专利名称：5－溴－6－氟－8－甲基－1－乙基－1，3，4，9－四氢吡喃[3，4－并]吲哚－1－乙酸乙酯 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯的制备方法。
背景技术：
依托度酸(Etodolac)作为一非甾体抗炎药，其镇痛消炎作用优于或近似于阿司匹林，在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，其副作用发生率低的主要原因是对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响。5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯是对依托度酸(Etodolac)母体结构通过基团变换合成的一类新型药物中的一种，适用于类风湿性关节炎、骨关节炎，抑制轻度至中度疼痛，作为依托度酸(Etodolac)类似结构的药物，它还具有消炎和抗癌的功效。
其结构式如下 美国专利U.S 4,585,877报道，具有依托度酸(Etodolac)母体结构的化合物的合成一般以相应取代位置的色醇为中间体，进行缩合得到目的产物。由于这种制备方法中色醇通过硅胶柱层析才能得到；缩合反应采用的催化剂三氟化硼乙醚价格昂贵，产品制备周期长，成本高，操作难度大，因此限制了这类药物的规模化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯的制备方法，以克服现有技术中制备色醇中间体用硅胶柱进行层析，缩合反应催化剂价格昂贵的不足。
本发明的技术构思是这样的以5-溴-4-氟-2-甲基苯肼盐酸盐为原料，在反应溶剂中与2，3-二氢呋喃、无水醋酸钠进行反应，获得的中间产物4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亚肼基)-1-丁醇与催化剂、溶剂乙二醇在惰性气体的氛围下，进行环合反应，获得中间体4-溴-5-氟-7-甲基色醇；4-溴-5-氟-7-甲基色醇加入催化剂，在惰性气体的氛围下，20-30℃滴加缩合剂进行反应，然后从反应产物中收集目标产物5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯。
本发明的反应式如下 本发明的方法包括如下步骤(1)5-溴-4-氟-2-甲基苯肼盐酸盐、2，3-二氢呋喃、无水醋酸钠，溶于反应溶剂中，在室温、无水无氧条件下反应3～6小时，浓缩反应液，从有机相中分离得到的中间产物4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亚肼基)-1-丁醇与催化剂、溶剂乙二醇在氮气的氛围下，150～170℃反应3～5小时，从反应产物中收集得到4-溴-5-氟-7-甲基色醇；(2)在4-溴-5-氟-7-甲基色醇中加入催化剂，在氮气的氛围下，20-30℃滴加丙酰乙酸乙酯反应5～7小时，0-5℃反应0～3小时从反应液中收集目标产物5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯。
本发明方法中，步骤(1)所说的反应溶剂为无水甲醇、无水乙醇、无水丙醇、无水异丙醇、无水四氢呋喃中的一种。其中优选无水甲醇；反应溶剂的用量为5-溴-4-氟-2-甲基苯肼盐酸盐∶反应溶剂＝1.0∶10.0～15.0，重量体积比；所说的催化剂为无水氯化锌、氯化亚铜、无水三氯化铝、三氟化硼中的一种，优选无水氯化锌；4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亚肼基)-1-丁醇与催化剂的配料比(摩尔比)为1.0∶2.0～3.0；5-溴-4-氟-2-甲基苯肼盐酸盐、2，3-二氢呋喃和无水醋酸钠的配料比(摩尔比)为1.0∶1～1.05∶1～1.05；步骤(2)所说的催化剂为氯化氢的甲醇溶液，其浓度为5～10wt％；配料比为4-溴-5-氟-7-甲基色醇∶催化剂氯化氢的甲醇溶液＝1.0∶5.0～10.0，重量体积比；4-溴-5-氟-7-甲基色醇∶丙酰乙酸乙酯＝1.0～1.2∶1.0，摩尔比。
从反应液中收集目标产物5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯包括如下步骤反应液用石油醚萃取，浓缩，用乙醇析出固体，以混合溶剂重结晶，得到目标产物。按照本发明，可以优选石油醚和乙醇组成的混合溶剂对目标产物进行重结晶，混合溶剂的用量为4-溴-5-氟-7-甲基色醇∶混合溶剂＝1.0∶2.0-5.0，重量体积比；混合溶剂是按石油醚∶乙醇＝2∶1的体积比进行制备的。
本发明所使用的原料5-溴-4-氟-2-甲基苯肼盐酸盐，以1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯按通用肼类制备方法得到，1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯的制备可参见文献CA 130P338112j报导的方法。
用本发明制备方法得到的5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯纯度达到99％，产率大于80％，以核磁共振鉴定目的产物的结构。
有益效果本发明与现有技术相比较，具有反应过程操作简便、周期短、产品成本降低、质量稳定、适合于工业化生产的优点。
具体实施方法下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1(一)4-溴-5-氟-7-甲基色醇的制备在带有搅拌器、温度计的反应器中分别加入5-溴-4-氟-2-甲基苯肼盐酸盐14.6g(57mmol)、2，3-二氢呋喃4.3ml(57mmol)、无水醋酸钠4.7g(57mmol)及无水甲醇200ml，在室温、无水无氧的条件下搅拌反应6小时。反应液蒸除甲醇，加入乙酸乙酯150ml和水150ml，搅拌，静置后分出有机相，分别用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂乙酸乙酯，得到黄色油状中间产物4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亚肼基)-1-丁醇14.2g(49mmol)；在带有加热、搅拌器、回流冷凝管、温度计的反应器中分别加入4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亚肼基)-1-丁醇14.2g(49mmol)，无水氯化锌13.3g(98mmol)及乙二醇75ml，氮气氛围下，搅拌的同时加热到160±5℃，保温反应5小时，冷却至室温，加入5％稀盐酸50ml及乙酸乙酯100ml，搅拌10min，静置后分出有机相，用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸除乙酸乙酯，得到黄色油状的中间体4-溴-5-氟-7-甲基色醇13.0g(48mmol)。
(二)5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯的制备在带有搅拌器、温度计的反应器中加入5％氯化氢的甲醇溶液(重量/体积)100ml，搅拌下加入4-溴-5-氟-7-甲基色醇13.0g(48mmol)，氮气氛围下，保持20±5℃，30分钟内缓慢滴入丙酰乙酸乙酯6.6g(46mmol)，随后保持25～30℃反应7小时。反应液加入石油醚(60～90℃)100ml萃取。萃取液浓缩至20ml，加入乙醇10ml，析出固体，用石油醚/乙醇混合溶剂30ml(体积比为2∶1)重结晶，干燥，得到5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯白色晶体14.7g，产率80％，纯度99.1％(HPLC)。
NMR[DMSO-d6，400MHz]δ0.615(t，3H，CCH3)，1.05(t，3H，OCH2CH3)，1.95(q，2H，CCH2)，2.4(s，3H，CH3)，2.76(d，1H，CCH2CO)，2.96(m，2H，CCH2)，3.9(m，2H，CCH2O)，7.02(d，1H，ArH)，10.79(s，1H，NH)。
实施例2(一)4-溴-5-氟-7-甲基色醇的制备在带有搅拌器、温度计的反应器中分别加入5-溴-4-氟-2-甲基苯肼盐酸盐14.8g(58mmol)、2，3-二氢呋喃4.4ml(58mmol)、无水醋酸钠4.8g(58mmol)及无水四氢呋喃200ml，在室温、无水无氧的条件下搅拌反应3小时。反应液蒸除四氢呋喃，加入乙酸乙酯150ml和水150ml，搅拌，静置后分出有机相，分别用蒸馏水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂乙酸乙酯，得到黄色油状的中间产物4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亚肼基)-1-丁醇13.9g(48mmol)；在带有加热、搅拌器、回流冷凝管、温度计的反应器中分别加入黄色油状的中间产物4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亚肼基)-1-丁醇13.9g(48mmol)、无水氯化锌13.3g，(98mmol)、乙二醇75ml，氮气氛围下，搅拌的同时加热到160±5℃，保温反应3小时后，冷却至室温，加入5％稀盐酸50ml，乙酸乙酯100ml，搅拌10mi，静置，分出有机相，分别用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸除乙酸乙酯，得到黄色油状的中间体4-溴-5-氟-7-甲基色醇12.0g(44mmol)。
(二)5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯的制备在带有搅拌器、温度计的反应器中加入5％氯化氢的甲醇溶液(重量/体积)100ml，搅拌下加入4-溴-5-氟-7-甲基色醇12.0g(44mmol)，氮气氛围下，保持20±5℃，30分钟内缓慢滴入丙酰乙酸乙酯6.1g(42mmol)，保持25～30℃反应7小时后，冷却至0℃，保持0～5℃继续反应3小时。反应液加入石油醚(60～90℃)100ml萃取。萃取液浓缩至20ml，加入乙醇10ml，析出固体，用石油醚/乙醇混合溶剂50ml(体积比为2∶1)重结晶，干燥，得到5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯白色晶体15.1g，产率90％，纯度99.6％(HPLC)。
核磁共振鉴定，其结构与实施例1相同。
权利要求
1.一种5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)5-溴-4-氟-2-甲基苯肼盐酸盐、2，3-二氢呋喃、无水醋酸钠，溶于反应溶剂中，在室温、无水无氧条件下反应3～6小时，浓缩反应液，从有机相中分离得到的中间产物4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亚肼基)-1-丁醇与催化剂、溶剂乙二醇在氮气的氛围下，150～170℃反应3～5小时，从反应产物中收集得到4-溴-5-氟-7-甲基色醇；(2)在4-溴-5-氟-7-甲基色醇中加入催化剂，在氮气的氛围下，20-30℃滴加丙酰乙酸乙酯反应5～7小时，0-5℃反应0～3小时，从反应液中收集目标产物5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所说的反应溶剂为无水甲醇、无水乙醇、无水丙醇、无水异丙醇、无水四氢呋喃中的一种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于反应溶剂为无水甲醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所说的催化剂为无水氯化锌、氯化亚铜、无水三氯化铝、三氟化硼中的一种。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(1)所说的催化剂为无水氯化锌。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所说的催化剂为氯化氢的甲醇溶液，其浓度为5～10wt％。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中5-溴-4-氟-2-甲基苯肼盐酸盐、2，3-二氢呋喃、无水醋酸钠的配料比(摩尔比)为1.0∶1～1.05∶1～1.05反应溶剂的用量为5-溴-4-氟-2-甲基苯肼盐酸盐∶反应溶剂＝1.0∶10.0～15.0，重量体积比；4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亚肼基)-1-丁醇与催化剂的配料比(摩尔比)为1.0∶2.0～3.0；乙二醇溶剂的用量为4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亚肼基)-1-丁醇∶乙二醇溶剂＝1.0∶5.0～8.0，重量体积比。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)的配料比为4-溴-5-氟-7-甲基色醇∶催化剂氯化氢的甲醇溶液＝1.0∶5.0～10.0，重量体积比；4-溴-5-氟-7-甲基色醇∶丙酰乙酸乙酯＝1.0～1.2∶1.0，摩尔比。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于从反应液中收集目标产物5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯包括如下步骤反应液用石油醚萃取、浓缩，用甲醇或乙醇析出固体，以混合溶剂重结晶，得到目标产物。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于重结晶用的混合溶剂由体积比为2∶1的石油醚与乙醇组成，其用量为4-溴-5-氟-7-甲基色醇∶混合溶剂＝1.0∶2.0-5.0，重量体积比。
全文摘要
本发明涉及一种5－溴－6－氟－8－甲基－1－乙基－1，3，4，9－四氢吡喃[3，4－并]吲哚－1－乙酸乙酯的制备方法。以5－溴－4－氟－2－甲基苯肼盐酸盐为原料，在反应溶剂中与2，3－二氢呋喃、无水醋酸钠进行反应，获得的中间产物4－(5－溴－4－氟－2－甲基苯基亚肼基)－1－丁醇与催化剂、溶剂乙二醇在氮气的氛围下，进行环合反应，获得中间体4－溴－5－氟－7－甲基色醇，然后加入催化剂，在氮气的氛围下，20－30℃滴加缩合剂进行反应，最后从反应产物中收集得到目标产物。用本发明制备方法得到的目标化合物纯度达到99％，产率大于80％。本发明方法的优点为反应过程操作简便，周期短，产品成本降低，质量稳定，适合于工业化生产。
文档编号C07D311/00GK1803800SQ20051002333
公开日2006年7月19日 申请日期2005年1月14日 优先权日2005年1月14日
发明者詹家荣, 施险峰, 廖本仁 申请人:上海华谊(集团)公司