溴二氟甲基取代的吡唑衍生物的制作方法

专利名称：溴二氟甲基取代的吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种吡唑(pyrazole)衍生物，具体说，涉及一种含溴二氟甲基的吡唑衍生物。
背景技术：
在含氟化合物的研究中，低氟代且具有生理活性化合物的应用和研究一直是非常热门的 课题。目前上市的很多含氟药物及含氟农药分子大多是低氟代的。在选择性氟代化合物中， 二氟亚甲基化合物是一类重要的物质，由于二氟亚甲基是醚氧键的等极体和等排体，在有机 分子中以二氟亚甲基代替醚氧不会引起大的体积变化，而且一些天然产物中的醚氧键被二氟 亚甲基代替后，其生理活性会得到很显著的改善。
文献(J Fluorine Chem. 1999, 95, 127-130)报道了溴二氟亚甲基取代的苯并噁唑衍生物 和1，2，4-噁二唑衍生物的合成。而我们已经成功地将二氟甲基取代的1,2,4-噁二唑结构引入到 有机分子中(Synthesis, 2007, 12， 1768-1778)。
吡唑(pyrazole)是一类具有广泛生理活性的很重要的杂环化合物。因而，我们考虑将溴 二氟甲基基团引入吡哇结构。由于分子中含有溴原子，其可进一步参与反应将二氟甲基取代 的吡唑结构引入不同的有机分子中，为研发新的具有生理活性结构的化合物奠定基础。

发明内容
本发明的目的在于，提供一种重要的中间体(主要用于制药领域)，即溴二氟甲基取代的 吡唑衍生物。
本发明所说的溴二氟甲基取代的吡唑衍生物，其具有式A或式B所示结构
A B 式A或式B中，R可以是芳环基，烷基或垸氧基取代的芳环基，芳杂环基，烷基或烷 氧基取代的芳杂环基，烃基，环烷基，或烷基或烷氧基取代的环烷基；^可以是芳环基， 或垸基、垸氧基、硝基、卤素(F、 Cl、 Br或I)或甲胺基磺酰甲基(CH3NHS02CH2)取代 的芳环基。
优选的R为5 6元芳环基，d C6垸基或Q C6垸氧基取代的5 6元芳环基，5 6 元芳杂环基，Q C6垸基或d C6垸氧基取代的5 6元芳杂环基，d C6烃基，5 6元环 院基或d C6垸基或Q C6烷氧基取代的5 6元环烷基；
其中所说的芳杂环基的杂原子选自N、 S或O中一种、二种或二种以上。
更优选的R为六元芳环基、Q C3垸氧基取代的六元芳环基或五元芳杂环基；
其中所说的芳杂环基的杂原子为N、 S或O。
最佳的R为苯基、甲氧基取代的苯基、噻吩基(尤以2-噻吩基或3-噻吩基为宜)或呋喃 基(推荐2-呋喃基或3-呋喃基)。
优选的R!为5 6元芳环基，Q C6垸基、d C6垸氧基、硝基、卣素(F、 Cl、 Br或I) 或甲胺基磺酰甲基(CH3NHS02CH2)取代的5 6元芳环基；
更优选的R！为六元芳环基，Q C3垸氧基、硝基、卤素(F、 Cl、 Br或I)或甲胺基磺 酰甲基(CH3NHS02CH2)取代的六元芳环基；
最佳的Ri为苯基，或甲氧基、硝基、甲胺基磺酰甲基(CH3NHS02CH2)取代的苯基。 一种制备本发明所说的溴二氟甲基取代的吡唑衍生物的方法，其主要步骤是以酮(其
结构如式l所示)和溴二氟乙酸乙酯(结构如式2所示)为原料，首先在有碱存在条件，将 式1所示化合物与式2所示化合物反应，得中间体(式3所示化合物)；然后将式3所示化合 物与相应的肼(R!NHNH2即式4所示化合物)在回流状态下反应，得目标物(式A或式B 所示化合物)其合成路线如下所示
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中R和Ri的含义与前文所述相同，式1和式2所示化合物及其它试剂均为市售品。
具体实施例方式
本文中所说的2-噻吩基的结构为"^， 3-噻吩基的结构为\^ ;其中曲线所示位置
为取代位置。同理，可推知2-呋喃基或3-呋喃基的含义。
在式1所示化合物与式2所示化合物反应中，所用的碱可以是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇 钾或氢化钠等；所用的溶剂可以是甲醇、乙醇、乙醚或甲基叔丁基醚等极性溶剂；反应温度 为10'C 40。C;式1所示化合物、式2所示化合物与碱的摩尔比为1 : (1.0 1.5) : (1.0 1.5);反应15小时 40小时后，调节反应体系的pH值为2 4，用乙醚或甲基叔丁基醚萃取， 经减压蒸馏后的中间体(式3所示化合物)。
在式3所示化合物与式4所示化合物反应(环化反应)中，反应所用的溶剂可选自甲醇、 乙醇、乙腈、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中一种，反应温度为所用溶剂的回流温度，反应时间 为1小时 10小时。
所说的环化反应也可以在有催化剂存在条件下进行。所用的催化剂可选自盐酸、硫酸、 多聚磷酸(PPA)、三乙胺或吡啶中一种。不同的催化剂对反应速度的影响并不明显，但对反 应的选择性却有一定影响。其中当选用硫酸为催化剂时，反应的选择性相对较好(化合物A 与化合物B的的比例约为8:2);而选用盐酸为催化剂或不用催化剂时，反应的选择性相对较 差(化合物A与化合物B的比例约为6:4)。
此外，式4所示化合物的结构对所说的环化反应的选择性也有一定的影响，即当R!为带 硝基或甲胺基磺酰甲基的芳环时，该环化反应选择性较好；反之，则较差。
因此，当式3所示化合物与式4所示化合物的反应采用硫酸为催化剂，且R,为带硝基或 甲胺基磺酰甲基的芳环时，目标产物一化合物A与化合物B的比例约为9:1，经分离和纯化 后可得单一产物。
本发明设计并合成的溴二氟甲基取代的吡唑衍生物为一类重要的药物中间体，其为吡唑 类新药研发奠定坚实的基础。
下面通过实施例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此， 本发明的保护范围不受所举之例的限制。 含溴二氟甲基的(3-二酮的制备
实施例1
Na (6.9g， 0.3mol)溶于50mL甲醇中，去除甲醇得到甲醇钠固体。将其悬浮在80mL乙 醚中，30分钟内滴加苯乙酮(24g,0.2mo1)、溴二氟乙酸乙酯(40.0g， 0.2mol)与120mL乙醚 配制的混合溶液，滴加完毕，继续搅拌24小时。用1N盐酸调节pH值为2 3，分离油层， 水洗至中性，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，减压蒸馏，收集57.0-59.(TC/1.5mmHg馏分得产物 l-溴-l,l-二氟-4-苯基-2,4-丁二酮，收率58.8%， GC含量98.2。/0。
IR(film， cm-1): 3120， 3064, 1604, 1571, 1491, 1255， 1187， 1152, 1110， 1094， 1066， 1001,873,759, 700， 685 cm—1。
& NMR (CDC13):(烯醇式)14.9 (1H, s)， 7.96.7.50 (5H, m), 6.52 (1H， s). 13C NMR (CDC13):(烯醇 式major) 183.1 (t, /= 27.4 Hz), 134.5, 133.2, 129.6, 128.1, 114.1 (t， 《/= 313.9 Hz), 93.1⑨,90.5 (Z);(酮式minor) 185.4, 182.2 (t,J- 34.7 Hz)， 134.1， 133.9, 129.5, 117.6 (t,J二 277.5 Hz), 51.7 (t, J= 6.8 Hz). 19F NMR (CDC13):(烯醇式)-63.00 (2F， s)。
HRMS (EI): CioH7BrF202计算值(calcd): 275.9597;实验值(found): 275.9591。
实施例2
Na (6.9g, 0.3mol)溶于50mL甲醇中，去除甲醇得到甲醇钠固体。将其悬浮在80mL乙 醚中，30分钟内滴加2-噻吩乙酮(25.2g,0.2mo1)、溴二氟乙酸乙酯(御g, 0.2mol)与120mL 乙醚配制的混合溶液，滴加完毕，继续搅拌24小时。用1N盐酸调节pH值为2 3，分离油 层，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，减压蒸馏，收集117.0-119.0°C/1.5 mmHg 馏分得到产物l-溴-l,l-二氟-4-(噻吩-2-基)-2，4-丁二酮，收率73.9%， GC含量98.5%。 IR (film, Umax, cm—1): 3110, 1592, 1520， 1412, 1258, 1215, 1148， 1101, 1063,944， 869， 724。 JH NMR (CDC13):(烯醇式major) 14.9 (1H, broad), 7.83 (1H, dd,力=3.9 Hz, /2 = 1.1 Hz), 7.74 (1H, dd，力=5.0 Hz, /2 = 1.1 Hz), 7.20 (1H, dd，力=5.0 Hz， /2 = 3.9 Hz)， 6.44 (巧,6.37 (Z).(酮式 minor) 7.80 (IH， dd,力=3.9 Hz, A = 1.1 Hz)， 7.70 (IH， dd， >/, = 4.9 Hz,力=1.1 Hz)， 7.18 (1H, dd,
= 4.9 Hz，力=1.1 Hz), 3.72 (2H, s)。 13C NMR (CDC13):(烯醇式major) 181.3， 178.5 O 27.7 Hz), 139.2, 135.4, 133.1, 129.5， 113.9 C 311.3 Hz), 94.0 (￡)， 91.0 (Z);(酮式minor) 182.8, 186.2 C 37.3 Hz, 140.5, 135.0, 132.7, 129.3, 117.8 (t, /= 268.8 Hz), 51.7. 94.0。
19FNMR (CDC13):(烯醇式major) -62.11 (2F, s);(酮式minor) -84.58 (2F, s)。 HRMS (EI): C8H5BrF202S calcd: 281.9162; found: 281.9153。
实施例3
NaH (50%含量，14.4g， 0.3mol )悬浮在80mL乙醚中，30分钟内滴加对甲氧基苯乙酮 G0.0g, 0.2mol)、溴二氟乙酸乙酯(40.0g, 0.2mol)与120mL乙醚配制的混合溶液，滴加完 毕，继续搅拌24小时。用1N盐酸调节pH至2 3，分离油层，水洗至中性，无水硫酸镁干 燥，去除溶剂，减压蒸馏，146.0-148.0°C/4mmHg馏分得产物l-溴-l,l-二氟-4-(4，-甲氧基苯 基)-2，4-丁二酮，收率60.2%， GC含量98.30/。。 IR(film, cm-1): 3121, 1590， 1507, 1459， 1269， 1182, 1145, 1101, 1067。
'HNMR (CDC13):(烯醇式)15.5 (br, IH)， 7.95-7.91 (2H， m), 6.99-6.92 (2H, m), 6.43 (1H, s)， 3.89 (3H, s). 13C NMR (CDC13):(烯醇式)184.9， 181.9 (t, /= 27.2 Hz), 165.1， 130.5, 125.7, 115.0， 114.4 (t， J = 313.4 Hz), 89.5, 56.3. 19F画R (CDC13): -62.41 (s, 2F)。 HRMS (EI): CuH9BrF203 calcd: 305.9706; found: 305.9723。
溴二氟甲基吡唑衍生物的制备
实施例4
溴-l,l-二氟-4-苯基-2，4-丁二酮(0.56g，2腿oL)、苯肼(0.22g， 2mmoL)、无水乙醇(8mL) 的混合物中滴入l滴硫酸，反应混合物室温搅拌5小时后，加热回流反应3小时，冷却，加 入水(5mL)，甲基叔丁基醚15mLX3萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸镁干燥，去除溶 剂，提纯得产物3-溴二氟甲基-5-苯基-l-苯基-liZ-吡唑(a)和5-溴二氟甲基-3-苯基-1-苯基-1//-吡唑(b) (82:18) 0.59g，收率85%。
IR(film， u巾ax， cm-1): 3133,3058,1595， 1500, 1272， 1207， 1115， 1087,1073,992。
'HNMR (CDCI3): (a) 7.86.7.21 (IOH， m)， 6.72 (1H， s); (b) 7.86.7.21 (IOH， m), 7.06 (1H， s).。
19F NMR (CDC13): (a) -43.6 (2F， s); (b ) -40.3 (2F, s). 13C NMR (CDC13): (a) 150.1 (t, /= 29.2 Hz)，
145.3, 139.9， 130.1, 129.8, 129.6, 129.4， 129.3, 127.5, 126.2, 115.1 (t， 《/= 301.9 Hz)， 105.5; (b)
151.8, 140.8 (t, J= 30.6 Hz)， 140.0, 132.4, 129.8, 129.6， 129.4, 129.3, 129.1, 126.5, 111.6 =
301.9 Hz), 105.5。
HRMS (EI): C16HuN2F2Br cacld: 348.0074; found: 348.0078。
实施例5
溴-l,l-二氟-4-苯基-2,4-丁二酮(0.56g, 2mmoL)、对甲胺基磺酰甲基苯肼盐酸盐(0.5g, 2mmoL)、无水乙醇的混合物直接加热回流反应3小时，冷却，加入水(5mL)，甲基叔丁基 醚15mLX3萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，提纯，得白色固体3-溴二氟甲基-5-苯基-l-(N-甲胺基磺酰甲基苯基)-l/Z-吡唑0.32g，收率35%。熔点116.8-117.8。 。C;
IR(KBr，i)max， cm-1): 3210， 1610， 1520， 1313, 1266, 1199, 1157, 1124, 1086, 1069， 991， 864, 706， 665。
NMR (CDC13): 7.41-7.22 (9H， m)， 6.74 (1H, s)， 4.26 (2H, s)， 4.05 (1H， NH, q， /= 5.0 Hz), 2.68 (3H，q,5.0 Hz)。
19F NMR (CDC13): -43.9 (2F， s). 13C NMR (CDC13): 150.4 (t, /= 29.1 Hz), 145.4， 140.2, 132.0, 130.3 129.9， 129.7， 129.5， 129.4, 126.4， 114.8299.2 Hz), 105.8, 57.9,30.6。
HRMS (EI): C18H16N302F2S cacld: 455.0115; found: 455.0119。
实施例6
用对硝基苯肼代替实施例4中苯肼，反应时间为6小时，提纯得黄色固体产物3-溴二氟 甲基-5-苯基-l-(4，-硝基苯基)-l/Z-吡唑(a)和5-溴二氟甲基-3-苯基-l-(4，-硝基苯基)-l/f-吡唑(b) (88:12)的混合物0.52g，收率66%。
IR (film, umax, cm-1): 3121， 3085, 1596， 1524， 1346， 1270， 1206, 1110, 1087, 991, 971, 857， 766, 696。
!H NMR (CDC13): (a) 8.23-7.50 (4H， m), 7.48-7.23 (5H, m), 6.77 (1H， s). (b) 8.50-7.80 (4H, m), 7.48-7.23 (5H，m)， 7.15 (1H, s)。
13C NMR (CDC13): (a) 151.4 (t， ■/= 29.7 Hz), 147.5, 145.9, 144.6, 130.4, 129.8, 129.5， 126.6， 126.1: 125.3， 114.6 (W: 299.4 Hz)， 106.9. (b) 153.1, 148.4, 144.9， 141.0 (W= 27.7 Hz), 131.7， 129.6, 129.3， 127.7， 126.1， 125.2, 111.3 (t, J = 291.6 Hz), 107.3。 19F NMR: (a) 44.64 (s); (b) 40.23 (s).
HRMS (EI): Ci6Hi0N3O2F2Br cacld: 392.9924; found: 392.9922。
实施例7
用盐酸代替实施例4中的硫酸，得产物3-溴二氟甲基-l,5-二苯基-l/f-吡唑和5-溴二氟甲 基-1,3-二苯基-1//-吡唑(60:40)的混合物0.51g，收率73%。
实施例8
用盐酸代替实施例6中的硫酸，得产物3-溴二氟甲基-5-苯基-1-(4，-硝基苯基)-1//-吡唑和 5-溴二氟甲基-3-苯基-1-(4'-硝基苯基)-1//-吡唑(65:35)混合物0.56g，收率71%。
实施例9
溴-l,l-二氟-4-(噻吩-2-基)-2，4-丁二酮(0.57g, 2mmoL)、苯肼(0.22g, 2mmoL)、无水乙醇 (8mL)的混合物中滴入1滴硫酸，反应混合物室温搅拌5小时后，加热回流反应3小时， 冷却，加入水(5mL)，甲基叔丁基醚15mLX3萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸镁干燥， 去除溶剂后用95%乙醇重结晶，得到淡黄色固体产物3-溴二氟甲基-1-苯基-5-(2-噻吩基)-1//-吡唑0.46g，收率65%。熔点74.2-75.0°C(95%乙醇)。
IR (KBr, Dmax， cm"): 1590， 1495, 1231， 1211, 1133, 1087, 989, 856， 792， 776, 695。
& NMR (CDC13): 7.38-7.40 (5H， m), 7.32 (1H， dd,力=5.0 Hz,力=1.1 Hz), 6.94 (1H, dd， = 5.0
Hz，力=3.7 Hz)， 6.86 (1H, dd，^ = 3.7H，力=U Hz), 6.71 (1H, s)。
13C NMR (CDC13): 105.2， 114.8 (t,J= 296.5 Hz), 127.0, 128.1, 128.2, 128.8, 129.9， 130.5, 139.3，
139.6， 150.1 (t, /= 24.0 Hz)。 'yF NMR (CDC13): -43.91 (2F, s)。 HRMS (EI): C14H9N2F2SBr cacld: 353.9638; found: 353.9616。
实施例10
溴-l，l-二氟-4-(噻吩-2-基)-2,4-丁二酮(0.57g， 2mmoL)、对甲胺基磺酰甲基苯肼盐酸盐 (0.5g,2mmoL)、无水乙醇的混合物直接加热回流反应3小时，冷却，加入水(5mL)，甲基 叔丁基醚15mLX3萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸镁千燥，去除溶剂乙醇重结晶，得淡 黄色固体产物3-溴二氟甲基-5-(2-噻吩基)-1-(^甲胺基磺酰甲基苯基)-1//-吡唑0.61g，收率 66%。熔点164.8-165.rC (无水乙醇)。
IR (KBr， Umax, cm-1): 3279， 3147, 1611， 1550， 1567， 1411, 1382, 1326， 1123， 1091, 992, 933， 864， 793,700.。
NMR (CDC13): 7.49-6.36 (4H， m), 7.36 (1H， dd, J, = 5.1 Hz， 《/2 = 1.1 Hz), 6.99 (1H, dd，力= 5.1Hz, /2 = 3.6 Hz), 6.91 (1H, dd,力=3.6 Hz， 《/2 = 1.1 Hz)， 6.79 (1H， s)， 4.28 (2H, s), 4.12 (1H， q, /= 4.3 Hz， NH)， 2.72 (3H, d， /= 4.3 Hz)。
13C NMR (CDC13): 30.5, 58.0, 105.8， 114.6 (t， /= 299.3 Hz), 127.2, 128.3, 128.5, 129.1， 130.0, 131.2, 132.1， 139.3, 139.9, 150.3 (t，J二29.6 Hz)。
19F NMR(CDC13): -44.1 (2F, s). HRMS (EI): C16H14N302F2S2Br cacld: 460.9679; found: 460.9696。
实施例11
用对硝基苯肼代替实施例9中的苯肼，反应3小时，产物柱层析后所得溴二氟甲基吡唑 用石油醚甲基叔丁基醚(3:1)重结晶得到淡黄色固体产物3-溴二氟甲基-5-(2-噻吩基)-1-(4'-硝基苯基)-l/f-吡唑。熔点100.3-101.6°C。
IR (KBr, Umax, cm-1): 3112, 1611， 1597， 1513, 1233, 1199， 1177, 1126， 1086， 989, 858， 798， 749, 686。
'H NMR (CDC13): 8.28-8.26 (2H， m), 7.62-7.59 (2H, m)， 7.45 (IH， dd,力=5.0 Hz， 《/2 = 0.9 Hz)， 7.05 (IH， dd,力=5.0 Hz， ^ = 1.6 Hz), 6.95 (1H, dd,力=1.5 Hz， ^ = 1.0 Hz)， 6.82 (1H, s)。 13C NMR (CDC13): 151.2 (t, /= 29.8 Hz), 147.8， 144.2， 139.3， 129.8, 129.3， 129.2, 128.6, 126.6， 125.2,116.7 (t， 299.7 Hz)， 107.3。
19 F NMR (CDC13): -44.60 (2F， s). HRMS (EI): Ci4H8BrF2N302S calcd: 400.9468; found: 400.9468.
实施例12
用对l-溴-l,l-二氟-4-(4，-甲氧基苯基)-2，4-丁二酮代替实施例4中l-溴-l,l-二氟-4-苯基 -2，4-丁二酮，得到淡黄色油状物3-溴二氟甲基-l-苯基-5-(4'-甲氧基苯基)-l/Z-吡唑(a)和5-溴二 氟甲基-l-苯基-3-(4，-甲氧基苯基)-l/Z-吡唑(b) (88:12)混合物，收率65%。 IR(film， Dmax, cm"): 3134, 3067， 1613， 1595， 1577,1552, 1499, 1253, 1206, 1177， 1086, 1032, 991， 862， 836， 800, 766, 693。
NMR (CDC13): (a) 7.38-7.31(5H, m)， 7.14 (2H， (!， /= 8.8 Hz)， 6.84 (2H, d, J- 8.8 Hz), 6.67 (1H, s), 3.80 (3H， s); (b) 7.78 (2H, d, 8.8 Hz), 7.57-7.49 (5H, m), 6.98 (1H, s), 6.95 (2H, d， / = 8.8 Hz), 3.84 (3H, s)。
13C NMR (CDC13): (a) 55.9，跳9， 114.8， 115.2 (t， /= 295.4 Hz), 122.2， 126.2, 128.9, 129.7， 130.8， 140.0， 145.1, 150.0 (t, J= 29.1 Hz)， 160.7; (b) 56.0, 105.0, 111.7 (t， J = 297.9 Hz)， 114.9, 125.1, 127.5,127.8,129.6, 130.0， 139.9, 140.6 (t, /= 31.2 Hz)， 151.7, 160.7。
19F画R (CDC13): (a) 43.6 (2F, s); (b): 40.3 (2F， s). HRMS (EI): C17H13N2OF2Br cacld: 378.0179 found: 378.0201。
实施例13
用l-溴-l,l-二氟-4-(4，-甲氧基苯基)-2，4-丁二酮代替实施例5中1-溴-1，1-二氟-4-苯基-2,4-丁二酮，提纯得到白色固体产物3-溴二氟甲基-5-(4'-甲氧基苯基)-l-(N-甲基磺酰甲基苯 基)-1//-吡唑，收率分别为41%。熔点138.0-140.0。C。
IR(KBr,Umax， cm.1): 3234， 1611， 1502, 1319， 1273, 1253， 1234, 1205, 1179, 1122, 1082， 991, 797， 722。
'H NMR (CDC13): 7.33 (2H, (!， /= 8.4 Hz), 7.27 (2H, 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, /= 8.8 Hz)， 6.77 (2H， d， 《/= 8.8 Hz), 6.60 (1H， s)， 4.22 (1H， q, /= 4.9 Hz)， 4.17 (2H， s)， 3.74 (3H， s)， 2.60 (3H， d， 《/ =4.9 Hz)。
13C NMR (CDC13): 30.5, 56.0, 58.0, 105.4， 112.5 (t, /= 279.6 Hz), 114.9, 121.9， 126.4, 130.2, 130.8,132.0， 140.3, 145.3, 150.3 (W=27.9 Hz)， 160.9。
19F NMR (CDC13): -43.8 (2F， s). HRMS (EI): C19H18N303F2BrS cacld. 485.0220 For found: 485.0221。
实施例15
用对硝基苯肼代替实施例12中苯肼，提纯得到黄色固体产物3-溴二氟甲基-5-(4'-甲氧基 苯基)_1_(4'-硝基苯基)-1//-吡唑，收率分别为66.2%。熔点122.3-122.7°C。 IR (KBr， Dm狄，cm-1): 3075， 1610， 1342， 1292, 1249, 1201, 1178， 1098, 1064， 1027, 991, 967， 859, 838,812。
'H NMR (CDC13): 8.21 (2H， d,J-9.1 Hz)， 7.52 (2H, <!， /= 9.1 Hz)，7.16(2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H， d， J= 8.8 Hz), 6.71 (1H， s)， 3.84 (3H, s)。
13C NMR (CDC13): 56.0, 106.4， 114.6 (t, 299.4 Hz), 115.0， 121.5， 125.2， 126.0, 130.9， 144.7， 145.8,147.4， 151.3 (t，J= 29.6 Hz), 161.3。
19F NMR (CDC13): -44.8 (2F， s). HRMS (EI): C17H12N303F2Br cacld: 423.0030 found: 423.0022。
权利要求
1、一种溴二氟甲基取代的吡唑衍生物，其具有式A或式B所示结构id="icf0001" file="S2007101718599C00011.gif" wi="88" he="34" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式A或式B中，R为5～6元芳环基，C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的5～6元芳环基，5～6元芳杂环基，C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的5～6元芳杂环基，C1～C6烃基，5～6元环烷基，或C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的5～6元环烷基；R1为5～6元芳环基，C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、卤素或甲胺基磺酰甲基取代的5～6元芳环基；其中所说的芳杂环基的杂原子选自N、S或O中一种、二种或二种以上。
2、 如权利要求1所述的吡唑衍生物，其特征在于，其中R,为六元芳环基，d CV烷氧 基、硝基、卤素或甲胺基磺酰甲基取代的六元芳环基。
3、 如权利要求2所述的吡唑衍生物，其特征在于，其中Rt为苯基，或甲氧基、硝基或 甲胺基磺酰甲基取代的苯基。
4、 如权利要求1 3中任意一项所述的吡唑衍生物，其特征在于，其中R为六元芳环基， d C3烷氧基取代的六元芳环基或五元芳杂环基；其中所说的芳杂环基的杂原子为N、 S或 0。
5、 如权利要求4所述的吡唑衍生物，其特征在于，其中R为苯基，甲氧基取代的苯基， 噻吩基或呋喃基。
6、 如权利要求5所述的吡唑衍生物，其特征在于，其中所说的噻吩基为2-噻吩基或3-噻吩基。
7、 如权利要求5所述的吡唑衍生物，其特征在于，其中所说的呋喃基为2-呋喃基或3-呋喃基。<formula>formula see original document page 2</formula><:6烷基或Q C6烷氧基取代的5 6元芳环基，
全文摘要
本发明涉及一种含溴二氟甲基的吡唑衍生物。所说的吡唑衍生物具有式A或式B所示结构。本发明设计并合成的溴二氟甲基取代的吡唑衍生物为一类重要的药物中间体，其为吡唑类新药研发奠定坚实的基础。式A或式B中，R可以是芳环基，烷基或烷氧基取代的芳环基，芳杂环基，烷基或烷氧基取代的芳杂环基，烃基，环烷基，或烷基或烷氧基取代的环烷基；R₁可以是芳环基，或烷基、烷氧基、硝基、卤素或甲胺基磺酰甲基取代的芳环基。
文档编号C07D231/12GK101182307SQ200710171859
公开日2008年5月21日 申请日期2007年12月6日 优先权日2007年12月6日
发明者吴范宏, 朱占群, 杨先金, 杨雪艳 申请人:华东理工大学