23-炔-维生素D₃衍生物的制作方法

专利名称：23-炔-维生素D₃衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为药物有用的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物、使用了它们的治疗剂、含有它们的药物组合物、以及它们的制造中间体。进一步详细地，涉及23-炔-维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物、含有它们的药物组合物、和将它们作为有效成分的骨质疏松症、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺功能亢进、炎症性呼吸道疾病、风湿性关节炎、真性糖尿病、高血压、脱毛症、座疮、或皮炎的治疗剂、以及它们的制造中间体。
背景技术：
活性型维生素D3衍生物调节由骨形成、骨破坏构成的骨重塑(骨回転)，具有骨密度增加作用。因此，可作为有用的骨质疏松症的治疗剂来使用。但是对于这些活性型维生素D3衍生物、例如Ia，25_ 二羟基维生素D3，骨密度增加量未必是令人满意的，当为了增加骨密度而增加给药量时，常见到下述病例，所述病例是与其说引起骨密度的进而增加，还不如说引起血清钙值的升高，并产生认为是临床上不优选的基准之一的、lmg/dL以上的血清钙值的升高，从而不能得到充分的骨密度增加作用的病例(国际公开W001/62723号小册子)。因此，迫切期望一种在血清钙值不升高的范围内，显示强力的骨密度增加作用的活性型维生素D3衍生物，到目前为止以这种衍生物的获取为目标，合成了数量众多的维生素D3衍生物，但尚未发现具有令人满意的特征(α 7 r O)的衍生物。

发明内容
本发明的目的是提供与以血中钙浓度升高作用为目的的药理作用背离的新型维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物。另外，本发明的目的是提供含有这些维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物作为有效成分的骨质疏松症、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺功能亢进、炎症性呼吸道疾病、风湿性关节炎、真性糖尿病、高血压、脱毛症、座疮、或皮炎的治疗剂。进一步地，本发明的目的是提供含有这些维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物而成的药物组合物。进一步地，本发明的目的是提供用于制造这些维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物的合适的维生素D3衍生物的中间体。本发明人等出于上述目的而进行了努力研究，结果得到以下的发明。即，本发明是下式(I)所示的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物。[化I]
权利要求
1.下式(I)所示的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，
2.根据权利要求1所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，其中，X表不氧原子。
3.根据权利要求1所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，其中，X表不亚甲基。
4.根据权利要求1 3中任一项所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，其中，η为I。
5.根据权利要求1 4中任一项所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，其中，R2表示氢原子。
6.根据权利要求1 5中任一项所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，其中，R1表不氢!原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、叔丁基擬基氧基甲基、或苯基擬基氧基甲基。
7.根据权利要求1 6中任一项所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，其中，R2表不氢原子，η为I。
8.根据权利要求1所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，其中，R1表不氢!原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、叔丁基擬基氧基甲基、或苯基擬基氧基甲基，R2表不氢原子、或与另一 R2和它们结合的碳原子一起形成环丙基，R3表不甲基、乙基、或与另一 R3和它们结合的碳原子一起形成环丙基，X表示氧原子或亚甲基，η = I。
9.下述任一维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物: (5Ζ, 7Ε)- (IR, 2S, 3R, 20R)-2- (2-羧基乙氧基)_23_ 炔-9，10-开环-5，7，10 (19)-胆甾三烯_1，3，25-三醇(5Z, 7E) - (IR, 2S, 3R, 20R) -2- (2-甲氧基羰基乙氧基)-23-炔-9，10-开环-5，7，10(19)-胆甾三烯-1, 3，25-三醇 (5Z, 7E) - (IR, 2S, 3R, 20R) -2- (2-乙氧基羰基乙氧基)-23-炔-9，10-开环-5，7，10(19)-胆甾三烯-1, 3，25-三醇 (5Z, 7E) - (IR, 2S, 3R, 20R) -2- (2-丙氧基羰基乙氧基)-23-炔-9，10-开环-5，7，10(19)-胆甾三烯-1, 3，25-三醇 (5Z, 7E) - (IR, 2S, 3R, 20R) -2- (2- (1-甲基)乙氧基羰基乙氧基)-23-炔-9，10-开环-5，7，10 (19)-胆留三烯-1,3，25-三醇 (5Z, 7E)-(1R, 2S, 3R, 20R)-2_(2_( 1，1- 二甲基)乙氧基羰基乙氧基)-23-炔-9，10-开环-5，7，10 (19)-胆留三烯-1,3，25-三醇 (5Z, 7EM1R, 2S, 3R, 20R)_2_((叔丁基羰基氧基)甲氧基羰基乙氧基)-23-炔-9，10-开环-5，7，10 (19)-胆留三烯-1,3，25-三醇 (5Z, 7E)- (IR, 2S, 3R, 20R)-2-((苯基羰基氧基)甲氧基羰基乙氧基)_23_炔-9，10-开环-5，7，10 (19)- 胆留三烯-1,3，25-三醇 (5Z, 7E)- (IS, 2S，3R，20R)-2- (2-羧基丙基)-23-炔-9，10-开环-5，7，10 (19)-胆甾三烯_1，3，25-三醇 (5Z, 7E) - (IS, 2S, 3R, 20R)-2- (2-甲氧基羰基丙基)-23-炔-9，10-开环-5，7，10(19)-胆甾三烯-1, 3，25-三醇 (5Z, 7E) - (IS, 2S, 3R, 20R)-2- (2-乙氧基羰基丙基)-23-炔-9，10-开环-5，7，10(19)-胆甾三烯-1, 3，25-三醇 (5Z, 7E) - (lS，2S，3R，20R)-2- (2-丙氧基羰基丙基)-23-炔-9，10-开环-5，7，10(19)-胆甾三烯-1, 3，25-三醇 (5Z, 7E)- (lS，2S，3R，20R)-2- (2- (1-甲基)乙氧基羰基丙基)-23-炔-9，10-开环-5，7，10 (19)-胆留三烯-1,3，25-三醇 (5Z, 7E)- (lS，2S，3R，20R)-2- (2- (1，1-二甲基)乙氧基羰基丙基)-23-炔-9，10-开环-5，7，10 (19)-胆留三烯-1,3，25-三醇 (5Z, 7E)- (IR, 2S, 3R, 20R)-2- ((2-竣基-2，2—桥亚乙基)乙氧基)-23-块-9，10-开环-5，7，10 (19)-胆留三烯-1,3，25-三醇(5Z, 7E) _ (IR, 2S, 3R, 20R) ~2~ ((2_ 竣基 ~2, 2一 _■甲基)乙氧基)_23_ 块 _9，10_ 开环-5，7，10 (19)-胆留三烯-1,3，25-三醇 (5Z, 7E) - (IR, 2S, 3R, 20R)-2- (2-羧基乙氧基)-26，27-二甲基-23-炔-9，10-开环-5，7，10 (19)-胆留三烯-1,3，25-三醇 (5Z，7E)_ (lR，2S，3R，20R)-2- (2-羧基乙氧基)_26，27_ 失碳-25-环戊基-23-炔-9，10-开环-5，7，10 (19)-胆甾三烯-1, 3，25-三醇。
10.药物组合物，其包含权利要求1 9中任一项所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物、和制药学上可接受的载体。
11.选自骨质疏松症、恶性肿瘤、牛皮癣、甲状旁腺功能亢进、炎症性呼吸道疾病、风湿性关节炎、真性糖尿病、高血压、脱毛症、座疮和皮炎中的一种以上疾病的治疗剂，其含有权利要求I 10中任一项所述的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物作为有效成分。
12.根据权利要求11所述的疾病的治疗剂,其中,疾病为骨质疏松症。
13.下式(2)所示的化合物，
全文摘要
本发明提供用作骨质疏松治疗剂的新型维生素D3衍生物。下式(1)所示的维生素D3衍生物或其药物上可接受的溶剂化物，式1其中，R1表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、烷基羰基氧基烷基(各烷基的碳原子数为1～6)、或芳基羰基氧基烷基(芳基的碳原子数为6～10，烷基的碳原子数为1～6)；R2表示氢原子或碳原子数为1～6的烷基、或可与另一R2和它们结合的碳原子一起形成碳原子数为3～6的环状烷基；R3表示碳原子数为1～6的烷基、或可与另一R3和它们结合的碳原子一起形成碳原子数为3～6的环状烷基；X表示氧原子或亚甲基，n表示1或2的整数。
文档编号A61K31/593GK103180293SQ201180051519
公开日2013年6月26日 申请日期2011年10月24日 优先权日2010年10月25日
发明者斋藤博, 小宫山真人, 落合锐士, 高木健一郎, 千田贵之, 藤田真理子, 今泉启一郎, 金子俊幸 申请人:帝人制药株式会社