1，优选5~10 :1。
[0027] 本发明第八方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述的式I所 示化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种任选的药学上可接受的载体或赋形剂；在 本发明的一个优选方案中，所述药学上可接受的盐为二甲苯磺酸盐；更优选地，所述二甲苯 磺酸盐为晶型A、晶型B中的一种或其混晶。
[0028] 本发明第九方面提供本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐、式II所示化 合物及其晶型A、晶型B在制备用于治疗和/或预防哺乳动物（包括人）与受体酪氨酸激酶 相关的疾病或病症的药物中的用途。
[0029] 本发明第十方面提供本发明第八、九方面所述药物组合物在制备用于治疗和/或 预防哺乳动物（包括人）与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。
[0030] 本发明第十一方面提供一种用于在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防与受体 酪氨酸激酶相关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的 本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或者式II所示的化合物、或者有效剂量的 本发明第八、或九方面所述的药物组合物。
[0031 ] 在本发明中，所述"与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症"优选"由受体酪氨酸激 酶介导的肿瘤"、"由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迀移"，更优选erbB受体酪氨 酸激酶敏感癌症，如EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤，具体包括实体肿瘤，如胆管、 骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺（尤其是非小细胞 肺癌）、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症， 和非实体肿瘤，如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。根据本发明完全可以预期本发明化合 物可用于上述疾病或病症的预防和/或治疗。
[0032] 需要注意的是，在本发明中，"式I所示化合物"与"化合物I"具有相同的含义，是 指具有式I所示立体结构的化合物（S) -N- (4- (3-氟苄氧基）-3-氯苯基）-6- (5- ((2-(甲基 亚砜基）乙基氨基）甲基）-2-呋喃基）-喹唑啉-4-胺；"式II所示化合物"与"化合物II" 具有相同的含义，是指具有式II所示立体结构的化合物（S) -N-(4-(3-氟苄氧基）-3-氯苯 基）-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲基）-2-呋喃基）-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸盐； 本发明所采用的原料或试剂都是本领域公知的，或者可以通过已经公开的现有技术制备得 到，或者可以通过商业方式购买得到。例如，5-(4-(4-(3-氟苄氧基）-3-氯苯胺基）-6-喹 唑啉基）呋喃-2-甲醛对甲苯磺酸盐可以从上海达瑞精细化学品有限公司或上海瀚香 生物科技有限公司购买得到，（S)-2-甲亚砜基乙胺可以参照现有文献（Lim，Chin-Chin et al. Resolution and enantiomeric purities of[2-(methylsulfinyl)ethyl]amine, Tetrahedron:Asymmetry，5 (1994) :1883-1886)制备得到。
[0033] 本发明所述的式I所示化合物或其二甲苯磺酸盐多晶型物在用于治疗和/或预防 上述相关疾病时、或者在用于制备药物组合物时，可以作为唯一的药物活性成分单独使用， 可以与其它活性成分组合或联合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。联合使 用可以通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
[0034] 本发明所用的术语"组合物"意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接 或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。本领域技术人员可以通过改变本 发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体 患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平需根据具体化合物的活性、给药途 径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法 是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到 所需的效果。在本发明中，所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给 药、供胃肠外注射或供直肠给药。
[0035] 术语"治疗和/或预防有效量"的本发明所述的式I所示化合物或其药学上可接 受的盐指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合 物。但应认识到，本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐和组合物的总日用量须由 主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量 水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具 体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所 采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合 物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合 物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的 效果。一般说来，本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物特别是人的 剂量可以介于〇. 001~l〇〇〇mg/kg体重/天，例如介于0. 01~100mg/kg体重/天，例如介 于100~1000mg/kg体重/天。
[0036] 本发明生物活性试验数据表明，式I所示化合物或其药学上可接受的盐、式II 所示化合物均对EGFR和Her2酪氨酸激酶都显示了较好的抑制活性，并对EGFR和Her2 酪氨酸激酶高表达的细胞株有抑制作用，而且与消旋体N-(4-(3-氟苄氧基）-3-氯苯 基）-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲基）-2-呋喃基）-喹唑啉-4-胺相比，这些 化合物在溶解溶出、稳定性、体外激酶活性、部分特定肿瘤细胞株的抑制作用（如肿瘤抑制 率）、细胞毒性、药代动力学（如药物吸收、暴露量）等方面具有不同程度的提高和改进；因 此，本发明式I所示化合物和式II所示化合物可用于EGFR和Her2受体酪氨酸激酶单独或 部分介导的疾病，主要通过抑制一种或多种EGFR家族酪氨酸激酶，并通过抑制激酶的活性 产生抗增殖、抗迀移、促凋亡作用。具体地，式I所示化合物或其药学上可接受的盐可通过 对EGFR和Her2酪氨酸激酶的抑制作用，用于预防和治疗一种或多种erbB受体酪氨酸激酶 敏感的肿瘤，尤其是EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤。包括实体肿瘤如胆管、骨、膀 胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺（尤其是非小细胞肺癌）、 神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌症，非实体肿 瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
【附图说明】
[0037] 图1晶型A的X-RPD图谱；
[0038] 图2晶型A的DSC图谱；
[0039] 图3晶型B的X-RPD图谱；
[0040] 图4晶型B的DSC图谱。
【具体实施方式】
[0041] 以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将 此理解为对本发明保护范围的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于 本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描 述。本发明下述描述中如果未特别说明，所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行， 所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指20~35°C，优选20~30°C，更优选20~ 25。。。
[0042] 本发明所用的检查仪器：
[0043] (1)核磁共振谱
[0044] 仪器型号：Varian IN0VA-600核磁共振仪
[0045] 测试条件：溶剂DMS0-d6
[0046] (2)质谱分子量测定
[0047] 仪器型号：Agilent 1100 LC/MSD液质联用仪
[0048] 测试条件：ESI
[0049] (3)比旋度
[0050] 仪器型号：鲁道夫（Rudolph)公司Autopol IV自动旋光仪
[0051] 测试条件：温度：20°C，D灯波长：589nm，甲醇溶液，浓度
[0052] (4)热重及差热
[0053] 仪器型号：METTLER TOLEDO TGA/DSC 1同步热分析仪
[0054] 测试条件：温度范围30~270°C，升温速度10°C /min
[0055] (5)晶型X-射线粉末衍射
[0056] 仪器型号：PANalytical X射线粉末衍射仪（型号：X< Pert PRO MPD)
[0057] 测试条件：辐射源：Cu Κα射线，40kV，40mA ;发散狭缝：1/8° ;防散射狭缝：1/4° ; 扫描方式：连续扫描；扫描范围（2 θ):3~45° ;扫描步长（2 Θ ):0.026° ;扫描速度：8° / min ；
[0058] 实施例1 : (S) -N- (4- (3-氟苄氧基）-3-氯苯基）-6- (5- ((2-(甲基亚砜基）乙基 氨基）甲基）-2-呋喃基）-喹唑啉-4-胺（化合物I)的制备：
[0060] 将5-(4-(4-(3-氟苄氧基）-3_氯苯胺基）-6_喹唑啉基）呋喃-2-甲醛对甲苯磺 酸盐（16g)溶于二氯甲烷/甲醇（V=gtTOi:V ￥醇为3 :1)的混合溶液中，加入12ml三乙胺搅拌 反应lOmin，加入（S)-2-甲亚砜基乙胺（8. Og)，室温搅拌反应，TLC检测原料反应完毕后，冰 浴下分批加入硼氢化钠（4. Og)，TLC检测反应完毕，加入500ml二氯甲烷，等体积饱和氯化 铵溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，剩余物经柱层析得黄 色固体13. lg，即为（(S)-N-(4-(3-氟苄氧基）-3-氯苯基）-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基 氨基）甲基）-2-呋喃基）-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸盐（化合物I)，HPLC纯度98. 21%，。
[0061] ^-NMR (600MHz, DMS〇-d6, δ ρρη) ：9. 92 (s, 1Η), 8. 74 (s, 1Η), 8. 55 (s, 1Η), 8. 16 (d, 1Η ,J = 8.