S构型4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工技术领域，具体涉及N-(4-(3-氟苄氧基）-3-氯苯 基）-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲基）-2-呋喃基）-喹唑啉-4-胺的S型立体 异构体、其二甲苯磺酸盐以及所述二甲苯磺酸盐的多晶型，并具体公开了其制备方法和作 为酪氨酸酶抑制剂的用途。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是目前严重威胁人类健康和生命的重要疾病之一。传统的肿瘤治疗是通过发 现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞 内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入，针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的 抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域，而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗 方法也已经应用于临床，并在短短几年内得到了显著的进展。
[0003] 近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径以开发新型靶点抗肿瘤药物。小分子 酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口，而 且其副作用轻微，有良好的耐受性。专利文献CN102030742A具体公开了作为酪氨酸酶抑制 剂的4-(取代苯胺基）喹唑啉衍生物，并具体公开了化合物N-(4-(3-氟苄氧基）-3-氯苯 基）-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲基）-2-呋喃基）-喹唑啉-4-胺，该化合物 对EGFR和Her2均具有较高的体外抑制活性；现有试验数据表明该化合物比同类已经上市 产品Lapatinib( Tykerbi))具有更好的抑制肿瘤生长的作用和良好的安全性。专利文献 〇附03304544六公开了^(4-(3-氟苄氧基）-3-氯苯基）-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨 基）甲基）-2_呋喃基）_喹唑啉-4-胺消旋体二甲苯磺酸盐及多晶型。为更好、更有效地 开发研究该化合物并能够潜在地应用于临床，本发明对该化合物的光学异构体及其二甲苯 磺酸盐进行了研究，并基于该研究而完成本申请。
【发明内容】
[0004] 本发明人以开发具有良好理化性质或/和优异药物疗效、并适于制备成药用组合 物形式的化合物为目的，对N- (4- (3-氟苄氧基）-3-氯苯基）-6- (5- ((2-(甲基亚砜基）乙 基氨基）甲基）-2-呋喃基）-喹唑啉-4-胺的立体异构体进行了研究，获得了其S-型异构 体、所述异构体的二甲苯磺酸盐、以及所述二甲苯磺酸盐的晶体形式。试验数据表明，该异 构体及其二甲苯磺酸盐具有良好的生物活性和细胞增殖抑制作用，而且其二甲苯磺酸盐及 多晶型还具有比拉帕替尼更好的体内药效，更适于制备用于预防或治疗癌症的药物，本发 明正是基于此而完成。
[0005] 本发明第一方面提供一种式I所示化合物⑶-N-(4_(3-氟苄氧基）-3_氯苯 基）-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲基）-2-呋喃基）-喹唑啉-4-胺、或其药学上 可接受的盐；
[0006]
[0007] 本发明第二方面提供式II所不⑶-N-(4-(3-氟节氧基）-3_氯苯 基）-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲基）-2-呋喃基）-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸 盐，即式I所示化合物的二甲苯磺酸盐：
[0008]
[0009] 本发明的发明人令人惊奇地发现，式II所示化合物可以以一种以上的多晶型物 存在，并制备得到两种不同的晶体形式，分别命名为晶型A、晶型B。该晶型A和B在水中均 显示出较好的溶解性，有利于体内吸收、分布，具有比碱基更好的稳定性，有利于包装和贮 存。特别是显著地改善了药代性质如增加了体内暴露量，延长了半衰期等，更加适用于制备 用于预防或治疗癌症的药物。为此，本发明提供了式II所示化合物的晶体形式。
[0010] 本发明第三方面提供式II所示化合物的晶型A，所述晶型A，使用Cu-Κα辐射， 以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射（即X-RPD)图谱在4.6° ±0.2°，9.2° ±0.2°， 12.6° ±0.2°，15.0° ±0.2°，18.0° ±0.2°，19.7° ±0.2°，20.1° ±0.2°， 21.5° ±0.2°，21. 7° ±0.2°，21. 9° ±0.2° 处有特征衍射峰。
[0011] 具体地，所述晶型A，使用Cu-Κα辐射，以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射图 谱在4.6°±0.2°，4.8°±0.2°，7.2°±0.2°，9.2°±0.2°，12.6°±0.2°， 14·5±0·2 °，15.0 ° ±0.2 °，15.9 ° ±0.2 °，16.6 ° ±0.2 °，17.6 ° ±0.2 °， 18.0° ±0.2°，18.3° ±0.2°，18.8° ±0.2°，19.1° ±0.2°，19.7° ±0.2°， 20.1° ±0.2°，20.5° ±0.2°，21.0° ±0.2°，21.5° ±0.2°，21.7° ±0.2°， 21.9° ±0. 2°，22. 8° ±0. 2°，24. 0° ±0. 2°，24. 4° ±0. 2°，24. 8° ±0. 2°， 27. 0° ±0.2°，27. 4° ±0.2° 处有特征峰。
[0012] 在本发明的一个实施方案中，所述晶型Α具有如图1所示的X-RPD图谱。
[0013] 本发明所述晶型A经差示扫描量热（DSC)分析，其图谱在144. 5~160. 2°C、 225. 5~244. 6°C范围内分别出现吸热峰；更具体地，其吸热峰的峰值分别出现在 150. 4±2°C、242. 9±2°C ;在本发明的一个实施例中，本发明所述晶型A具有如图2所示的 DSC图谱。
[0014] 本发明第四方面提供式II所示化合物的晶型B，所述晶型B，使用Cu-Κα辐射， 以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在4.5° ±0.2°，8.5° ±0.2°，9.Γ ±0.2°， 11. 9 ° ±0. 2 °，13. 5 ° ±0. 2 °，14. 6±0· 2 °，15. 1 ° ±0. 2 °，15. 5 ° ±0. 2 °， 16.1° ±0.2°，17.1° ±0.2°，18.7° ±0.2°，19.1° ±0.2°，19.4° ±0.2°， 19.6° ±0.2°，19.9° ±0.2°，21.2° ±0.2°，21.6° ±0.2°，21.8° ±0.2°， 22.2° ±0.2°，22.8° ±0.2°，23.3° ±0.2°，26.2° ±0.2°，27·Γ ±0.2° 处有特 征衍射峰。
[0015] 具体地，所述晶型Β，使用Cu-Κα辐射，以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射 图谱在 4.5。±0.2。，7.1。±0.2。，7.6° ±0.2。，8.5° ±0.2。，9.1。±0.2。， 11.9° ±0.2°，12.8° ±0.2°，13.5° ±0.2°，14.6° ±0.2°，15.1° ±0. 2 °， 15. 5° ±0. 2°，15. 7° ±0. 2°，15. 8° ±0. 2°，16. 1° ±0. 2°，16. 3° ±0. 2°， 17.1° ±0.2°，17.5° ±0.2°，18.2° ±0.2°，18.4° ±0.2°，18.7° ±0.2°， 19.1° ±0.2°，19.4° ±0.2°，19.6° ±0.2°，19.9° ±0.2°，20.8° ±0.2°， 21.2° ±0.2°，21.6° ±0.2°，21.8° ±0.2°，22.2° ±0.2°，22.8° ±0.2°， 23.3 ° ±0.2 °，24·6±0·2 °，25.0 ° ±0.2 °，25.8 ° ±0.2 °，26.2 ° ±0.2 °， 27. Γ ±0.2°，27. 6° ±0.2°，29. 2° ±0.2° 处有特征峰。
[0016] 在本发明的一个实施方案中，所述晶型Β具有如图3所示的X-RPD图谱。
[0017] 本发明所述晶型Β经差示扫描量热（DSC)分析，其图谱在124. 0~150. 5°C、 237. 7~248. 9°C范围内分别出现吸热峰；更具体地，其吸热峰的峰值分别出现在 135. 0 ± 2 °C、247. 6 ± 2 °C ;在本发明的一个实施例中，本发明所述晶型B具有如图4所示的 DSC图谱。
[0018] 本发明第五方面提供一种制备式I所示化合物及其二甲苯磺酸盐（式II所示化 合物）的方法，该方法包括以下步骤：
[0019] (1)将（S)-2-甲亚砜基乙胺（CAS :84104-28-9)与 5-(4-(4-(3-氟苄氧基）-3-氯 苯胺基）-6-喹唑啉基）呋喃-2-甲醛对甲苯磺酸盐在适宜碱作用下反应后，再经还原剂还 原得到式I所示化合物；其中，所述适宜碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、氨水、碳酸钠、碳 酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种；所述还原剂选自硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、 氰基硼氢化钠中的一种或多种。
[0020] 或者通过手性柱拆分消旋体N- (4- (3-氟苄氧基）-3-氯苯基）-6- (5- ((2-(甲基 亚砜基）乙基氨基）甲基）-2-呋喃基）-喹唑啉-4-胺获得式I所示化合物。
[0021] (2)式I所示化合物与对甲苯磺酸（即TsOH)反应，得到式II所示化合物；
[0022] 优选地，步骤⑵的具体步骤为：将⑶-N- (4- (3-氟苄氧基）-3-氯苯 基）-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲基）-2-呋喃基）-喹唑啉-4-胺加入四氢呋 喃中，搅拌溶解，加入对甲苯磺酸的乙醇溶液，析出固体，过滤，得式Π 所示的化合物。
[0023] 本发明第六方面提供一种制备式II所示化合物的晶型A的方法，该方法包括以下 步骤：
[0024] 将式II所示的化合物加入到四氢呋喃和水的混合溶液中，加热搅拌溶解，降温析 晶，过滤，60~100°C真空干燥，得式II所示化合物的晶型A ;其中，四氢呋喃与水的体积比 为3~15 :1，优选5~10 :1。
[0025] 本发明第七方面提供一种制备式II所示化合物的晶型B的方法，该方法包括以下 步骤：
[0026] 将式II所示化合物加入到乙醇和水的混合溶液中，加热搅拌溶解，降温析晶，过 滤，60~100°C真空干燥，得到式II所示化合物的晶型B ;其中乙醇和水的体积比为3~15 :