眼科用药、神经病用产品、钙代谢调节剂、肌肉松弛药、麻醉剂、类脂降低剂、 肝治疗药、冠状动脉药、心脏药、免疫治疗药、调节性肽及其抑制剂、催眠药、镇静药、妇科用 药、痛风治疗药、纤维蛋白溶解药、酶制品和转运蛋白、酶抑制剂、催吐药、血流刺激剂、利尿 药、诊断助剂、类皮质激素、胆碱能药物、胆治疗药、平喘药、支气管扩张药、β受体阻断剂、 妈诘抗剂、ACE抑制剂、动脉硬化治疗剂、抗炎药、抗凝血药、抗低血压药、抗低血糖药、抗高 血压药、抗纤维蛋白溶解药、抗癫痫药、抗呕吐药、解毒药、抗糖尿病药、抗心律不齐药、抗贫 血药、抗过敏药、驱虫药、止痛药、兴奋剂、醛固酮拮抗药、减肥药。
[0146] 本发明的颗粒状配制剂可用于熔体挤出法中而不显示出任何现有技术配制剂的 已知缺点。所述颗粒状配制剂可容易地与其他化合物，尤其是与活性物混合，从而获得不显 示出分离的所谓交互式（interactive)混合物。因此，不需要用于活性成分的第二进料器， 这使得该挤出方法更为容易。令人惊讶地，可将挤出机的物料通过量调节至极高的值。因 此，可在16mm挤出机上在200rpm和150°C的温度下运行超过5. 5kg/h，这远远高于单组分 的速率（单组分可在16mm挤出机上在200rpm和160°C的温度下仅以小于4kg/h挤出）。
[0147] 令人惊讶地，本发明的配制剂不导致形成任何粉尘。此外，其特征在于即使将所述 材料在升高的温度（40°C)下长时间（8周）储存时也得以保持的优异流动性。该软质材 料，尤其是小于100 μ m的小粒度大于10重量％的材料通常显示出粘性和阻止其良好流动 的冷流动行为。
[0148] 本发明的配制剂及其所谓的交互式混合物可用于直接压片法中以生产片剂。令人 惊讶地，所述粉末不与片剂冲头发生粘附，而当对低熔点物质的物理混合物进行压制时，通 常可能发生该现象。
[0149] 本发明的配制剂及其所谓的交互式混合物可用于辊压。令人惊讶地，可在压机中 加工所述配制剂，尽管其包含低熔点物质。所述组分的物理混合物不能加工，因为低熔点物 质会粘附在棍上。
[0150] 本发明的配制剂和所谓的交互式混合物可用于湿造粒方法（高剪切造粒和流化 床造粒）中。令人惊讶地，可容易地获得造粒产品的含量均匀性。
[0151] 可使用下列方法表征所述颗粒状配制剂的物理性能。
[0152] 粒度
[0153] 使用 Malvern Mastersizer 2000 Vers 5. 22 (Malvern Instruments，UK)进行分 析。将产品置于试样板上（振动强度100%)并使用〇.〇5Mpa压力的空气分散。测量在 3-10%减光率（obscuration)下进行。
[0154] 堆密度：
[0155] 堆密度为未经拍打的粉末试样的质量与其容积之比。将粉末倒入150ml的量筒中 并用刮刀除去过量的粉末。通过差重法获得150ml粉末的质量。
[0156] 静止角：
[0157] 静止角是与颗粒间的运动阻力有关的特性。其是常数，是通过下述所述的方法测 得的使过量物料经由漏斗排出而形成的圆锥状物料堆的立体角（相对于水平基底）。
[0158] 将150ml未经拍打的粉末装入150ml量筒中并用刮刀除去过量粉末。将所述粉末 倒入开口被封闭的漏斗（Pfrengle型，直径Icm)。使所述粉末从漏斗中排出（需要的话，以 Irps搅拌）至板（直径10cm，高度2. 5cm)上。静止角由粉末堆的高度与所述板半径的关 系式计算。
[0159] 筛分析
[0160] 粉末的细度可通过参考筛表示。
[0161] 筛分析使用Retsch AS200受控筛分机进行（100g粉末；振幅：1. 0 ;筛分时间：10 分钟，无筛分助剂或中断）。
[0162] 分离的级分通过差重法测定。
[0163] 实施例1 :
[0164] 包含15重量％ TPGS 1000的配制剂
[0165] 将62kg水加热至50°C的温度。在低强度温和搅拌（桨，250rpm)下添加9kg恪融 的TPGS(温度为60°C )并使用桨式搅拌器连续加热（50°C )。所述搅拌器被溶液覆盖以避 免起泡。在搅拌60分钟后，TPGS完全溶解。在温和搅拌下添加138kg具有37重量％固含 量的共聚维酮（copovidon)溶液。将所述混合物搅拌15分钟。所得溶液澄清并在连续搅 拌下转移至干燥器中。通过添加水将固含量调节至20重量％。
[0166] 喷雾干燥附聚条件：
【主权项】
1. 一种储存稳定的无粉尘均质颗粒状配制剂，其由如下物质构成： (a)至少一种水溶性维生素E衍生物， 化）至少一种亲水聚合物， (C)任选的额外表面活性物质，和 (d)任选的额外药物添加剂， 条件是（a)、化）、（C)和（d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中粒径小于 100 ym的细料比例小于10重量％。
2. 根据权利要求1的配制剂，其具有100-800 y m的平均粒度D 。
3. 根据权利要求1或2的配制剂，其中组分（a)为生育酪聚己二醇班巧酸醋。
4. 根据权利要求1-3中任一项的配制剂，其中组分化）选自N-己締基内酷胺的均聚物 或共聚物、纤维素衍生物、聚丙締酸类聚合物、聚氧化締、聚己締醇W及寡糖和多糖。
5. 根据权利要求1-4中任一项的配制剂，其中组分化）为N-己締基内酷胺的均聚物或 共聚物。
6. 根据权利要求1-5中任一项的配制剂，其中组分化）为N-己締基化咯烧酬的均聚物 或共聚物。
7. 根据权利要求1-6中任一项的配制剂，其中组分化）为N-己締基化咯烧酬和己酸己 締醋的共聚物。
8. 根据权利要求1-7中任一项的配制剂，其中组分化）为N-己締基己内酷胺、己酸己 締醋和聚己二醇的共聚物。
9. 根据权利要求1-8中任一项的配制剂，其中组分化）为纤维素衍生物。
10. 根据权利要求1-9中任一项的配制剂，其中组分（C)选自聚亚烷基二醇脂肪酸醋、 聚亚烷基二醇脂肪醇離、聚亚烷基二醇、泊洛沙姆、聚亚烷基二醇甘油醋W及亚烷基二醇脂 肪酸单醋和二醋。
11. 根据权利要求1-10中任一项的配制剂，其中组分（d)选自抗氧化剂、馨合剂、着色 剂、香料、填料、稳定剂、防腐剂和生物杀伤剂。
12. 根据权利要求1-11中任一项的配制剂，其中组分（d)为抗坏血酸、生育酪或了基哲 基甲苯。
13. 根据权利要求1-12中任一项的配制剂，其由如下物质构成： (a) 5-20重量％的至少一种水溶性维生素E衍生物， 化)80-95重量％的至少一种亲水聚合物， (C) 0-15重量％的额外表面活性物质，和 (d) 0-15重量％的额外药物添加剂。
14. 根据权利要求1-13中任一项的配制剂，其由如下物质构成； (a) 10-20重量％的至少一种水溶性维生素E衍生物， 化)80-90重量％的至少一种亲水聚合物， (C) 0-15重量％的额外表面活性物质，和 (d) 0-15重量％的额外药物添加剂。
15. 生产根据权利要求1-14中任一项的颗粒状配制剂的方法，其特征在于如下步骤： a)形成组分（a)、化）W及任选（C)和（d)的水溶液， (ii)借助一个或多个喷嘴雾化所述溶液，使经雾化的溶液与由组分（a)、化） W及任选（C)和（d)构成的颗粒状材料接触。
16. 根据权利要求15的方法，其中所述颗粒状配制剂通过喷雾干燥附聚获得，其特征 在于如下步骤： a)形成组分（a)、化）W及任选（C)和（d)的水溶液， (ii) 借助雾化设备在喷雾塔中雾化所述溶液，使经雾化的溶液与由组分（a)、化）W及 任选（C)和（d)构成的颗粒状材料的细料接触，和 (iii) 分离细料并将所述细料再循环至所述塔中。
17. 根据权利要求15或16的方法，其特征在于如下步骤： a)形成组分（a)、化）W及任选（C)和（d)的水溶液， (ii) 借助雾化设备在喷雾塔中雾化所述溶液，使经雾化的溶液与由组分（a)、化）W及 任选（C)和（d)构成的颗粒状材料的细料接触，和 (iii) 分离细料并将所述细料再循环至所述喷雾塔中，和 (iv) 将颗粒状配制剂在流化床中干燥。
18. 根据权利要求15-17中任一项的方法，其中所述喷雾溶液的固含量可为10-50重 量％。
19. 根据权利要求15-18中任一项的方法，其中步骤（i)通过将亲水聚合物化）的水溶 液渗混至组分（a)的水溶液中而进行。
【专利摘要】一种储存稳定的无粉尘均质颗粒配制剂，其由如下物质构成：(a)至少一种水溶性维生素E衍生物，(b)至少一种亲水聚合物，(c)任选的额外表面活性物质，和(d)任选的额外药物添加剂，条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于100重量％配制剂，且其中粒径小于100μm的细料比例小于10重量％。
【IPC分类】A61K9-14, A61K9-16, A61K31-355
【公开号】CN104684545
【申请号】CN201380050155
【发明人】F·古特, K·科尔特, M·舍恩赫尔, M·K·米勒
【申请人】巴斯夫欧洲公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年9月16日
【公告号】EP2911651A1, WO2014048783A1