粒 的直径小于100 μ m的细料比例小于颗粒的10体积％，且其中所述颗粒状配制剂以Dcia4l值 表示的平均粒度为120-500 μ m，优选为180-350 μ m，最优选为200-300 μ m。平均粒度通过 激光衍射测定且表示为体积平均值。
[0029] 对本文所公开的所有实施方案，所述颗粒状配制剂的堆密度为0. 2-0. 4g/cm2,优 选为 0· 25-0. 35g/cm2。
[0030] 静止角为35-50。，优选为35-45。。
[0031] 组分（a)为水溶性维生素 E衍生物，优选为聚亚烷基二醇衍生物，最优选为生育酚 聚乙二醇琥珀酸酯。合适的聚乙二醇结构部分为具有300-10, OOOg/mol分子量的那些，例 如 PEG 300、PEG 400、PEG 1000、PEG 15000 或 PEG 2000。特别优选为生育酚聚乙二醇 1000 琥珀酸酯，即具有PEG 1000结构部分的产品（TPGS 1000)。
[0032] 所述水溶性维生素 E衍生物具有在20°C下大于10% (g/g)，优选大于25% (g/g) 的溶解度。
[0033] TPGS 1000具有在水中在20°C和0.1 Mpa范围的常压下大于25% (g/g)的溶解度。
[0034] 所述颗粒状配制剂中的组分（a)的量可为该组合物的5-20重量％，优选10-20重 量％。
[0035] 组分（b)选自N-乙烯基内酰胺的均聚物或共聚物、纤维素衍生物和聚丙烯酸类聚 合物。
[0036] 根据一个优选实施方案，组分（b)为N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物。合适 的聚乙烯基吡咯烷酮均聚物具有12-100的K值，优选K 12-60(1重量％，于水中）。根据该 实施方案，最优选的组分（b)为N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，尤其是由6份 N-乙烯基吡咯烷酮和4份乙酸乙烯酯获得的共聚物（共聚维酮）。该最优选共聚物的K值 为20-40,尤其为25-31。
[0037] 根据另一实施方案，组分（b)为N-乙烯基己内酰胺、乙酸乙烯酯和K值为25-50 的聚乙二醇优选以57:30:13重量比的共聚物，其具有PEG 6000结构部分和31-41的K值 (1重量％乙醇溶液），以SoluplllS?，BASF SE市售。
[0038] 根据另一优选实施方案，组分（b)为聚丙烯酸酯。根据该实施方案，最优选的组分 (b)为以Kollicoat MAE 30DP或100P市售的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸以1:1比例的共聚 物，或者以Eudragit L和S市售的甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸以1:1和2:1比例的共聚 物，或者以Eudragit RL和RS市售的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙 酯以1:2:0. 2或1:2:0. 1比例的三元共聚物。
[0039] 根据另一优选实施方案，组分（b)为纤维素衍生物，例如乙酸琥珀酸羟丙基甲基 纤维素（HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤 维素、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素，优选HPMCAS 或 HPMC0
[0040] 根据本发明的另一实施方案，所述颗粒状配制剂任选包含选自聚亚烷基二醇脂肪 酸酯、聚氧亚烷基二醇脂肪醇醚、聚氧亚烷基二醇、泊洛沙姆和聚氧亚烷基二醇甘油酯的组 分（c)。另一类合适的组分（c)为亚烷基二醇脂肪酸单酯或二酯。具体实例为聚乙二醇15 羟基硬脂酸酯、聚乙二醇40氢化蓖麻油、具有300-10000分子量的聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂 基醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚。
[0041] 根据另一实施方案，所述颗粒状组合物任选包含选自抗氧化剂、螯合剂、着色剂、 香料、填料、稳定剂、防腐剂/生物杀伤剂的组分（d)。合适的实例为天然或合成生育酚、抗 坏血酸、乙二胺四乙酸四钠盐、硅石、滑石、硬脂酸镁或丁基化羟基甲苯。优选的生物杀伤剂 为银离子。其他合适的防腐剂为对羟基苯甲酸酯、苯甲酸盐、山梨酸、苯扎氯铵、硫柳汞、柠 檬酸及其盐、丙酸及其盐。还可将乙醇或丙二醇以大于15重量％溶液的浓度用作防腐剂。
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