087] 取人胃癌NCI-N87荷瘤裸鼠，于肿瘤生长旺盛期无菌条件下取出剪成直径2. 5mm 左右瘤块，接种于裸小鼠右侧腋窝下复制实体瘤模型（dO)，待肿瘤长至约300_3时按肿瘤 体积大小随机分组给药治疗。共设置4个组，分别为：阴性对照组、阳性对照组（拉帕替尼 二甲苯磺酸盐）、化合物I、化合物II晶型A、化合物II晶型B ;等摩尔浓度给药，给药剂量 均为0. 21mmol/kg，阴性对照组给予等量溶剂，P0，qdX21。于给药当天开始测量瘤径，给药 期间每周称小鼠体重和测量瘤径2~3次。根据测量数据计算肿瘤体积和相对肿瘤体积，月中 瘤体积（tumor volume，TV)的计算公式为：TV = l/2XaXb2,其中a、b分别表示肿瘤长径 和短径。据测量的结果计算出相对肿瘤体积（relative tumor volume，RTV)，计算公式为： RTV = Vt/V0。其中V0为试验开始时的肿瘤体积，Vt为每一次测量的肿瘤体积。抗肿瘤活 性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(% )，计算公式如下：T/C(% ) = TRTV/CRTVX100%， TRTV为治疗组RTV ; CRTV为阴性对照组RTV，相对肿瘤生长抑制率=(1 -T/C) X 100 %。结 果如表3所;
[0088] 表3.本发明化合物对NCI-N87裸小鼠移植瘤的治疗作用（x土 s，η = 4)
[0089]
[0091] 注释：1)阳性对照为拉帕替尼二甲苯磺酸盐；2)d。:首次给药前；3)d21:第21天给 药结束时间。
[0092] 上述试验结果表明，本发明化合物I、化合物II晶型A、化合物II晶型B是有效的 酪氨酸激酶抑制剂，同等剂量下体内对NCI-N87裸鼠抑制瘤模型抑瘤效果优于拉帕替尼二 甲苯磺酸盐，且化合物II晶型A抑瘤效果最强，这可能与其具有良好的溶解度、更易于吸收 有关。
【主权项】
1. 一种式I所示化合物（S) -N- (4- (3-氣节氧基）-3-氯苯基）-6-巧-((2-(甲基亚讽 基）乙基氨基）甲基）-2-巧喃基）-哇挫嘟-4-胺、或其药学上可接受的盐2. 式I所示化合物的二甲苯横酸盐：（巧-N-(4-(3-氣节氧基）-3-氯苯 基）-6-巧-((2-(甲基亚讽基）乙基氨基）甲基）-2-巧喃基）-哇挫嘟-4-胺二甲苯横酸 盐，其具有式II所示的结构3. 式II所示化合物的晶型A，所述晶型A，使用化-Ka福射，W20角度表示的 X-射线粉末衍射（即 X-RPD)图谱在 4. 6° ±0.2° ,9. 2。±0.2° ,12. 6° ±0.2°， 15. 0。 ±0.2。，18. 0。 ±0.2。，19. 7。 ±0.2。，20. 1。 ±0.2。，21. 5。 ±0.2。， 21.7° ±0.2° ,21. 9° ±0.2° 处有特征衍射峰； 具体地，所述晶型A，使用化-Ka福射，W20角度表示的X-射线粉末衍射图谱 在 4. 6。 ±0.2。，4. 8。 ±0.2。，7. 2。 ±0.2。，9. 2。 ±0.2。，12. 6。 ±0. 2。， 14. 5 + 0. 2。，15. 0。 ±0. 2。，15. 9。 ±0. 2。，16. 6。 ±0. 2。，17. 6。 ±0. 2。， 18. 0。 ±0.2。，18. 3。 ±0.2。，18. 8。 ±0.2。，19. 1。 ±0.2。，19. 7。 ±0.2。， 20. 1。 ±0.2。，20. 5。 ±0.2。，21.0。 ±0.2。，21. 5。 ±0.2。，21. 7。 ±0.2。， 21.9。 ±0.2。，22.8。 ±0.2。，24.0。 ±0.2。，24.4。 ±0.2。，24.8。 ±0.2。， 27.0° ±0.2°，27.4° ±0.2°处有特征峰；更具体地，所述晶型A具有如图1所示的 X-Rro图谱。4. 根据权利要求3所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的DSC图谱在144. 5~ 160. 2°C、225. 5~244. 6°C范围内分别出现吸热峰；更具体地，其吸热峰的峰值分别出现在 150. 4±2°C、2化9±2°C ;更具体地，所述晶型A具有如图2所示的DSC图谱。5. 式II所示化合物的晶型B，所述晶型B，使用化-Ka福射，W 20角度表示的 X-射线粉末衍射图谱在 4.5。±0.2。，8.5。±0.2。，9.1。±0.2。，11.9。±0.2。， 13.5。 ±0. 2。，14. 6 + 0. 2。，15. 1。 ±0. 2。，15. 5。 ±0. 2。，16. 1。 ±0. 2。， 17. 1。 ±0.2。，18. 7。 ±0.2。，19. 1。 ±0.2。，19.4。 ±0.2。，19.6。 ±0.2。， 19. 9。 ±0. 2。，21.2。 ±0. 2。，21.6。 ±0. 2。，21.8。 ±0. 2。，22. 2。 ±0. 2。， 22. 8。±0.2。，23. 3。±0.2。，26. 2。±0.2。，27. 1。±0.2。处有特征衍射峰； 具体地，所述晶型B，使用化-Ka福射，W 20角度表示的X-射线粉末衍射图 谱在 4. 5。 ±0.2。，7. 1。 ±0.2。，7. 6。 ±0.2。，8. 5。 ±0.2。，9. 1。 ±0.2。， 11.9。 ±0.2。，12. 8。 ±0.2。，13. 5。 ±0.2。，14. 6。 ±0. 2。，15. 1。 ±0. 2。， 15. 5。 ±0.2。，15. 7。 ±0.2。，15.8。 ±0.2。，16. 1。 ±0.2。，16. 3。 ±0.2。， 17. 1。 ±0.2。，17. 5。 ±0.2。，18. 2。 ±0.2。，18.4。 ±0.2。，18. 7。 ±0.2。， 19. 1。 ±0.2。，19. 4。 ±0.2。，19. 6。 ±0.2。，19. 9。 ±0.2。，20. 8。 ±0.2。， 21.2。 ±0.2。，21.6。 ±0.2。，21.8。 ±0.2。，22. 2。 ±0.2。，22.8。 ±0.2。， 23. 3。 ±0. 2。，24. 6 + 0. 2。，25. 0。 ±0. 2。，25. 8。 ±0. 2。，26. 2。 ±0. 2。， 27. r ±0.2° ,27. 6° ±0.2° ,29. 2° ±0.2°处有特征峰；更具体地，所述晶型B具有 如图3所示的X-RPD图谱。6. 根据权利要求5所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的DSC图谱其图谱在 124. 0~150. 5°C、237. 7~248. 9°C范围内分别出现吸热峰；更具体地，其吸热峰的峰值分 别出现在135. 0±2°C、247. 6±2°C ;更具体地，所述晶型B具有如图4所示的DSC图谱。7. -种制备式I所示化合物及其二甲苯横酸盐（式II所示化合物）的方法，该方法包 括W下步骤： (1) 将（S)-2-甲亚讽基乙胺与5-(4-(4-(3-氣节氧基）-3-氯苯胺基）-6-哇挫嘟基） 巧喃-2-甲醒对甲苯横酸盐在适宜碱作用下反应后，再经还原剂还原得到式I所示化合 物； 或者通过手性柱拆分消旋体N- (4- (3-氣节氧基）-3-氯苯基）-6-巧-((2-(甲基亚讽 基）乙基氨基）甲基）-2-巧喃基）-哇挫嘟-4-胺获得式I所示化合物； (2) 式I所示化合物与对甲苯横酸反应（即TsOH)，得到式II所示化合物。8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述适宜碱选自=乙胺、二异丙基乙基 胺、氨水、碳酸钢、碳酸钟、碳酸氨钢、碳酸氨钟中的一种或多种；所述还原剂选自棚氨化钢、 =乙酷基棚氨化钢、氯基棚氨化钢中的一种或多种。9. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤似的具体步骤为：将 (巧-N-(4-(3-氣节氧基）-3-氯苯基）-6-巧-((2-(甲基亚讽基）乙基氨基）甲基）-2-巧 喃基）-哇挫嘟-4-胺加入四氨巧喃中，揽拌溶解，加入对甲苯横酸的乙醇溶液，析出固体， 过滤，得式II所示的化合物。10. -种制备权利要求3或4所述晶型A的方法，该方法包括W下步骤： 将式II所示的化合物加入到四氨巧喃和水的混合溶液中，加热揽拌溶解，降溫析晶， 过滤，60~100°C真空干燥，得式II所示化合物的晶型A。11. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于，四氨巧喃与水的体积比为3~15 :1，优 选5~10 :1。12. -种制备权利要求5或6所述晶型B的方法，该方法包括W下步骤： 将式II所示化合物加入到乙醇和水的混合溶液中，加热揽拌溶解，降溫析晶，过滤， 60~100°C真空干燥，得到式II所示化合物的晶型B。13. 根据权利要求12所述的方法，其特征在于，乙醇和水的体积比为3~15 :1，优选 5 ~10 :1d14. 一种药物组合物，其包含本发明所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，W 及至少一种任选的药学上可接受的载体或赋形剂；优选地，所述药学上可接受的盐为二甲 苯横酸盐；更优选地，所述二甲苯横酸盐为晶型A、晶型B中的一种或其混晶。15. 权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受盐、权利要求2所述的二甲苯 横酸盐、权利要求3或4所述的晶型A、权利要求5-6所述的晶型B、权利要求14所述的药 物组合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物（包括人）与受体酪氨酸激酶相关的疾病或 病症的药物中的用途。
【专利摘要】本发明属于药物化学技术领域，具体涉及药物化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺的S型异构体、其二甲苯磺酸盐(式II)以及所述二甲苯磺酸盐的多晶型物，并具体公开了其制备方法。生物学试验数据表明，本发明提供的S型异构体化合物及其二甲苯磺酸盐对EGFR和Her2酪氨酸激酶都显示了较好的抑制活性，体内对HER-2高表达NCI-N87抑制瘤模型表现出较好地抑制作用，尤其是式II所示化合物的晶型A明显具有更好的溶解度及体内药效。
【IPC分类】C07C309/30, A61P35/02, C07D405/04, A61K31/517, A61P35/00
【公开号】CN105646461
【申请号】
【发明人】张龙, 赵树雍, 范传文, 周豪杰, 郑庆梅, 郑善松, 杨莹莹, 李玉浩, 林晓宏, 黄兆伟
【申请人】齐鲁制药有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2015年8月25日