专利名称：2-氟-4-溴三氟甲氧基苯的制备方法
技术领域：
本发明涉及2-氟-4-溴三氟曱氧基苯的制备方法。
背景技术：
2-氟-4-溴三氟曱氧基苯是一种近年来发展起来的药物中间体。将芳香环上的 氢原子替换成氟原子，往往会对化合物的生物活性产生较强且意料不到的效果。 在生物活性分子中，将氢原子替换成氟原子往往可得到具有提高或改进生物活性 的类似化合物。
已有技术中，氟化可以通过用氟化剂直接氟化来进行。但直接氟化需要用到 特殊的试剂和设备，且价格昂贵，技术不成熟，因此不适合工业生产。氟化还可 以通过卣素-氟交换反应，以亲核取代的形式进行。但这种反应往往需要在较高温 度(一般是150。C 300。C)进行，往往容易形成显著量的分解产物和焦油。而且，此 反应往往伴随有其它副反应，形成的副产物难以从产物中去除。
现有文献中报道了 一类三氟曱氧基苯衍生物，该类三氟曱氧基苯衍生物的制 备方法的特征在于是使用镁或丁基锂等烷基锂化试剂，制成金属试剂，通过氟化 剂的作用，完成氟化。该方法虽然克服了上述卤素-氟交换反应的反应温度高、副 产物多的缺点，但是由于苯环上所带的卣素越多，金属试剂或格氏试剂的选择性 就越差，并且所使用的氟化剂及其工艺、设备较难实现，难以工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-氟-4-溴三氟曱氧基苯的制备方法，该方法合成路 线条件温和，易实现工业化，并且所得产品纯度高且质量稳定。 本发明提供了一种制备2-氟-4-溴三氟曱氧基苯的方法，该方法包括以下步骤 (1 )将4-氨基三氟曱氧基苯进行硝化、，制得2-硝基-4-氨基-三氟曱氧基苯； (2)将所得的2-硝基-4-氨基-三氟曱氧基苯经重氮化和桑德迈尔反应，制到2-硝基-4-溴三氟曱氧苯；(3)将所得到的2-硝基-4-溴三氟曱氧苯经还原、重氮化和希曼反应，得到 2-氟-4-溴三氟曱氧基苯。
本发明的主要优点如下本发明2-氟-4-溴三氟曱氧基苯产物的制备方法和现 有技术相比，合成路线副产物少，反应条件温和且易控制，成本较低，易实现工 业化，生产能力大，所得产品纯度高，质量稳定，且完全符合作为药物中间体的 使用要求。
具体实施例方式
本发明以对氨基三氟曱氧基苯为原料，经过硝化、溴化、还原、重氮化、再 形成重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐，然后进行热分解，形成2-氟-4-溴三氟曱氧 基苯产物。
具体来说，2-氟-4-溴三氟曱氧基苯的制备方法包括以下步骤 (1 )将4-氨基三氟曱氧基苯进行硝化、，制得2-硝基-4-氨基-三氟曱氧基苯；
(2) 将所得的2-硝基-4-氨基-三氟曱氧基苯经重氮化和桑德迈尔反应，制到 2_硝基_4-溴三氟曱氧苯；
(3) 将所得到的2-硝基-4-溴三氟曱氧苯经还原、重氮化和希曼反应，得到 2-氟-4-溴三氟甲氧基苯。
上述制备方法的合成路径例如可以用以下反应式来表示。
CF3 OCF3 OCF3 OCF3
在上述方法中，优选的是，所述步骤(l)中硝化反应在-30。C 50。C的温度范 围内进行，更优选的是，所述步骤(l)中硝化反应在-10。C 10。C的温度范围内进行。优选的是，所述步骤(1 )中硝化反应中硫酸与硝酸的摩尔比为1:1 10:1，更 优选的是，所述步骤(1)中硝化反应中硫酸与硝酸的摩尔比为1:3 1:7。
优选的是，所述步骤(1 )中硝化反应中硫酸与4-氨基三氟曱氧基苯的摩尔比 为1:1 10:1，更优选的是，所述步骤(1 )中硝化反应中硫酸与4-氨基三氟曱氧基 苯的摩尔比为1:3 1:7。
优选的是，所述步骤(2)中溴化反应即桑德迈尔反应在3(TC 110。C的温度 范围内进行，更优选的是，所述步骤(1 )中溴化反应在50。C 90。C的温度范围内 进行。
在步骤(2)中溴化反应中2-硝基-4-氨基三氟甲氧基苯CuBr : HBr : NaN02 为1:0.1:1:1 1:1:10:10,更优选的是，所述步骤(2)中溴化反应中2-硝基-4-氨基 三氟曱氧基苯CuBr : HBr : NaN02为1:0.25:1:1 1:0.6:5:5。还原反应在30。C 110。C 的温度范围内进行，更优选的是，在5(TC 9(TC的温度范围内进行。还原反应2-硝基4-溴三氟曱氧基苯:铁粉:NH4Cl为1:1:0.1 1:10:1.5，更优选的是，所述步骤(1 ) 中还原反应2-硝基-4-溴三氟曱氧基苯:铁粉NH4Cl为1:3:0.3 1:7:1.2。
在上述方法中，优选是，所述步骤(2)形成重氮盐的反应和所述步骤(3) 形成重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐的反应在-20。C 2(TC的温度范围内进行。更优 选地，所迷步骤(2)形成重氮盐的反应在-l(TC 5。C的温度范围内进行。更优选地， 所述步骤(3)形成重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐的反应在-5。C 5。C的温度范围 内进行。
在步骤(2)中，酸性介质可以是任何适合于为重氮化反应提供酸性环境的介质， 包括但不限于HC1、 H2S04或HBr，特别优选的是HC1。亚硝酸酯可以是任何适 合于重氮化反应形成重氮盐的亚硝酸酯，亚硝酸盐可以是任何适合于重氮化反应 形成重氮盐的亚硝酸盐。特别优选的是亚硝酸钠(NaN02)。
重氮化反应宜在低温下进行，优选是在-20。C 20。C的温度范围内进行，特别优 选是在-1 (TC 5 。C的温度范围内进行。
步骤(2)优选是将2-氨基-4-溴三氟曱氧苯溶解在酸性介质(例如盐酸溶液)中， 然后再加入亚硝酸、亚硝酸酯或亚硝酸盐进行重氮化反应。如果需要，可以通过 稍微加热将2-氨基-4-溴三氟甲氧苯溶解在酸性介质中，加热温度控制在既有助于 溶解又不会对反应产生不良影响的范围内，优选是40'C 12(TC,特别优选是5(TC ~80°C。在步骤(3)中，所用的试剂可以是氟硼酸或者氟硼酸盐，也可以使用氟磷酸或 者氟磷酸盐。特别优选的是氟硼酸钠或氟磷酸钠。
步骤(3)的反应宜在低温下进行，优选是在-20。C 2(TC的溫度范围内进行，特 别优选是在-5。C 5。C的温度范围内进行。
然后，通过加热所得到的重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐发生分解即发生希 曼反应，得到2-氟-4-溴三氟曱氧基苯产物。热分解的温度优选是控制在50°C~150°C 的范围内，更优选是在7(TC 12(TC的范围内。
特别优选的是，使得到的重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐在溶剂中进行热分 解。所述溶剂包括例如但不限于二氯乙烷、二氯甲烷、三氯曱烷、四氯化碳、 氯苯、溴苯、己烷、庚烷、戊烷、石油醚、环己烷、苯、曱苯、二甲苯、二曱基 甲酰胺(DMF)、 二甲基亚砜(DMSO)、 N-甲基吡咯烷酮(NMP)或乙腈。更优选的溶 剂是氯苯或石油醚。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另外说明，否则所 有的份数为摩尔份，所有的百分比为摩尔百分比。
实施例1
2-硝基_4_氨基三氟曱氧基苯的制备
在内温-10。C 10。C,向500ml四口反应瓶内加入浓H2SO4(96yo;360g ;3.5mo1) 95。/。的硝酸25ml(0.555mo1)， 4-氨基三氟甲氧基苯(99.4%; 88.5g ; 0.5mol),反 应放热，滴完后体系呈淡黄色稠状，内温保持-10。C -5。C搅拌至原料基本反应完。 倒入500g+100ml水的冰水中，搅拌后抽滤，得9.5g深褐色固体，含量为89%， 滤饼用100mlx2水洗，抽千，得淡黄色湿固体140g，烘干得到94.5g,有机相色谱 分析，含量97.7%。沸点为200。C。
实施例2
2-硝基_4_溴三氟曱氧基苯的制备
升内溫至50。C,向1000ml四口反应瓶加入CuBr 15g、 HBr (48%) 420g (2.4mol )、水85ml、 2-硝基-4-氨基三氟曱氧基苯(98% )雨.5g (0.48mol)、 NaN02溶液(NaNO250g; 0.72mol /120ml水)，反应方文热，立即有气泡冒出，反应基本保 持在50 55。C滴加，滴完后取样检测，已无原料。体系分层，有机相用20m1 250/。 的浓氨水配成100ml稀氨水洗，呈中性，溶剂，蒸馏(lOmmHg,顶温115。C 117。C ), 蒸出产物120g，有机相色谱分析，含量88.9%。得率为77.7%。
实施例3
2-氨基-4-溴三氟曱氧基苯的制备
保持内温75。C 80。C,向500ml四口反应瓶内加入铁粉(86g ; 1.53mol)、水 160ml、 NH4C1 13.4g(0.25mo1)、 2-硝基-4-溴三氟曱氧基苯(88%; 120g; 0.41mol)， 反应放热。滴完后，升温回流至原料基本反应完。蒸馏，共收得90g有机相，有 机相色谱分析，含量96.0%。得率91%。沸点为148°C。
实施例4
2-氟-4-溴三氟曱氧基苯的制备
室温下向500ml四口反应瓶加入盐酸(33%; 214g ; 1.93mol)、水25ml、 2-氨 基-4-溴三氟曱氧基苯成盐84.5g; 0.33mol; 96%),反应放热，内温50。C,保温 搅拌1小时冷却至内温达-5。C,滴加入NaN02液(NaN0224g ; (X346mo1)/ 55ml H20),反应放热，保温半小时。向反应瓶内滴加入HBF4酸(40。/o; 99g ; 0.45mol)' 内温0°C左右，滴完后抽滤，得类白色固体湿重160g,干燥，得102.5g,得率87.6%。 将上述制备所得的102.5g氟硼酸盐投入1000ml四口瓶中，蒸馏装置带尾气吸收， 油浴加热，油温升至210。C,气泡连续冒出，大量烟雾产生，有回流，顶温降低至 48°C，分解基本完全，冷却，中和至中性，得55g有机相，热分解得率73.5%。 沸点为90°C/50mmHg 。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被 单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本 领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所 附权利要求书所限定的范围。
8
权利要求
1. 一种制备2-氟-4-溴三氟甲氧基苯的方法，该方法包括以下步骤(1)将4-氨基三氟甲氧基苯进行硝化、，制得2-硝基-4-氨基-三氟甲氧基苯；(2)将所得的2-硝基-4-氨基-三氟甲氧基苯经重氮化和桑德迈尔反应，制到2-硝基-4-溴三氟甲氧苯；(3)将所得到的2-硝基-4-溴三氟甲氧苯经还原、重氮化和希曼反应，得到2-氟-4-溴三氟甲氧基苯。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中硝化反应在 -30 50。C的温度范围内进行，优选为-l(TC l(TC。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中硝化反应中硫酸 与4-氨基三氟曱氧基苯的摩尔比为1:1 10:1，优选为1:3 1:7。
4. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中桑德迈尔反应在 30 11(TC的温度范围内进行，优选为50°C~90°C。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中2-硝基-4-氨基 三氟曱氧基苯CuBr:HBr:NaN02为 1:0.1:1:卜1:1:10:10 , 优选为 1:0.25:1:1 1:0.6:5:5。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中还原反应在 30 11(TC的温度范围内进行，优选为5(TC 90。C。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中还原反应2-硝 基-4-淡三氟甲氧基苯:铁粉:NH4Cl为1:1:0.1 1:10:1.5，优选为l:3:0.3 1:7:1.2。
8. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)在非极性或极性的 有机溶剂中进行，较好选自二氯乙烷、二氯曱烷、四氯化碳、氯苯、溴苯、己烷、 庚烷、戊烷、石油醚、环己烷、苯、曱苯、二曱苯、二甲基曱酰胺、二甲基亚砜、 N-曱基吡咯烷酮或乙腈，更优选为氯苯或石油醚。
9. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)形成重氮盐的反应和 所述步骤(3)形成重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐的反应在-20。C 20。C的温度范围内进行。
10. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)的希曼反应温度控制在5(TC 150。C的范围内。
全文摘要
公开了一种2-氟-4-溴三氟甲氧基苯的制备方法，该方法包括以下步骤(1)将4-氨基三氟甲氧基苯进行硝化，制得2-硝基-4-氨基-三氟甲氧基苯；(2)将所得的2-硝基-4-氨基-三氟甲氧基苯经重氮化和桑德迈尔反应，制到2-硝基-4-溴三氟甲氧苯；(3)将所得到的2-硝基-4-溴三氟甲氧苯经还原、重氮化和希曼反应，得到2-氟-4-溴三氟甲氧基苯。该方法合成路线副产物少，反应条件温和且易控制，成本较低，易实现工业化，生产能力大，所得产品纯度高，质量稳定，且完全符合作为药物中间体的使用要求。
文档编号C07C43/225GK101450891SQ20081020503
公开日2009年6月10日 申请日期2008年12月30日 优先权日2008年12月30日
发明者彭光荣, 袁云龙, 陈莹敏 申请人:滨海康杰化学有限公司;上海康鹏化学有限公司