水溶性维生素e衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物和制剂、该化合物的制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物，具有下式I或II的结构。抗癌药物活性部分喜树碱或喜树碱衍生物，和亲脂性部分水溶性维生素E酯或酰胺，通过连接基团共价结合形成所述的脂溶性抗癌药物化合物。本发明还涉及所述药物化合物的制剂、制备方法及应用。
【专利说明】水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物和制齐|J、该化合物的制备方法及应用
[0001]本申请是申请号为201110355747.5，申请日为2011年11月11日，发明名称为“水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物和制剂、该化合物的制备方法及应用”的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及一种新的抗癌药物化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一种水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物，包含该化合物的制剂、制备方法以及作为抗癌药物的应用。
【背景技术】
[0003]许多具有抗癌活性的化合物由于不溶于水和其它生物相容性溶剂，或在水和生物相容性溶剂中稳定性差已成为药物开发的一个障碍，往往导致药物开发时间延迟。据估计，多达百分之四十经筛选出的具有潜在价值的候选药物化合物由于其水溶性差而被拒绝进入制剂研究与开发阶段，并且百分之三十的现有药物是难溶性的。当前有数种技术正在研究和开发之中，以解决药物化合物溶解度差的问题，这些技术包括增加溶解度的配位剂技术，纳米颗粒技术，微乳液技术，增强溶解度的制剂技术，脂溶性和水溶性前药技术，和新型的聚合物载药技术等。
[0004]喜树碱(20( s)_camptothecin,式I, I)及其衍生物具有很好的抗肿瘤活性,是一类重要的DNA拓扑异构酶I (Top I)抑制剂，它们能够与Top 1-DNA可裂解复合物结合，形成CPT-Top 1-DNA三元络合物，从而稳定可裂解复合物，导致细胞死亡。但因其在水和其他生物相容性溶剂中的溶解性差和毒性大的问题，最终未能进入临床。为了提高药物的水溶性并保留母体化合物的抗肿瘤特性，已合成了许多喜树碱衍生物。然而，只有衍生物拓扑替康(Topotecan,式1,2)和伊立替康(Irinotrcan,式1,3)被美国食品与药物管理局批准进入临床已经上市，分别用于治疗卵巢癌、肺癌和直肠癌。但是，拓扑替康和伊立替康具有明显的缺点，包括在体内半衰期短和毒副作用大等。目前，有多个喜树碱衍生物处于临床研究阶段。
[0005]此外，喜树碱分子中的E内酯环是喜树碱及其衍生物抗癌活性所必需的功能基，在碱性或生理条件下会迅速开环而导致活性的消失(式2)。实验证明，在血浆中内酯环结构和开环结构存在平衡，且人类血浆蛋白优先与开环结构分子结合，促使平衡向开环形式转移，导致药物在血浆中有效浓度降低，进而降低了该类化合物的抗肿瘤活性。进一步的研究证
[0006]
【权利要求】
1.一种水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物，具有下式I或II的结构:
2.根据权利要求1所述的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物，其特征在于，具有下式I或II的结构:
3.根据权利要求1或2所述的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物，其特征在于，所述的脂溶性抗癌药物化合物中，水溶性维生素E包括其光学异构体或外消旋体。
4.一种权利要求1所述的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物的制备方法，包括以下步骤: 1)水溶性维生素E与醇、酚或胺发生酯化或酰胺化反应，生成水溶性维生素E酯或水溶性维生素E酰胺； 2)水溶性维生素E酯或水溶性维生素E酰胺的酚羟基与连接分子发生酯化或醚化反应，生成水溶性维生素E酯的衍生物或水溶性维生素E酰胺的衍生物； 3)步骤2)所得到的水溶性维生素E酯的衍生物或水溶性维生素E酰胺的衍生物，或者它们的酰氯化产物，与喜树碱或其衍生物发生酯化反应，生成水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物； 所述的连接分子为含有两个以上活性基团的下列分子之一: (1)乙二酰氯O = CCl2 ； (2)磷酰二氯烷基酯、烷氧基酯或芳基酯O= POR’ Cl2，其中R’是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基； (3)二元羧酸(CH2)n(COOH)2或环状酸酐
5.根据权利要求4所述的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤: 1)以4-二甲氨基吡啶和2-氯-1-甲基吡啶鎗碘化物为催化剂，或以N，N' - 二环己基碳化二亚胺和4- 二甲氨基吡啶为催化剂，水溶性维生素E与醇或酚反应，生成水溶性维生素E酯；或以N，N' - 二环己基碳化二亚胺为催化剂，水溶性维生素E与胺反应，生成水溶性维生素E酰胺； 2)水溶性维生素E酯或水溶性维生素E酰胺按以下方法之一，与连接分子发生酯化或醚化反应,生成水溶性维生素E酯的衍生物或水溶性维生素E酰胺的衍生物: a)水溶性维生素E酯(3)或水溶性维生素E酰胺(9)以2-乙基己酸锡(II)或碳酸铯为
催化剂，与环状酸酐或二甘醇酸酐
6.根据权利要求5所述的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱催化剂选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
7.—种权利要求1所述的脂溶性抗癌药物化合物乳液或微乳液制剂，其成分包括: 1)油相，包括: a)具有式I或II结构的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物； b)生物相容的亲脂性介质； 2)表面活性剂和助溶剂； 3)水相。
8.根据权利要求7所述的脂溶性抗癌药物化合物乳液或微乳液制剂，其特征在于，所述的乳液或微乳液制剂中，抗癌药物化合物在制剂配方中所占的重量百分比为0.005%至5.0%,亲脂性介质在制剂配方中所占的重量百分比为2 %至20 %，表面活性剂在制剂配方中的重量百分含量为I至10%。
9.一种权利要 求1所述的脂溶性抗癌药物化合物的胶束制剂，其成分包括: 1)具有式I或II结构的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物； 2)表面活性剂； 3)助溶剂； 4)水相。
10.根据权利要求9所述的脂溶性抗癌药物化合物的胶束制剂，其特征在于，所述的脂溶性抗癌药物化合物的胶束制剂中，抗癌药物化合物在配方中重量百分含量为0.005%至5.0 %，表面活性剂在配方中的重量百分含量为I至10%，，助溶剂在配方中的重量百分含量为2%至20%。
11.权利要求1所述的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物在制备抗癌药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，所述的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物具有下式I或II的结构:
【文档编号】A61P35/00GK104003996SQ201410229587
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2011年11月11日 优先权日:2011年11月11日
【发明者】张跃华 申请人:正大天晴药业集团股份有限公司