用水溶性维生素e增加皮肤细胞更新的制作方法

专利名称：用水溶性维生素e增加皮肤细胞更新的制作方法
相关申请的参考本申请要求2002年12月19日提交的美国专利号6,645,514以及2003年10月10日提交的美国律师Docket号3086/1421的优先权，每个标题是″用水溶性维生素E增加皮肤细胞更新″。
背景技术：
人皮肤不断受到环境条件如阳光、风和污染的侵袭。这些环境侵袭使皮肤的可见层老化并降低皮肤作为有效屏障层抵抗环境的能力。这种侵蚀(weathering)造成不希望的病症包括皱纹、老年斑、粗糙、起鳞、成片脱落、不均匀外表和不均匀颜色。此外，自然老化的作用也造成皮肤起皱。
通过使用含本发明的增加脱落的皮肤有益剂的护肤化妆品，可以预防这些负面作用或至少改善这些负面作用。
人皮肤可以分为两个主要部分外层或表皮层和内层或真皮层。真皮层尤其是含有血管、神经、胶原蛋白、弹性蛋白和成纤维细胞，其负责胶原蛋白和弹性蛋白的生物合成。
表皮层可以被认为由两个主要区域组成，内层或马尔皮基层和外层或角质层。所述的内马尔皮基层，一种活组织，可以进一步分为基底层、刺层和颗粒层。所述的外角质层，一种死组织，也被称为角质层。
在自然的皮肤更新过程中，基底细胞从基底层向外移动，经过刺层和颗粒层，在角质层中变成死细胞(称为角质细胞)。这种形成角质细胞的过程被称为角质化。所述的角质层由约14层死细胞组成，当触摸皮肤表面时，角质层是能够感觉到的皮肤组织。
在正常的皮肤中，基底细胞大约需要14天的时间从基底层移动到颗粒层的末端并变为角质细胞，角质细胞再需要十四天的时间才能到达角质层的最外层，在那里它们被自然脱落或脱落。因此，在皮肤更新过程中，细胞大约需要花费28天的时间从基底层移到外表面。
基于对皮肤行为的这种理解，通过使用局部组合物，两种常见的方法用来改善皮肤的外表。第一种方法，使用组合物来保护皮肤的活部分免遭损伤。第二种方法，使用组合物来增加皮肤的自然脱落速率(细胞更新速率)，由此增加死细胞外层(角质层)的代替速率。
一种保护活皮肤细胞免遭氧化性损伤的常规方法是在皮肤表面施用含α-生育酚(天然存在的维生素E)的组合物。天然存在的维生素E是油溶性的，通过持续使用天然存在的维生素E，渗透皮肤外层以保护活皮肤细胞免遭氧化性攻击，例如来自自由基和过氧化物的氧化性攻击，可以改善皮肤的外表。其它油溶性维生素E衍生物，包括酯衍生化的维生素E、醋酸生育酚、亚油酸生育酚、亚油酸/油酸生育酚、烟酸生育酚和生育酚(维生素E醇)也可以用来保护活的皮肤细胞免遭氧化性攻击。通过减少对活细胞的氧化性损伤，天然存在的维生素E及其油溶性衍生物被认为改善了皮肤的外表。这些油溶性制剂还不知道可增加脱落(皮肤细胞更新)速率。
不同于油溶性维生素E衍生物，当水溶维生素E衍生物通过内部给药时，其用于预防器官损伤是已知的。美国专利号6,022,867描述了水溶性维生素E衍生物，DL-α-磷酸生育酚(VEP)。该衍生物可以通过维生素E与磷酸钠反应制备。专利’867公开了当内部给药时VEP如何可以改善动物的健康。类似地，WO 93/15731公开了内部给予小鼠维生素E的磷酸酯衍生物可以预防肝损伤。不同于之前的油溶性维生素E制剂，VEP是可溶于水的。
另一种改善皮肤外表的常规方法是，通过使用脱落酸，增加角质层最外部分的自然脱落速率(细胞更新速率)，由此暴露角质层的较低的底层。不同于之前所述的用油溶性维生素E及其油溶性衍生物保护活皮肤细胞的方法，这里用脱落酸对死皮肤细胞层起作用，来加速自然脱落过程。许多脱落酸已知用来增加自然脱落速率。脱落酸包括羟基乙酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、水杨酸、乙酸、丙酮酸、多羟基酸(包括葡萄糖酸内酯及衍生物)以及最近被广泛关注的α和β羟基羧酸。低分子量短链酸，如乳酸和羟基乙酸，是在化妆品中被最广泛使用的脱落酸。
使用酸包括羟基羧酸作为脱落剂的一个重大缺点是它们在低pH，约4.0或更低时是最有效的。如Yu，R.J.，等人在″α-羟酸在局部制剂中的生物利用度″(Bioavailability of Alpha-Hydroxy Acidsin Topical Formulations)，Cosmetic Dermatology，第9卷，第6期(1996年6月)中公开的，酸性脱落剂被认为在约3.8的pH脱质子化，由此由于缺乏生物利用度，导致在较高的pH时丧失了它们的有益作用。脱落酸在较高pH范围时不能保持它们的有效性还在Smith，W.P.，″羟酸和皮肤老化(Hydroxy Acids and Skin Aging)″，Soap/Cosmetics/Chemical Specialties，54-58页，76卷(1993年9月)中得到证实。
使用脱落酸的另一缺点是它们的脱落能力(增加细胞更新速率)与所引起的皮肤刺激程度之间存在强的相关性。这种刺激的增加很可能是由于活性剂的酸性所导致的。因此，对于依靠脱落酸以增加细胞更新速率的组合物来说，脱落度的增加伴随酸性和刺激的增加。因此，在实际使用中，脱落酸可以给予的有益皮肤脱落的数量可能不受所述酸脱落能力的限制，但是可能受多长时间给予皮肤该组合物而不会引起过度刺激的限制。
如上所述，在约4.0或更低的pH时，脱落酸，其包括羟基羧酸，表现出对细胞更新具有明显的刺激作用，但同时伴随不希望水平的皮肤刺激。但是，当该酸性组合物的pH增加到接近中性(7.0)时，除皮肤刺激减少外，细胞更新速率也快速降低。因此，提供一种脱落组合物，其增加皮肤自然脱落速率同时没有与脱落酸有关的皮肤刺激，将是非常有益的。在更接近中性的pH时改善皮肤脱落以减少皮肤刺激，这种情况是最理想的。本发明的组合物在较高的pH时提供改善的皮肤脱落能力，同时与常规脱落酸相比具有较低的刺激，因此克服了酸性脱落剂的显著缺点。
发明概述一方面，本发明提供了局部使用的化妆品或皮肤药物组合物，包含水溶性维生素E衍生物以及包括水在内的载体。水溶性维生素E衍生物优选是维生素E的水溶盐并且存在于水相中。
另一方面，在所述的组合物中存在水溶性维生素E衍生物，与之前的脱落酸相比，其有效数量在显著减少皮肤刺激的pH值时能增加自然皮肤的脱落速率。所述的水溶性维生素E衍生物增加了皮肤脱落的速率，同时没有过度的刺激作用。
根据本发明的这一方面，本发明提供一种组合物，包括以治疗有效量存在于施用于人皮肤的局部可接受的载体中的水溶性维生素E衍生物以增加皮肤脱落自然速率。优选地，所述的组合物含有约0.05％-约30％的水溶性维生素E衍生物，并且pH在约4.5-9的范围内。
本发明的另一方面包括一种增加皮肤脱落速率的方法，包括局部使用含有效量的水溶性维生素E衍生物的化妆品组合物，以提高皮肤细胞脱落速率，该皮肤细胞脱落速率要超过天然存在的皮肤细胞脱落速率。在这方面，所述方法包括对皮肤局部使用含一定量的水溶性维生素E衍生物的组合物一段时间，该时间足以增加皮肤自然脱落的速率。
发明的详细说明本发明涉及提高皮肤细胞更新或脱落速率的组合物以及一种增加皮肤细胞更新速率的方法。所述的组合物被认为是通过增加死细胞的脱落或″释放″起作用，而不是通过修复或保护活皮肤细胞免于损伤，包括由自由基和过氧化物引起的氧化性损伤。因此，本发明的组合物增加死角质化细胞的释放速率；它们不被认识是保护活细胞免于损伤。
通过增加哺乳动物皮肤的脱落，可以获得许多益处。一方面，皮肤可见层可以再修整以减少不均匀的外表和颜色。当光照射再修整后的皮肤时，皮肤显得″更光亮″和更健康。另一方面，增加脱落速率改善了皮肤质地，例如减少了皱纹、粗糙、起鳞和成片脱落。通过弄平皮肤质地，可以改善皮肤的外观。
特别地，本发明涉及含皮肤有益剂的组合物，该皮肤有益剂包括在所需的pH时刺激细胞更新但不会引起过度刺激的水溶性维生素E衍生物。在尤其优选的方面中，本发明包括包含磷酸钠衍生化的维生素E(VEP)的组合物。本发明还涉及通过对皮肤使用组合物以增加皮肤细胞脱落速率的方法，其中所述的组合物包含有效量的水溶性维生素E衍生物和载体。
根据本发明的一个方面，适用于对皮肤局部施用的组合物包含水溶性维生素E盐和载体。
在本发明中使用的水溶性维生素E盐包括所有对映体，不管它们是单独使用的还是以组合形式使用的。对于所述的盐，优选的盐包括磷酸盐和硫酸盐，目前磷酸盐是优选的。所述盐的阳离子部分包括，但不局限于碱金属和碱土金属例如钠、钾、钙和镁。所述的阳离子可以单独使用或可以以两种或多种阳离子的混合物的形式使用。对于所述的盐，钠是优选的阳离子。
合适的水溶性维生素E衍生物例如可以包括维生素E磷酸钠(VEP)，月桂基亚氨基二丙酸生育酚磷酸盐，生育酚糖苷，琥珀酸生育酚，托可索仑(聚乙二醇1000琥珀酸生育酚)，月桂基亚氨基二丙酸生育酚磷酸二钠，生育酚聚醚-5、10、12、18和50(聚乙二醇(PEG)生育酚醚)。月桂基亚氨基二丙酸生育酚磷酸二钠可以被认为具有β-丙氨酸官能团的维生素E及其衍生物的磷酸盐。对于PEG维生素E衍生物，数目增加表示连接于维生素E的PEG分子的数目增加。因此，当数目增加时，水溶性也增加了，生育酚聚醚-5具有最低水溶性，生育酚聚醚-50具有最大水溶性。优选的水溶性维生素E衍生物包括维生素E磷酸钠(VEP)、月桂基亚氨基二丙酸生育酚磷酸盐和月桂基亚氨基二丙酸生育酚磷酸二钠。
为了制备本发明的组合物，至少一种上述水溶性维生素E盐可以与包括水在内的药学上或化妆品上可接受的载体混合。理想地，约0.05％-约30％的组合物是水溶性维生素E衍生物，更优选约0.1％-约15％的组合物是水溶性维生素E衍生物。现在，包含约0.4％-约5％水溶性维生素E衍生物的组合物是尤其优选的。除非另有说明，所有百分比以重量/基于重量给出。
理想地，所述的载体能够帮助保持组合物所需的pH。本发明组合物的pH值约4.5-约9，优选4.8-8.2，更优选5.6-7.9。
虽然这些pH范围的数值差异是小的，但是由于pH值与酸性之间是对数关系，因此酸性的差异是非常显著的。因此，pH 5的酸性要比pH 4的酸性低一个数量级。
理想地，所述的水溶性维生素E衍生物没有被混合以制备含脱落酸、角鲨烯或角鲨烷的组合物。″角鲨烷″是一种由存在于鱼和植物油中的不饱和角鲨烯还原制得的饱和烃。另一方面，所述的组合物不包括其浓度足以提供脱落速率增加的脱落酸。另一方面，所述的组合物不含有大于2％的脱落酸。还有另一方面，所述的组合物不含有生物利用度为4％或更大，更优选1％或更大的脱落酸。
本发明的组合物可以配制成水基溶液、凝胶、洗液、乳剂、软膏、水包油乳状液、油包水乳状液或其它药学上可接受的形式。但是，如果水基组合物含有油，那么该水溶性维生素E盐基本上存在于水相中。
化妆品可接受的载体包括水并优选作为稀释剂、分散剂，或存在于所述组合物中的其它化妆品组分的载体，当将该组合物用于皮肤上时以便促进它们的分布。优选地，所述的组合物包括5-98％的水，更优选地，所述的组合物包括80-98％的水。
本发明的组合物还可以含有各种常规化妆品组分，只要它们不会对希望的皮肤脱落或组合物pH有不利影响。合适的化妆品组分可以包括液体或固体润肤剂、有机或无机防晒剂、防腐剂、缓冲剂、溶剂、湿润剂、粘度调节剂、醇、脂肪、油、表面活性剂、脂肪酸、硅油、增湿剂、乳化剂、稳定剂、着色剂和香料。本发明要求保护的组合物还可以包括推进剂例如丙烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化二氮。
在此所使用的″润肤剂″是指用于防止或减轻皮肤干燥以及用于保护皮肤的物质。各种合适的润肤剂如在Sagarin，Cosmetics，Scienceand Technology，第二版，第1卷，32-43页(1972)中所述，它们是已知的并可以在此使用。
所述的组合物可以任选包括作为化妆品组分的无机和有机防晒剂，其用于防止由于过度暴露在太阳光下造成的有害作用。一方面，所述的组合物优选包含0.1-10％的有机防晒剂，所述的组合物更优选包含1-5％的有机防晒剂。
合适的有机防晒剂的实例包括在下表中给出的那些以及它们的混合物。
表1
本发明的组合物还可以含有无机防晒剂，其包括，但不局限于二氧化钛；平均粒径1-300nm的氧化锌；平均粒径1-300nm的氧化铁；平均粒径1-100nm的二氧化硅，例如煅制二氧化硅。可以掺入到组合物中的二氧化钛的总量为1-25％，优选2-10％，理想地是3-7％。
在本发明的组合物中还可以加入抗炎和/或抗刺激剂。天然抗炎和/或抗刺激剂是优选的。例如，可以使用甘草及其提取物，甘草酸二钾，燕麦及燕麦提取物，蜡大戟蜡，α红没药醇，芦荟、Manjistha(从茜草属植物特别是茜草中提取)，以及Guggal(从没药属植物特别是印度穆库尔没药(Commiphora Mukul)中提取)。
其它的皮肤有益剂例如神经酰胺、糖神经酰胺、假神经酰胺、鞘脂例如鞘磷脂、脑糖苷、硫苷脂(sulphatides)和神经节苷脂、鞘氨醇、二氢鞘氨醇、植物鞘氨醇、以及磷脂也可以单独地或以混合物的形式加入到本发明的组合物中。脂肪酸也可以与这些皮肤有益剂一起使用。例如，神经酰胺和糖神经酰胺包括在美国专利号5,589,178、5,661,118和5,688,752中描述的那些。例如，假神经酰胺包括在美国专利号5,198,210；5,206,020和5,415,855中描述的那些。
根据本发明的一方面，通过向皮肤局部施用本发明的组合物，可以增加自然皮肤脱落速率。在这方面，本发明包括对皮肤局部使用含水溶性维生素E衍生物(盐)的组合物，其用量和时间足以增加自然皮肤脱落速率的方法。在另一实施方案中，所述的维生素E盐在包括水并且能够帮助保持所需组合物pH值的载体中提供。
通常，所述的局部组合物至少在日基础上使用，并且可以在任何时间段使用。与常规酸性(pH4.0)组合物相比，本发明的组合物可以更常规地使用，因为其大大减少了对皮肤的刺激。尽管不希望受任何特定理论的束缚，本发明的组合物在提高皮肤脱落的同时减少对皮肤的刺激，被认为是由于本发明的组合物具有更接近人皮肤(pH～5)和更高的pH。在日常基础上对皮肤使用本发明的组合物数天，使用者可以觉察到皮肤质地和光滑度得到改善，并且刺激减少。
表3列出了水溶性维生素E衍生物(VEP，磷酸钠盐)和常规脱落酸(乳酸)的细胞更新速率比较研究结果。同时测定了皮肤的刺激性，以″刺痛″百分比表示。皮肤细胞更新速率的增加和刺激水平基本上根据1993年9月的Soap/Cosmetics/Chemical Specialties第54-58页以及76页中描述的方法进行测定。
表3
从表中可以看出，当VEP与乳酸对照组相比时，以令人吃惊低的刺痛百分比获得有益的细胞更新速率。该结果清楚地表明，随VEP浓度的增加以及随pH值的增加，皮肤脱落(细胞更新速率％)也增加了。因此，确立了水溶性维生素E在pH水平高于4.0时的脱落能力，其中常规酸性脱落剂丧失了它们的作用。虽然之前所提及的脱落酸，例如乳酸、水杨酸以及α和β羟基羧酸通常被认为是有效的脱落剂，但是水溶性维生素E衍生物可以在超过4.5的高pH时作为有效的脱落剂还是非常令人吃惊的。
从这一数据可以清楚地看出，在pH值高于4.5的情况下，本发明的组合物可以提供有益的脱落速率。事实上，理想的细胞更新速率在约5.6及更高的pH值时达到，以及在约7.2及更高的pH值时达到。这是相当令人吃惊的，因为常规的脱落剂在pH超过4.0时不仅丧失它们的效力，而且随pH值下降，脱落速率增加。与常规脱落剂相反，本发明的组合物在pH值超过4.5时提供有益的脱落，并且随pH值升高，其脱落性能也增加，这一结果与常规酸性组合物获得的结果完全相反并且是出乎意外的。
虽然刺痛效果有点主观，这一点由表3中2.0(wt％)VEP结果间的差异证实，但是结果清楚地表明虽然VEP要比乳酸在细胞更新速率上要稍慢一些，但是它对皮肤的刺激至少减少了4.5倍。事实上，例如在pH 7.21时，本发明的组合物对皮肤的刺激约为二十分之一。优选地，与使用pKa为4.0及以下的脱落酸获得的效果相比，本发明的组合物可以使消费者觉得皮肤刺激性(刺痛％)减少至少25％，更优选地，本发明的组合物可以使消费者觉得皮肤刺激性减少至少50％。
由于与脱落酸相比，水溶性维生素E衍生物显著地减少了对皮肤的刺激，本发明的组合物可以比基于常规酸的脱落组合物更经常地和更定期使用以改善皮肤。因此，与含脱落酸组合物相比，由于本发明的组合物可以在减少刺激的情况下更经常地使用，因此本发明的组合物在实际使用中可以整体增加皮肤细胞更新的速率。
下列是本发明配方的说明性例子。虽然所述实施例仅使用经选择的化合物和配方，但是应当清楚以下实施例是说明性的而非限定性的。
表4给出几种建议溶液和/或胶凝配方的例子，这些溶液和/或胶凝属于本发明的范围，其数量用重量百分比表示。
表4
表5表示几种建议乳液、乳剂和/或洗液配方的例子，这些乳液、乳剂和/或洗液配方属于本发明的范围，其数量用重量百分比表示。
表5
应当理解，本发明的组合物和方法可以进行各种各样的改变和修饰。因此，可以理解，上述说明书是说明性的，而不是对本发明的限制，下面的权利要求书包括其同等物将限定本发明。
权利要求
1.提高哺乳动物皮肤脱落速率的组合物，包含0.05％-30％的水溶性维生素E衍生物，选自维生素E磷酸钠、月桂基亚氨基二丙酸生育酚磷酸盐、生育酚糖苷、琥珀酸生育酚、托可索仑(聚乙二醇1000琥珀酸生育酚)、具有β-丙氨酸官能团的维生素E衍生物、生育酚聚醚-5、10、12、18和50、以及它们的混合物；和包含水的载体；其中该组合物具有约4.5-9的pH值，以及所述的水溶性维生素E衍生物基本上在水中。
2.权利要求1的组合物，其中所述的水溶性维生素E衍生物选自维生素E磷酸钠、月桂基亚氨基二丙酸生育酚磷酸盐、具有β-丙氨酸官能团的维生素E衍生物、以及它们的混合物。
3.权利要求1的组合物，其中所述的组合物不含有角鲨烯或角鲨烷。
4.权利要求1的组合物，其中所述的水溶性维生素E衍生物包括维生素E磷酸钠。
5.权利要求1的组合物，其中所述的水溶性维生素E衍生物包括月桂基亚氨基二丙酸生育酚磷酸二钠。
6.权利要求1的组合物，其中所述的组合物包含0.1％-约15％的水溶性维生素E衍生物。
7.权利要求1的组合物，其中所述的组合物包含0.4％-约5％的水溶性维生素E衍生物。
8.权利要求1的组合物，其中所述的载体进一步包含化妆品组分。
9.权利要求1的组合物，其中所述的组合物具有4.8-8.2的pH值。
10.权利要求1的组合物，其中所述的组合物具有5.6-7.9的pH值。
11.前面权利要求任一项的组合物在制备用于提高哺乳动物皮肤自然脱落速率的药物、皮肤、局部或化妆品组合物中的用途。
12.权利要求11的组合物的用途，其中所述的哺乳动物皮肤自然脱落速率加快了至少10％。
13.权利要求11的组合物的用途，其中所述的哺乳动物皮肤自然脱落速率加快了至少15％。
14.权利要求11的组合物的用途，其中与pKa为4.0及以下的脱落酸所获得的结果相比，刺痛％减少了至少25％。
15.权利要求11的组合物的用途，其中与pKa为4.0及以下的脱落酸所获得的结果相比，刺痛％减少了至少50％。
16.权利要求11的组合物的用途，其中与pKa为4.0及以下的脱落酸所获得的结果相比，皮肤自然脱落速率加快了至少10％并且刺痛％减少了至少25％。
17.权利要求11的组合物的用途，其中与pKa为4.0及以下的脱落酸所获得的结果相比，皮肤自然脱落速率加快了至少20％并且刺痛％减少了至少50％。
18.权利要求11的组合物的用途，其中所述的药物、皮肤、局部或化妆品组合物制备成溶液、凝胶、洗液、乳剂或软膏的形式。
19.权利要求11的组合物的用途，其中所述的皮肤脱落速率提高改善了哺乳动物皮肤的质地。
20.权利要求11的组合物的用途，其中所述的皮肤脱落速率提高重新修整了哺乳动物的皮肤。
全文摘要
本发明涉及一种提高皮肤脱落速率的方法，即将水溶性维生素E衍生物加入含有水并且适于哺乳动物皮肤使用的化妆品组合物中。该组合物具有约4.5－9的pH值并且可以使皮肤脱落的自然速率增加至少10％。
文档编号A61Q19/00GK1747710SQ200380109801
公开日2006年3月15日 申请日期2003年12月10日 优先权日2002年12月19日
发明者L·M·施奈德, M·L·洪代, J·V·西梅卡 申请人:通达商业集团国际公司