专利名称：4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法
技术领域：
本发明涉及化合物制备技术领域，更具体地，涉及抗高血压药阿利吉仑 (Aliskiren)的中间体的制备技术领域，特别是指一种4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲 醚的制备方法。
背景技术：
4-溴-2-(3_甲氧基丙氧基)_苯甲醚主要是用于制备抗高血压药阿利吉仑 (Aliskiren)的关键中间体。其结构式如下式I所示 因为Alikiren有着很好的临床治疗高血压和慢性肾病的效果，目前备受各大制 药公司瞩目。在它的结构中有一个关键的片段是由4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)_苯甲醚
来构建的。 但是，关于4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)_苯甲醚的合成方法末见有报道。因此，有必要研发4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)_苯甲醚的制备方法，并力求所采 用的原料便宜易得、工艺操作简单，适合工业化生产。本发明的主要目的就是提供一种4-溴-2-(3_甲氧基丙氧基)_苯甲醚的制备方 法，该制备方法合成路线新颖，起始原料便宜易得，工艺操作简单，适于大规模工业化生产， 具有较高的经济效益和社会效益。为了实现上述目的，本发明的4-溴-2- (3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法采 用了如下的技术方案该4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)_苯甲醚的制备方法，其特点是，包括以下步骤
发明内容
(1)以式II所示的愈创木酚经乙酰化反应制得式III所示的化合物；(2)所述式III所示的化合物经溴化反应制得式IV所示的化合物；(3)所述式IV所示的化合物经水解反应得到式V所示的化合物；(4)所述式V所示的化合物经醚化反应而制得所述4-溴-2-(3_甲氧基丙氧 基)_苯甲醚； 较佳地，在步骤(1)中，所述乙酰化反应采用的乙酰化试剂是醋酸酐。较佳地，在步骤(1)中，所述乙酰化反应的反应温度为30_35°C。较佳地，在步骤(2)中，所述溴化反应的反应溶剂为乙腈，所述溴化反应的采用的 溴化试剂为NBS和过氧苯甲酰。较佳地，在步骤(2)中，所述溴化反应的反应温度为58_62°C。较佳地，在步骤(3)中，所述水解反应采用的水解试剂为碳酸氢钠水溶液。
较佳地，在步骤(3)中，所述水解反应的水解温度为80_82°C。较佳地，在步骤(4)中，所述醚化反应的反应溶剂为N，N 二甲基甲酰胺，所述醚化 反应采用的醚化试剂为3-氯丙基甲基醚。较佳地，在步骤(4)中，所述醚化反应的反应温度为68_72°C。本发明的有益效果具体如下1、本发明首先以式II所示的愈创木酚先进行乙酰化反应制得式III所示的化合 物，然后式III所示的化合物经溴化反应制得式IV所示的化合物，接着式IV所示的化合物 经水解反应得到式V所示的化合物，最后式V所示的化合物经发生醚化反应而制得产物，即 式I所示的4-溴-2- (3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚，此合成路线新颖，末见报道，且可得到 99%以上含量的产物4-溴-2- (3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚，收率高，质量好。2、本发明的乙酰化反应采用的乙酰化试剂是醋酸酐，溴化反应采用的反应溶剂为 乙腈，采用的溴化试剂为NBS和过氧苯甲酰，水解反应采用的水解试剂为碳酸氢钠水溶液， 醚化反应的反应溶剂为N，N 二甲基甲酰胺，醚化反应采用的醚化试剂为3-氯丙基甲基醚， 因此，所使用的原料普遍易得且便宜，不涉及昂贵试剂的使用，生产成本较低。3、本发明以愈创木酚为起始原料通过乙酰化，溴化，水解和醚化几步常规反应制 备4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)_苯甲醚，合成方法操作简便、反应周期短，易于操作，适合 于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。
具体实施例方式为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。下述具体实施例的反应方程式大致如下所示
实施例1、乙酸-2-甲氧基苯酯的制备在反应瓶中依次加入70克愈创木酚(济南太化化工有限公司、愈创木酚、99% )， 搅拌下滴加入已备好的醋酸酐碘溶液(0. 21克碘溶于84克醋酸酐中)，滴完升温至30-35 度反应5-6小时，TLC跟踪至反应完全，浓去溶剂和水，加入饱和亚硫酸钠水溶液洗涤，盐水 洗一次，分出有机相，水相用乙酸乙酯反提一次合并有机相，有机相经脱溶得淡黄色液体产 物 84 克，收率 90%。力 NMR (200MHz, CDCl 3) δ 2. 27 (s，3H)，3. 78 (s，3H)，6. 89-7. 14(m，4H)； 13C NMR(50MHz, CDC13) δ 20.28，55.57，112.32，120. 52，122. 62，126. 62，151. 03，168. 64 ； MS(m/z, %rel intensity) (M+166,5)，124 (100)，109(90)，95(8)，91(4)，81(60)，77(18)， 64(15) ；Analysis :C9H1003requires C, 65. 05 ；H, 6. 07 ；found C, 64. 93 ；H，6. 11%。2、乙酸-2-甲氧基-5-溴苯酯的制备向反应瓶中加入乙腈88ml，搅拌下加入上步产物13. 5克、NBS17. 3克和过氧 化苯甲酰(上海贺宝化工有限公司、过氧化苯甲酰、分析纯)5. 2克，氮气保护下升温至 58-62度反应3-4小时，TLC跟踪至反应完全，脱溶后，加入乙醚后水萃取分液，有机相用 盐水洗，浓缩至干得类白色固体20克，收率100%，可直接用于下一步。1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 2. 27 (s, 3H), 3. 75 (s, 3H), 6. 77 (d, J = 10. OHz, 1H), 7. 18 (d, J = 3·0Ηζ，1Η)， 7. 24-7. 29 (d, J = 10. OHz, 1Η) ；13C NMR(50MHz，CDCl3) δ 20. 21,55. 79, 111. 66,113. 54, 125.78，129.34，140. 19，150.41，168.23 ；MS (m/z, % relintensity) (M+244，10)， 204(100)，187(60)，173(3)，161 (10)，143(4)，123(5)，108 (5)，94 (7)，79 (20)，71 (3)， 63(8) ；Analysis :C9H9Br03requires C, 44. 11 ；H, 3. 70 ；found C, 44. 00 ；H，3. 65%。3,2-甲氧-5-溴苯酚的制备向反应瓶中加入甲醇，搅拌下投入上步产物20克溶解，缓慢加入碳酸氢钠水溶 液，加完后升温至80-82度反应1-2小时，体系溶清，跟踪至反应完全，脱溶后，大量固体 析出，加入乙醚和水搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干 得灰白色固体 15 克，收率 90. 5 %。1H NMR (200MHz，CDCl3) δ 3. 77 (s，3H)，6. 58 (d，J = 10. 0Hz, 1H) ,6. 83-6. 89 (d, J = 10. OHz, 1H) ,6. 97 (d, J = 2·0Ηζ，1Η) ；13C NMR(50MHz, CDCl3) δ 56. 05, 111. 88,113. 39，117. 95，122. 76，145. 88，146. 58，159. 74 ；MS (m/z, % rel intensity) (M+204，20)，202(20)，189(20)，160 (20)，131 (5)，116 (3)，107 (7),91 (5)， 79(900)，62 (100) ；Analysis :C7H7Br02requires C, 41. 41 ；H, 3. 48 ；found C, 41. 38 ；H, 3. 52%。4、目标产物4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)_苯甲醚的制备向反应瓶中加入72克N，N 二甲基甲酰胺(上海试剂四厂昆山分厂、N，N 二甲基 甲酰胺、分析纯)，搅拌下投入上步产物15克溶解，然后加入碳酸钾，用水缓慢升温至58-62
5度反应1小时，加入碘化钾30克，缓慢向体系滴加12克3-氯丙基甲基醚(上海迈瑞尔化 学技术有限公司、3-氯丙基甲基醚、99% )，滴完后升温至68-72度反应7-8小时，TLC跟 踪至原料反应完全，加入水和乙醚搅拌，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗，水洗，无水 硫酸钠干燥，活性炭脱色过滤，滤液减压浓缩干降温至室温得类白色固体，重结晶后过滤 干燥得类白色固体 17 克，收率 83. 6%。1H NMR (500MHz，CDCl 3) δ 2. 049-2-099 (s，3H)， 3. 330 (S, 2Η)，3. 519-3. 544 (S, 2Η) ,3. 810 (S, 3Η)，4. 053-4. 078 (S, 2Η)，6. 698-6. 716 (d, 1H) ,6. 980-6. 998(d,2H) ；MS (EI) :m/e = 275。综上所述，本发明的4-溴-2- (3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法合成路线新 颖，起始原料便宜易得，工艺操作简单，适于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社 会效益。在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以做出 各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图
应被认为是说明性的 而非限制性的。
权利要求
一种4 溴 2 (3 甲氧基丙氧基) 苯甲醚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)以式II所示的愈创木酚经乙酰化反应制得式III所示的化合物；(2)所述式III所示的化合物经溴化反应制得式IV所示的化合物；(3)所述式IV所示的化合物经水解反应得到式V所示的化合物；(4)所述式V所示的化合物经醚化反应而制得所述4 溴 2 (3 甲氧基丙氧基) 苯甲醚；FSA00000177317200011.tif
2.根据权利要求1所述的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述乙酰化反应采用的乙酰化试剂是醋酸酐。
3.根据权利要求1所述的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述乙酰化反应的反应温度为30-35°C。
4.根据权利要求1所述的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述溴化反应的反应溶剂为乙腈，所述溴化反应的采用的溴化试剂为 NBS和过氧苯甲酰。
5.根据权利要求1所述的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述溴化反应的反应温度为58-62°C。
6.根据权利要求1所述的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述水解反应采用的水解试剂为碳酸氢钠水溶液。
7.根据权利要求1所述的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述水解反应的水解温度为80-82°C。
8.根据权利要求1所述的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述醚化反应的反应溶剂为N，N二甲基甲酰胺，所述醚化反应采用的醚 化试剂为3-氯丙基甲基醚。
9.根据权利要求1所述的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述醚化反应的反应温度为68-72°C。
全文摘要
本发明涉及一种4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，以式II所示的愈创木酚经乙酰化反应制得式III所示的化合物；式III所示的化合物经溴化反应制得式IV所示的化合物；式IV所示的化合物经水解反应得到式V所示的化合物；式V所示的化合物经醚化反应而制得4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚；较佳地，乙酰化试剂是醋酸酐；溴化反应的反应溶剂为乙腈，溴化试剂为NBS和过氧苯甲酰；水解试剂为碳酸氢钠水溶液；醚化反应的反应溶剂为N，N二甲基甲酰胺，醚化试剂为3-氯丙基甲基醚。本发明合成路线新颖，起始原料便宜易得，工艺操作简单，产品易于提纯等特点，适于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。
文档编号C07C43/225GK101913998SQ20101022065
公开日2010年12月15日 申请日期2010年7月6日 优先权日2010年7月6日
发明者王博 申请人:上海朴颐化学科技有限公司