制备n-[1-(r)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺的方法
【技术领域】
[0001] 本发明的实施方式涉及医药技术领域，更具体地，本发明的实施方式涉及一种盐 酸西那卡塞关键中间体N-[1-(R)-(1-萘基）乙基]-3-[3-(三氟甲基）苯基]-1-丙酰胺 的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸西那卡塞（cinacalcethydrochloride)是由Amgen公司研发的用于治疗慢 性肾病透析病人的继发性甲状腺功能亢进和治疗患有甲状腺癌病人的高血钙症，其片剂于 2004年首次在美国上市。其化学名为N-[1-(R)-(1-萘基）乙基]-3-[3-(三氟甲基）苯 基]-1-丙胺盐酸盐，CAS号为364782-34-3,化学式为C22H22F3N?HC1，其结构式如下所示：
【主权项】
1. 一种制备N-[1-(R)-(1-蒙基）己基]-3-巧-(S氣甲基）苯基]-1-丙酷胺的方法， 其特征在于它包括W下步骤： (1) 按照摩尔比1: (1. 1?1.4) ;(1. 1?1.4)依次取3-(3-S氣甲基苯基）丙酸、亚 磯酸S己醋、2, 2'-二硫二苯并唾挫和适量有机溶剂加入四口圆底烧瓶中，室温下揽拌1? 2h，然后滴加碱溶液调节抑> 7,滴加完毕后升温至20?40°C反应化，接着冷却至室温，得 到含有中间产物
的溶液； (2) 另取一四口圆底烧瓶，按照（时-1-a-蒙基）己胺与步骤（1)所使用的3-(3-S 氣甲基苯基）丙酸的摩尔比为1.1?1.3:1向所述四口圆底烧瓶中加入（R)-1-(l-蒙基） 己胺和适量有机溶剂，加入碱溶液调节PH> 7,揽拌均匀后将步骤（1)所得的含有中间产 彩
的溶液加入上述四口圆底烧瓶中，20?30°C下揽拌反应 11?13h，然后静置分液，收集有机层，对有机层依次进行洗漆、干燥得到淡黄色固体； (3) 将所述淡黄色固体用己酸己醋/正己烧混合液重结晶得到白色固体，即 N-[1-(R)-(1-蒙基）己基]-3-巧-(S氣甲基）苯基]-1-丙酷胺。
2. 根据权利要求1所述的制备N-[1-(R)-(1-蒙基）己基]-3-巧-(S氣甲基）苯 基]-1-丙酷胺的方法，其特征在于所述碱溶液为=己胺、化晚、氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧 化裡、氨氧化巧、碳酸钢和碳酸钟中的任意一种溶解于有机溶剂或水所得的溶液。
3. 根据权利要求1或2所述的制备N-[1-(时-(1-蒙基）己基]-3-巧-(S氣甲基）苯 基]-1-丙酷胺的方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烧、己酸己醋和四氨快喃中的任 意一种。
4. 根据权利要求3所述的制备N-[1-(R)-(1-蒙基）己基]-3-巧-(S氣甲基）苯 基]-1-丙酷胺的方法，其特征在于步骤（1)所述碱溶液为=己胺的二氯甲烧溶液，=己胺 和二氯甲烧的体积比为35:100。
5. 根据权利要求3所述的制备N-[1-(R)-(1-蒙基）己基]-3-巧-(S氣甲基）苯 基]-1-丙酷胺的方法，其特征在于步骤（2)所述碱溶液为氨氧化钢的水溶液，氨氧化钢和 水的质量-体积比为8. 8?9. Og: 400血。
6. 根据权利要求1所述的制备N-[1-(R)-(1-蒙基）己基]-3-巧-(S氣甲基）苯 基]-1-丙酷胺的方法，其特征在于所述己酸己醋/正己烧混合液中己酸己醋与正己烧的摩 尔比为1:1。
7. 根据权利要求1所述的制备N-[1-(R)-(1-蒙基）己基]-3-巧-(S氣甲基）苯 基]-1-丙酷胺的方法，其特征在于步骤（1)中碱溶液滴加完毕后升温至35°C反应化。
8. 根据权利要求1所述的制备N-[1-(R)-(1-蒙基）己基]-3-巧-(S氣甲基）苯 基]-1-丙酷胺的方法，其特征在于步骤（2)所述揽拌反应的反应温度为25°C，反应时间为 1化。
9. 根据权利要求1所述的制备N-[1-(R)-(1-蒙基）己基]-3-巧-(S氣甲基）苯
基]-1-丙酷胺的方法，其特征在于步骤（2)所述洗漆采用的方法是先用纯水洗漆，再用饱 和化C1水溶液洗漆。
10.根据权利要求1所述的制备N-[1-(R)-(1-蒙基）己基]-3-巧-(S氣甲基）苯 基]-1-丙酷胺的方法，其特征在于步骤（2)所述干燥采用的方法是无水硫酸钢干燥。
【专利摘要】本发明公开了一种制备N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺的方法，先以3-(3-三氟甲基苯基)丙酸、亚磷酸三乙酯、2,2’-二硫二苯并噻唑和有机溶剂在碱性条件下加热反应获得含有中间产物的溶液，再用(R)-1-(1-萘基)乙胺在碱性条件下与含有中间产物的溶液搅拌反应，收集有机层，对其进行洗涤、干燥和重结晶即可获得白色固体状目的产物。本发明反应条件温和，容易操作，可以扩大生产N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺，收率高达90％，且避免了反应产生的大量盐酸与二氧化硫气体污染环境的问题，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C231-02, C07C233-11
【公开号】CN104592051
【申请号】CN201410830608
【发明人】谢义鹏, 曹康平, 王强, 伍普华, 袁森林, 王颖, 何晓
【申请人】扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2014年12月26日