专利名称：一种2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成工艺技术改进，属医药，化工技术领域。
背景技术：
2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩是一种无色液体，它是雷洛昔芬的一条侧链的原料， 雷洛昔芬是一种对骨骼和部分对胆固醇代谢(降低总胆固醇和LDL-胆固醇)的激动剂。现有2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成工艺主要采用将2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷直接滴加到丙酮、3-甲氧苯硫酚和碳酸钾中进行室温反应，处理后，得到(2，2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩，然后在三氟化硼-乙醚与二氯甲烷溶液体系中进行环化反应，处理后，得到4-甲氧基苯并[b]噻吩，然后在纯乙醚中用n-BuLi和液溴反应，得到 2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩成品。然而，上述工艺存在的不足之处是1，直接将2-溴-1，
1-二乙氧基乙烷滴加到丙酮、3-甲氧苯硫酚和碳酸钾中进行室温反应，反应进行的不够彻底，有较多3-甲氧苯硫酚未反应完全；2，原工艺中用三氟化硼-乙醚与二氯甲烷溶液体系做为环化体系，对反应条件苛刻，甚至不反应，使合成工艺中断。鉴于此，有必要对现有技术进行改进，以克服其存在的不足。
发明内容
针对现有技术不足，本发明主要对原工艺中的2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的关键中间体4-甲氧基苯并[b]噻吩的环化体系进行了改进，降低了反应条件的苛刻性，同时优化了工艺的第一步，从而提高了 4-甲氧基苯并[b]噻吩的收率，降低成本。本发明所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，是采用优化的第一步反应，反应结束后，向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，层析硅胶柱纯化，得到(2，2_ 二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩，然后，将0，2_ 二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩加入到，回流的环化剂中关环反应，反应1. 5小时，之后停止搅拌，将上清液倒出，再加入适量1，2_二氯乙烷搅拌30分钟后，停止搅拌，倒出上清液，瓶中残留物用乙酸乙酯溶解后，用饱和碳酸钠溶液中和，萃取乙酸乙酯层，干燥浓缩，与1，2_ 二氯乙烷蒸干后的产物合并，层析硅胶柱纯化，之后，将所得4-甲氧基苯并[b]噻吩加入到四氢呋喃溶液中， 干冰丙酮降温至-70°C，滴加n-BuLi，滴加完后，_70°C搅拌30分钟，然后，滴加液溴，-70°C 反应2小时后，升至室温，加饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，层析硅胶柱纯化， 得无色液体产物2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩；其特征在于所述优化的第一步反应是指
2-溴-1，1-二乙氧基乙烷加入到在一定温度下，3-甲氧苯硫酚、丙酮和碳酸钾搅拌若干小时的混合溶液中，所述环化剂是指1，2_ 二氯乙烷和多聚磷酸的混合溶液。上述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述优化的第一步反应是2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷加入到在一定温度下，3-甲氧苯硫酚、丙酮和碳酸钾搅拌若干小时的混合溶液中，其一定温度为35°C，若干小时为3小时。
上述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述环化剂是指1， 2-二氯乙烷和多聚磷酸的混合溶液，以体积质量比计为1，2-二氯乙烷多聚磷酸=0. 04。上述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法制得所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法制得 取20g 3-甲氧苯硫酚，40. 4g碳酸钾和400mL丙酮后，氮气保护下，搅拌3个小时，然后， 缓慢滴加2-溴-1，1-二乙氧基乙烷，滴加完后，升温至35°C，反应过夜。然后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，层析硅胶柱纯化，得到23g纯品(2，2-二乙氧基乙基) (3-甲氧基苯基)噻吩。然后，将23g(2，2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩加入到， 回流的54g多聚磷酸和350mL的1，2_ 二氯乙烷混合溶液中进行关环反应，反应1. 5小时， 之后停止搅拌，将上清液倒出，再加入适量1，2_二氯乙烷搅拌30分钟后，停止搅拌，倒出上清液，瓶中残留物用乙酸乙酯溶解后，用饱和碳酸钠溶液中和，萃取乙酸乙酯层，干燥，与1， 2-二氯乙烷蒸干后的产物合并浓缩，层析硅胶柱纯化，得1.8g4-甲氧基苯并[b]噻吩，然后，将1.8g4-甲氧基苯并[b]噻吩加入到20mL四氢呋喃溶液中，干冰丙酮降温至-70°C后， 滴加6mL2. 4M的n-BuLi，滴加完后，_70°C搅拌30分钟，然后，滴加1. 9g液溴，-70V反应2 小时后，升至室温，加饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，层析硅胶柱纯化，得1. 9g 无色液体产物2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩。上述以3-甲氧苯硫酚，2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷，液溴等为原料合成2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的化学反应及反应式如下(1)3-甲氧苯硫酚，2-溴-1，1-二乙氧基乙烷和碳酸钾35°C在丙酮中反应，其反应方程式为
权利要求
1.2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，是采用优化的第一步反应，反应结束后， 向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，层析硅胶柱纯化，得到(2，2- 二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩，然后，将(2，2_ 二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩加入到，回流的环化剂中关环反应，反应1. 5小时，之后停止搅拌，将上清液倒出，再加入适量 1，2_ 二氯乙烷搅拌30分钟后，停止搅拌，倒出上清液，瓶中残留物用乙酸乙酯溶解后，用饱和碳酸钠溶液中和，萃取乙酸乙酯层，干燥浓缩，与1，2_ 二氯乙烷浓缩后的产物合并，层析硅胶柱纯化，然后，将所得4-甲氧基苯并[b]噻吩加入到四氢呋喃溶液中，干冰丙酮降温至-70 0C，滴加n-BuLi，滴加完后，-70 °C搅拌30分钟，然后，滴加液溴，-70 °C反应2小时后， 升至室温，加饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，层析硅胶柱纯化，得无色液体产物 2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩；其特征在于所述优化的第一步反应是指2-溴-1，1-二乙氧基乙烷加入到在一定温度下，3-甲氧苯硫酚、丙酮和碳酸钾搅拌若干小时的混合溶液中， 所述环化剂是指1，2_ 二氯乙烷和多聚磷酸的混合溶液。
2.如权利要求所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述优化的第一步反应是2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷加入到在一定温度下，3-甲氧苯硫酚、丙酮和碳酸钾搅拌若干小时的混合溶液中，其一定温度为5 56°C，若干小时为1 8小时。
3.如权利要求所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述环化剂是指1，2_ 二氯乙烷和多聚磷酸的混合溶液，但所述溶剂不仅限于1，2_ 二氯乙烷，二氯乙烷，氯仿，1，4_ 二氧六环等均可适用。以体积质量比计为1，2_ 二氯乙烷多聚磷酸= 0. 04 0. 1。
4.如权利要求所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述 2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法制得取20g 3-甲氧苯硫酚，40. 4g碳酸钾和 400mL丙酮后，氮气保护下，搅拌3个小时，然后，缓慢滴加2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷，滴加完后，升温至35°C，反应过夜，然后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，层析硅胶柱纯化，得到2 纯品(2，2_二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩，然后，将23g(2，2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩加入到，回流的54g多聚磷酸和350mL的1，2_ 二氯乙烷混合溶液中进行关环反应，反应1. 5小时，之后停止搅拌，将上清液倒出，再加入适量1， 2-二氯乙烷搅拌30分钟后，停止搅拌，倒出上清液，瓶中残留物用乙酸乙酯溶解后，用饱和碳酸钠溶液中和，萃取乙酸乙酯层，干燥浓缩，与1，2_ 二氯乙烷蒸干后的产物合并，层析硅胶柱纯化，得1. 8g4-甲氧基苯并[b]噻吩，然后，将1. 8g4-甲氧基苯并[b]噻吩加入到20mL 四氢呋喃溶液中，干冰丙酮降温至_70°C后，滴加6mL2. 4M的n_BuLi，滴加完后，-70°C搅拌 30分钟，然后，滴加1. 9g液溴，-70°C反应2小时后，升至室温，加饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，层析硅胶柱纯化，得1.9g无色液体产物2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩。
全文摘要
本发明公开了一种2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，在原有工艺基础上用多聚磷酸与二氯甲烷成环体系代替原工艺中的成环体系，以合成中间体4-甲氧基苯并[b]噻吩，原工艺成环条件苛刻，极易失败；另对工艺的第一步进行优化，使3-甲氧苯硫酚反应率提高。本发明主要对2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的关键中间体4-甲氧基苯并[b]噻吩的成环体系进行了改进，降低了反应条件的苛刻性，同时优化工艺的第一步，从而提高4-甲氧基苯并[b]噻吩的收率。
文档编号C07D333/62GK102408406SQ20111044014
公开日2012年4月11日 申请日期2011年12月26日 优先权日2011年12月26日
发明者丁炬平, 余强, 张仁延, 毛羽 申请人:盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司