专利名称：一种注射用水溶性维生素组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种注射用水溶性维生素组合物及其制备方法，是涉及一种用于维生
素缺少症的药物制剂及其制备方法，属于药物制备技术领域。
背景技术：
长期以来，因维生素缺乏或维生素不足引起的疾病占临床疾病的比例一直很高， 合理补充维生素越来越引起人们的广泛重视。造成人体所需的维生素缺乏的原因有很多， 如食物匮乏，食物运输、储藏、加工不当，造成食物中的维生素丢失，结果造成维生素摄入不 足；当人们消化吸收功能降低，如咀嚼不足、胃肠功能降低、膳食中脂肪过少、纤维素过多等 会造成维生素消化吸收率下降；不同生理期的人群，如妊娠授乳期的妇女，生长发育期的儿 童，疾病、手术期的人群对维生素的需要量相对增高；特殊环境下生活、工作的人群，由于精 神压力或环境污染的缘故，对维生素的需要量相对增高。水溶性维生素是人体不可缺少的 微量营养素，对人体健康及维持机体正常机能非常重要，是肠外营养不可少的组成部分之 一，用以满足成人和儿童每日对水溶性维生素的生理需要。每天需要适量摄入或补充，用以 补充每日各种水溶性维生素的生理需要，使机体各有关生化反应能正常进行。水溶维生素 在体内参与酶系统的组成，多数维生素作为辅酶或辅基的组成成分参与体内的代谢过程。 目前上市的注射用水溶性维生素产品已公开的配方主要有以下几种(l)每支注射用水溶 维生素的配方组成为硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、烟酰胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、维生素C、生物 素、叶酸、维生素812。 (2)每支注射用水溶维生素的配方组成为甘氨酸、盐酸半胱氨酸、依地 酸二钠、对羟基苯甲酸甲酯、维生素C钠、叶酸、硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、维生素Be、生物素、 维生素B『泛酸钠、烟酰胺。(3)每支注射用水溶维生素的配方组成为硝酸硫胺、烟酰胺、盐 酸吡哆辛、泛酸钠、核黄素磷酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸、维生素B12和对羟基苯甲酸甲 酯。(4)每支注射用水溶维生素的配方组成为维生素Bp生物素、维生素B2、叶酸、烟酰胺、维 生素B『维生素Be、甘氨酸、泛酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、维生素C、乙二胺四乙酸二钠、乙二 胺四乙酸钠钙(5)每支注射用水溶维生素的配方组成为维生素Bp生物素、维生素B2、叶酸、 烟酰胺、维生素B『维生素Be、泛酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、维生素C、乙二胺四乙酸二钠。 (6)每支注射用水溶维生素的配方组成为维生素Bp生物素、维生素B2、叶酸、烟酰胺、维生 素B『维生素Be、甘氨酸、泛酸钠、维生素C、乙二胺四乙酸二钠。(7)每支注射用水溶维生素 的配方组成为硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、烟酰胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、维生素C钠、生物素、 叶酸、维生素B『甘氨酸、乙二胺四醋酸二钠。多年来，硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、烟酰胺、甘 氨酸等与维生素Bp维生素B2、维生素Be、维生素B^等的配伍稳定性问题一直是药学研究人 员关注的问题，主要是很难将上述维生素制备成稳定的均匀的分散体系，至目前为止，尚没 有成熟的研究报道。本发明在上市产品研究基础上，经过大量配方研究，根据不同维生素的 理化性质，采用不同的溶解分散工艺，结合热溶解、常温超声分散技术、惰性气体保护等工 艺技术，首次成功的解决了硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、烟酰胺、甘氨酸等与维生素Bp维生素 B^维生素Be、维生素B12等配伍稳定性问题，将硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、烟酰胺、甘氨酸等与维生素Bp维生素B^维生素Be、维生素B12等制备成稳定的分散体系，提出一种新的注射 用水溶维生素组合物及其制备方法。本发明提出的注射用水溶维生素组合物配方组成为维 生素Bp维生素B^维生素Be、维生素C、硝酸硫胺、生物素、核黄素磷酸钠、叶酸、烟酰胺、维 生素B12、甘氨酸、泛酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、维生素C钠、乙二胺四醋酸二钠。
发明内容
本发明提出一:种注射用水溶维生素组合物及其制备方法，该组合物配方如下
维生素B丄2. 6 3. 3g维生素B222. 9 4. lg维生素B63. 5 4. 5g维生素c90 110g硝酸硫胺2. 5-3. 8g生物素50-70mg核黄素磷酸钠4. 1—5. 7g叶酸0. 3-0. 5g烟酰胺35-47g维生素B124. 5_5. 5mg甘氨酸260-345g泛酸钠14. 5-18. 5g对羟基苯甲酸甲酯0. 4_0. 6g维生素c钠100-120g乙二胺四醋酸二钠0. 4_0. 6g注射用水加至3000ml制成1000支本发明提出的一种注射用水溶维生素组合物的制备方法如下
1.在容量为5L、频率25khz、功率lkw的超声提取器中加入注射用水O. 8-1. 2L，称取配方量t 1/4-1/2的对羟基苯甲酸甲酯和乙.二胺四乙酸二钠加入注射用水中，超声5分钟后，关闭电源，依次加入配方量的维生素Bp维生素B^叶酸、烟酰胺、维生素B『维生素B6、 维生素C，超声10分钟至溶解彻底，药液经0. 22 i！ m微孔滤膜过滤，得药液I备用。
2.在容量为5L的密闭容器中，加入注射用水1. 8-2. 2L，称取配方量的甘氨酸和配 方量1/2-3/4的对羟基苯甲酸甲酯和乙二胺四乙酸二钠加入注射用水中，加热使溶解，同 时，通入惰性气体。再加入配方量的硝酸硫胺、生物素、核黄素磷酸钠、泛酸钠、维生素C钠， 搅拌至药液溶解彻底，药液经0. 22 ii m微孔滤膜过滤，将药液转移至另一 5L密闭容器中，得 药液II备用。 3.将药液I和药液II合并，继续通入惰性气体，在无菌条件下灌装，加通气胶塞。 置冻干机中预冻，待温度降至_401:开始保温2小时后，开始抽真空，并以2°C /小时升温 至-25°C 。再冻至_40°C ，以5°C /小时升温至40°C ，保持3. 5小时后，向冻干机中通入洁净 氮气至1个大气压，将隔板落下压塞，半成品进入轧盖瓶机在局部1万级环境下轧紧盖，拣 出不合格品后，贴签、装盒、即得。 本发明在处方不变的情况下，将常规冻干工艺改为以下步骤 步骤1 :制品预冻至-4(TC，加热回温至_25°C。 步骤2 :制品-25 °C冻至-40 °C ，加热升温至40 °C保温3. 5小时。 经过本发明的改进，得到的注射用水溶性维生素组合物稳定性明显提高。 以下为稳定性对比实验研究 材料 对照品注射用水溶性维生素(上市产品，每1000支注射用水溶维生素的组分为 硝酸硫胺3. lg、核黄素磷酸钠4. 9g、烟酰胺40g、维生素B64. 9g、泛酸钠16. 5g、维生素C钠113g、生物素60mg、叶酸0. 4g、维生素B125. Omg、甘氨酸300g、乙二胺四醋酸二钠0. 5g、对羟 基苯甲酸甲酯O. 5g)作为对照品 试验样品本发明提出的注射用水溶性维生素组合物(采用实施例1的方法制 备的注射用水溶性维生素组合物，每支注射用水溶维生素组合物的组分为维生素6g、 维生素B22. 9g、维生素B63. 5g、维生素C 90g、硝酸硫胺2. 5g、生物素50mg、核黄素磷酸钠 4. lg、叶酸0. 3g、烟酰胺35g、维生素B124. 5mg、甘氨酸260g、泛酸钠14. 5g、对羟基苯甲酸甲 酯0. 4g、维生素C钠100g、乙二胺四醋酸二钠0. 4g) 检测项目性状、酸度值(ra值)、澄明度、无菌、细菌内毒素、各组份含量等，药品 标准选自中国药典2005年版二部和中华人民共和国卫生部标准二部第五册相关项下标 准。 1.长期试验 将样品于温度25°C 士2t:、相对适度65%条件下放置，并分别于0、3、6个月时取
样，按稳定性试验所要求的考察项目对性状、酸度值(ra值)、澄明度、无菌、细菌内毒素、各
组份含量等进行检测，试验结果表明本发明的样品经25t:长期稳定性试验6个月后样品各
项指标均优于对照品。 2.加速试验 将样品置于4(TC ±2°〇、相对适度75%条件下考察六个月，并分别于0月、1月、2
月、3月和6月时取样，按稳定性试验所要求的考察项目对性状、酸度值(ra值)、澄明度、无
菌、细菌内毒素、各组份含量等进行检测，试验结果表明本发明的样品经4(TC加速试验六个 月，各考察项目变化较小，所有各考察项目均优于对照品。 本发明提出的一种注射用水溶维生素组合物的制备方法所选用的容器容量随药 物制备量的变化可以选择不同规格的容器。
具体实施例方式实施例1配方(iooo支)维生素B丄2. Gg维生素B2 2. 9g维生素B63.维生素C 90g硝酸硫胺2.生物素 50mg核黄素磷酸钠4. lg叶酸 0. 3g烟酰胺35g维生素B12 4. 5mg甘氨酸260g泛酸钠14. 5g对羟基苯甲酸甲酯0.4g维生素c钠100g乙二胺四醋酸二钠0.4g注射用水加至3000ml制成1000支制备工艺1.在容量为5L、频率25khz、功率lkw的超声提取器中加入注射用水O. 8L，称取配方量一半的对羟基苯甲酸甲酯和乙二胺四乙酸二钠加入注射用水中，超声5分钟后，关闭 电源，依次加入配方量的维生素Bp维生素B^叶酸、烟酰胺、维生素B『维生素Be、维生素C，超声10分钟至溶解彻底，药液经0. 22 m微孔滤膜过滤，得药液I备用。 2.在容量为5L的密闭容器中，加入注射用水2. 2L，称取配方量的甘氨酸和配方量
一半的对羟基苯甲酸甲酯和乙二胺四乙酸二钠加入注射用水中，加热使溶解，同时，通入惰
性气体。再加入配方量的硝酸硫胺、生物素、核黄素磷酸钠、泛酸钠、维生素C钠，搅拌至药
液溶解彻底，药液经O. 22iim微孔滤膜过滤，将药液转移至另一 5L密闭容器中，得药液II备用。 3.将药液I和药液II合并，继续通入惰性气体，在无菌条件下灌装，加通气胶塞。 置冻干机中预冻，待温度降至_401:开始保温2小时后，开始抽真空，并以2°C /小时升温 至-25°C 。再冻至_40°C ，以5°C /小时升温至40°C ，保持3. 5小时后，向冻干机中通入洁净 氮气至1个大气压，将隔板落下压塞，半成品进入轧盖瓶机在局部1万级环境下轧紧盖，拣 出不合格品后，贴签、装盒、即得。实施例二 配方(iooo支):维生素B丄3g维生素B23.维生素B64g维生素c100mg硝酸硫胺3. lg生物素55mg核黄素磷酸钠4. 9g叶酸0. 35g烟酰胺40g维生素B124. 9mg甘氨酸300g泛酸钠16g对羟基苯甲酸甲酷i 0.48g维生素c钠110g乙二胺四醋酸二钠Q.48g
注射用水加至3000ml制成1000支本发明提出的-一种注射用水溶维生素组合物的制备方法如下
1.在容量为5L、频率25khz、功率lkw的超声提取器中加入注射用水1L，称取配方量l/3的对羟基苯甲酸甲酯和乙二胺四乙酸二钠加入注射用水中，超声5分钟后，关闭电 源，依次加入配方量的维生素Bp维生素B^叶酸、烟酰胺、维生素B『维生素Be、维生素C，超 声10分钟至溶解彻底，药液经0. 22 ii m微孔滤膜过滤，得药液I备用。
2.在容量为5L的密闭容器中，加入注射用水2L，称取配方量的甘氨酸和配方量 2/3的对羟基苯甲酸甲酯和乙二胺四乙酸二钠加入注射用水中，加热使溶解，同时，通入惰 性气体。再加入配方量的硝酸硫胺、生物素、核黄素磷酸钠、泛酸钠、维生素C钠，搅拌至药 液溶解彻底，药液经0. 22 ii m微孔滤膜过滤，将药液转移至另一 5L密闭容器中，得药液II 备用。 3.将药液I和药液II合并，继续通入惰性气体，在无菌条件下灌装，加通气胶塞。 置冻干机中预冻，待温度降至_401:开始保温2小时后，开始抽真空，并以2°C /小时升温 至-25°C 。再冻至_40°C ，以5°C /小时升温至40°C ，保持3. 5小时后，向冻干机中通入洁净 氮气至1个大气压，将隔板落下压塞，半成品进入轧盖瓶机在局部1万级环境下轧紧盖，拣 出不合格品后，贴签、装盒、即得。
实施例三
配方(1000支):
维生素B工13. lg维生素B24g维生素B64.维生素C105mg硝酸硫胺3.生物素65mg核黄素磷酸钠5. 2g叶酸0. 45g烟酰胺42g维生素B125. lmg甘氨酸315g泛酸钠17g对羟基苯甲酸甲酯0. 55g维生素c钠112g乙二胺四醋酸二钠0. 55g注射用水加至3000ml制成誦支本发明提出的-一种注射用水溶维生素组合物的制备方法如下
1.在容量为5L、频率25khz、功率lkw的超声提取器中加入注射用水1. 15L，称取配方量:l/2的对羟基苯甲酸甲酯和乙二胺四乙酸二钠加入注射用水中，超声5分钟后，关闭电源，依次加入配方量的维生素Bp维生素B^叶酸、烟酰胺、维生素B『维生素Be、维生素C，
超声10分钟至溶解彻底，药液经0. 22 m微孔滤膜过滤，得药液I备用。 2.在容量为5L的密闭容器中，加入注射用水1. 85L，称取配方量的甘氨酸和配方
量1/2的对羟基苯甲酸甲酯和乙二胺四乙酸二钠加入注射用水中，加热使溶解，同时，通入
惰性气体。再加入配方量的硝酸硫胺、生物素、核黄素磷酸钠、泛酸钠、维生素C钠，搅拌至
药液溶解彻底，药液经0. 22 i！ m微孔滤膜过滤，将药液转移至另一 5L密闭容器中，得药液11备用。 3.将药液I和药液II合并，继续通入惰性气体，在无菌条件下灌装，加通气胶塞。 置冻干机中预冻，待温度降至_401:开始保温2小时后，开始抽真空，并以2°C /小时升温 至-25°C 。再冻至_40°C ，以5°C /小时升温至40°C ，保持3. 5小时后，向冻干机中通入洁净 氮气至1个大气压，将隔板落下压塞，半成品进入轧盖瓶机在局部1万级环境下轧紧盖，拣 出不合格品后，贴签、装盒、即得。
权利要求
一种注射用水溶维生素组合物，在制备1000支注射用水溶维生素组合物时配方中各成分的重量如下维生素B1 2.6～3.3g 维生素B2 2.9～4.1g维生素B6 3.5～4.5g 维生素C 90～110g硝酸硫胺 2.5-3.8g 生物素50-70mg核黄素磷酸钠 4.1-5.7g 叶酸 0.3-0.5g烟酰胺35-47g维生素B12 4.5-5.5mg甘氨酸260-345g泛酸钠14.5-18.5g对羟基苯甲酸甲酯 0.4-0.6g维生素C钠 100-120g 乙二胺四醋酸二钠 0.4-0.6g注射用水加 33000ml 制成1000支
2. —种注射用水溶维生素组合物的制备方法，其特征在于在制备IOOO支注射用水溶维生素组合物时配方中各成分的重量如下2. 9 4. lg 90 110g 50_70mg 0. 3-0. 5g 4. 5_5. 5mg对羟基苯甲酸甲酯0.4-0.6g 乙二胺四醋酸二钠0.4-0.6g 制成誦支维生素2. 6 3. 3g 维生素B2 维生素B6 3. 5 4. 5g维生素C硝酸硫胺 2. 5-3.8g 生物素核黄素磷酸钠4. l-5.7g 叶酸 烟酰胺 35-47g 维生素B12甘氨酸 260-345g 泛酸钠 14. 5-18. 5g维生素C钠 100-120g 注射用水加至3000ml 其制备过程包括如下步骤(1) 在容量为5L、频率25khz、功率lkw的超声提取器中加入注射用水0. 8-1. 2L，称取 配方量1/4-1/2的对羟基苯甲酸甲酯和乙二胺四乙酸二钠加入注射用水中，超声5分钟后， 关闭电源，依次加入配方量的维生素Bp维生素B2、叶酸、烟酰胺、维生素B『维生素B。维生 素C，超声10分钟至溶解彻底，药液经0. 22 ii m微孔滤膜过滤，得药液I备用。(2) 在容量为5L的密闭容器中，加入注射用水1. 8-2. 2L，称取配方量的甘氨酸和配方 量1/2-3/4的对羟基苯甲酸甲酯和乙二胺四乙酸二钠加入注射用水中，加热使溶解，同时， 通入惰性气体。再加入配方量的硝酸硫胺、生物素、核黄素磷酸钠、盐酸吡哆辛、泛酸钠、维 生素C钠，搅拌至药液溶解彻底，药液经0. 22 ii m微孔滤膜过滤，将药液转移至另一 5L密闭 容器中，得药液II备用。(3) 将药液I和药液II合并，继续通入惰性气体，在无菌条件下灌装，加通气胶塞。 置冻干机中预冻，待温度降至-4(TC开始保温2小时后，开始抽真空，并以2t: /小时升温 至-25°C 。再冻至_40°C ，以5°C /小时升温至40°C ，保持3. 5小时后，向冻干机中通入洁净 氮气至1个大气压，将隔板落下压塞，半成品进入轧盖瓶机在局部1万级环境下轧紧盖，拣 出不合格品后，贴签、装盒、即得。本发明提出的一种注射用水溶维生素组合物的制备方法所选用的容器容量随药物制 备量的变化可以选择不同规格的容器。
全文摘要
本发明涉及一种注射用水溶性维生素组合物及其制备方法，属于药物制备技术领域。本发明在注射用维生素的上市产品研究基础上，经过大量配方研究，解决了硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、烟酰胺、甘氨酸等与维生素B1、维生素B2、维生素B6配伍稳定性问题，提出一种新的注射用水溶维生素组合物的配方，在制剂过程中使用了热溶解、通惰性气体保护、常温超声分散等制剂技术制备稳定的注射用水溶维生素组合物。本发明提出的注射用水溶维生素组合物配方组成为维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素C、硝酸硫胺、生物素、核黄素磷酸钠、叶酸、烟酰胺、维生素B12、甘氨酸、泛酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、维生素C钠、乙二胺四醋酸二钠。
文档编号A61K31/525GK101780100SQ20101010802
公开日2010年7月21日 申请日期2010年2月10日 优先权日2010年2月10日
发明者庄洪波 申请人:北京国仁堂医药科技发展有限公司