合：
[0111] 所述喷雾溶液的固含量可为10-50重量％，优选为20-40重量％，尤其为20-35重 量％。
[0112] 水溶液中的维生素 E衍生物浓度可为5-22重量％，优选为8-19重量％，最优选为 9-17重量％。
[0113] 在将所述喷雾溶液引入喷雾干燥附聚装置中之前，可将其储存数小时或过夜。储 存溶液的温度可保持为37-60 °C，优选为40-55 °C，最优选为48-52 °C。最优选在储存期间保 持搅拌所述喷雾溶液。
[0114] 可将额外组分如任选的组分（c)或（d)原样或者以水溶液或分散体形式掺混至包 含组分（a)和（b)的已制得喷雾溶液中。
[0115] 步骤（ii):喷雾干燥附聚
[0116] 本发明的颗粒状配制剂通过称为喷雾干燥附聚的方法获得。喷雾干燥附聚法的特 征在于称为强制二次附聚的附聚类型。将喷雾溶液雾化并通过将细料返回至雾化的云中而 控制附聚。根据定义，细料为旋风或袋滤级分或者由它们不再沉降且由再循环至所述方法 的最小颗粒构成的特定空气流分离的级分。根据方法（ii)a)，将再循环的干燥细料在喷雾 装置上部中的雾化喷嘴附近引入喷雾塔中，在其中它们与喷雾溶液的雾化液滴碰撞并因此 形成附聚物。该细料的粒径优选小于100μπι。喷雾装置的上部意指喷雾塔或喷雾装置的上 部20体积％。特别地，通过将细料在喷雾设备如喷嘴或旋转盘附近引入，细料和雾化液滴 之间的接触得以提高。
[0117] 优选地，方法（ii)a)与步骤（iii)，即再循环分离的细料组合。
[0118] 根据方法（iv)，流化床可在喷雾装置的底部运行。所得颗粒状配制剂可在该流化 床中进一步干燥。
[0119] 根据最优选的实施方案，方法（ii)a)与（iii)和（iv)组合，特别地与方法（i)d) 组合。
[0120] 特别地，本发明涉及一种用于颗粒状配制剂的喷雾干燥附聚方法，其中所述颗粒 状配制剂由如下物质构成：
[0121] (a) 10-15 重量％ 的至少一种 TPGS，
[0122] (b)85-90重量％的N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，
[0123] (c) 0-15重量％的额外表面活性物质，和
[0124] (d) 0-15重量％的额外药物添加剂，
[0125] 条件是（a)、（b)、（c)和⑷之和等于所述配制剂的100重量％，且其中所述颗粒 的直径小于100 μπι的细料比例小于颗粒的10重量％，所述方法的特征在于方法（i)d)、 (ii)a)、（iii)和（iv)的组合。
[0126] 根据该特定方法实施方案，组分（b)优选由6份N-乙烯基吡咯烷酮和4份乙酸乙 烯酯获得。TPGS优选为TPGS 1000。
[0127] 所得颗粒具有独特的覆盆子形状，有时也称为黑莓形状。
[0128] 与使用哪一个实施方案无关，对喷雾干燥附聚适用如下条件：
[0129] 干燥气体可为空气、氮气或任何其他惰性气体。优选使用空气作为干燥气体。干 燥气体通常在所述装置的顶部引入。根据一个实施方案，干燥气体的主要部分在所述装置 的顶部引入，而干燥气体的次要部分引入位于所述装置底部的流化床中。干燥气体的主要 部分可占该气体的60-90重量％。气流的量取决于所述装置的尺寸。就喷雾干燥装置顶部 处的入口温度而言，干燥气体的温度通常为60-200 °C，优选为85-130 °C。就入口温度而言， 引入位于喷雾装置底部的流化床中的干燥气体的温度通常为20-80°C，优选为45-60°C。出 口温度为35-90 °C，优选为45-70 °C。
[0130] 喷雾优选用单组分或双组分喷嘴进行。或者可使用旋转盘。单组分喷嘴通常在 2-20Mpa雾化压力下运行，而双组分喷嘴使用0. 05-lMpa的压缩空气。
[0131] 根据优选实施方案，本发明方法以使得流化床在喷雾装置底部运行的方式进行。 所述流化床中的温度优选保持低于组分（a)的熔融温度。
[0132] 与喷雾速率和气流相比的返回细料的量取决于所述装置的尺寸。
[0133] 将干燥的附聚物分级并将细料返回至所述装置中。
[0134] 所得的本发明颗粒状配制剂即使在升高的温度如40°C下在包装中储存至少三个 月时也是稳定的。
[0135] 任意本发明实施方案的配制剂的稳定性可通过用针入度计测量在防水包装中储 存的材料坚实度而测试。针入度计试验测量在所定义条件下将圆锥压入储存的包装材料中 所需的力。该方法可用于控制给定包装材料的储存稳定性。
[0136] 在40°C和10%相对湿度下储存4周后，通过6mm锥形针入度计测得的坚实度小于 1N。通过使用12mm锥形针入度计测得的坚实度小于3N。
[0137] 本发明的颗粒状配制剂可用于通过将该颗粒状配制剂与一种或多种药物活性成 分以及任选其他赋形剂或添加剂一起加工而获得药物配制剂或剂型。
[0138] 一种用于将本发明的颗粒状配制剂与其他成分一起加工以获得药物配制剂或剂 型的方法为熔体挤出法。熔体挤出法包括如下步骤：制备活性成分或活性成分、可药用聚合 物和本发明颗粒状配制剂的组合的均质熔体，并冷却该熔体直至其固化。"熔融"意指转化 成其中一种组分可均匀包埋于其他组分中的液态或橡胶态。通常一种组分熔融，而其他组 分溶于该熔体中，由此形成溶液。熔融通常包括在高于可药用聚合物的软化点下加热。熔 体的制备可以以各种方式进行。所述组分的混合可在熔体形成之前、期间或之后进行。例 如，可首先将所述组分混合，然后熔融或同时混合并熔融。通常将熔体均化以有效地分散活 性成分。还可方便地首先使本发明的颗粒状配制剂熔融，然后掺混并均化活性成分。
[0139] 熔体温度（本体温度）通常为100-350°C，优选为100-300°C。如果添加一种或多 种润滑剂，则较低的温度可为50°C。
[0140] 所述活性成分可原样或者以处于合适溶剂如醇、脂族烃或酯中的溶液或分散体形 式使用。可使用的另一种溶剂为液态二氧化碳。所述溶剂在熔体制备时移除，例如蒸发。所 述熔体中可包含各种添加剂，例如流动调节剂如胶态二氧化硅；润滑剂，填充剂（填料），增 塑剂，稳定剂如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂或抗微生物侵袭的稳定剂。熔融和/或 混合在通常用于该目的的装置中进行。特别合适的是挤出机或捏和机。合适的挤出机包括 单螺杆挤出机、啮合型螺杆挤出机或多螺杆挤出机，优选双螺杆挤出机，其可同向旋转或异 向旋转，并且任选装备有捏和盘或其他用于混合或分散熔体的螺杆元件。工作温度还取决 于挤出机的类型或所用挤出机中的构造类型。在挤出机中熔融、混合和溶解组分所需的部 分能量可由加热元件提供。然而，挤出机中的物料摩擦和剪切也可为混合物提供显著量能 量并有助于均匀的各组分熔体的形成。熔体通过口模系统挤出。离开挤出机的挤出物是糊 状至粘稠的。在使挤出物固化前，可将挤出物直接成型为基本上任何所需的形状。挤出物 的成型可方便地通过具有两个异向旋转且在其表面上具有相互匹配的凹陷的辊的压延机 进行。另一种选择是通过压延形成薄膜。或者，通过注射模塑将挤出物模塑成所需的形状。 或者，对挤出物进行型材挤出并在固化前（热切割）或固化后（冷切割）切割成段。此外， 如果挤出物包含推进剂如气体，例如二氧化碳，或挥发性化合物如低分子量烃或者可热分 解为气体的化合物，则可形成泡沫。推进剂在挤出机内的较高压力条件下溶解在挤出物中， 当挤出物从挤出机口模中出来时，压力突然释放。任选地，将所得固溶体产物研磨或粉碎成 颗粒。然后可将所述颗粒填充至胶囊中或者可将其压制。压制意指将包含颗粒的粉末物料 在高压下致密化以获得具有低孔隙率的压制体，例如片剂的方法。粉末物料的压制通常在 压片机中进行，更特别地在两个运动冲头之间的钢模中进行。
[0141] 或者本发明的颗粒状配制剂可通过熔融造粒法与其他药物成分一起配制。在熔 融造粒法中，所述材料不转化成均匀熔体。仅将所述材料加热至使本发明颗粒状配制剂的 表面熔融的程度，从而使得所述颗粒发粘并开始粘合在一起。熔融造粒法可在高剪切混合 机或在无口模系统下运行的挤出机中进行。由于在该种情况下所述挤出机在开放卸料下运 行，因此挤出机内无压力累积。
[0142] 在压制颗粒时，优选使用至少一种选自流动调节剂、填充剂（填料）和润滑剂的添 加剂。合适的填充剂（也称为"填料"）选自乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素 (Avicel?)、氧化 镁、马铃薯或玉米淀粉、异麦芽酮糖醇（isomalt)、聚乙稀醇。合适的流动调节剂选自高度 分散的二氧化硅.(Aerosil?)以及动物或植物脂肪或蜡。在压制颗粒时，优选使用润滑剂。 合适的润滑剂选自聚乙二醇（例如，具有1000-6000的Mw)、硬脂酸镁和钙、富马酸硬脂钠、 滑石等。
[0143] 本发明的颗粒状配制剂特别适于制备包含在水中在20°C和常压下具有小于 〇. 1% (g/g)，优选小于0.01% (g/g)溶解度的活性成分的药物剂型。
[0144] 所述活性成分可来自任何适应症范围。
[0145] 此处可提及的非限制性实例为苯并二氮杂革.类、抗高血压药、维生素、细胞抑制 剂一尤其是紫杉醇，麻醉药、神经安定药、抗抑郁药、具有抗病毒活性的药剂如抗HIV药、抗 生素、抗真菌剂、抗老年痴呆药、杀真菌剂、化疗药物、泌尿系统用药、血小板凝集抑制剂、磺 酰胺类、解痉药、激素、免疫球蛋白、血清、甲状腺治疗药、精神药物、抗帕金森药和其他抗运 动机能亢进药、