专利名称：溴二氟甲基取代的异噁唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种异噁唑衍生物，具体地说，涉及一种溴二氟甲基取代的异噁唑衍生物。
背景技术：
异噁唑(isoxazole)是一类很重要的杂环化合物，在制药领域中有着广泛的用途。
在噁唑的"母环"(含氮和氧的杂环)上引入含氟基团，尤其是含少量氟的基团(如一个 氟原子或二氟亚甲基等)， 一直以来都吸引着化学家们的密切关注。
文献(J Org Chem 1995, 60: 3907-3909; J. Fluorine Chem. 2002, 118: 135-147)报道了三氟 甲基取代的异噁唑的合成。其以1，1,1-三氟-4-苯基-1，3-丁二酮为原料与羟胺反应后经三氟乙 酸脱水制备了三氟甲基取代的异噁唑衍生物。由于碳氟键的键能较高，一旦形成，很难再进行后续反应。因此如能实现以键能相对较弱的碳溴键替代部分的碳氟键，则可利用碳溴键易于进一步后续反应的特点，拓展含氟异噁唑衍生物的种类，为新药研发奠定坚实的基础。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种重要的中间体(主要用于制药领域)，即溴二氟甲基取代的异噁唑衍生物。
本发明所说的溴二氟甲基取代的异噁唑衍生物，其具有式1所示结构
<formula>complex formula see original document page 3</formula>
式1中R可以是芳环基、烷基或烷氧基取代的芳环基、芳杂环基、垸基或烷氧基取代的芳杂环基、烃基、环烷基、或烷基或烷氧基取代的环烷基；
优选的R为5 6元芳环基、C1 C6烷基或C1 C6烷氧基取代的5~6元芳环基、5 6元芳杂环基、C1 C6烷基或C1 C6烷氧基取代的5 6元芳杂环基、C1 C6烃基、5 6元环 烷基、或C1 C6垸基或C1 C6垸氧基取代的5 6元环烷基；
其中所说的芳杂环基的杂原子选自N、 S或0中一种、二种或二种以上。
更优选的R为六元芳环基、C1 C3烷氧基取代的六元芳环基或五元芳杂环基；
其中所说的芳杂环基的杂原子为N、S或O。
最佳的R为苯基、甲氧基取代的苯基、噻吩基(尤以2-噻吩基或3-噻吩基为宜)或呋喃 基(推荐2-呋喃基或3-呋喃基)。
一种制备本发明所说的溴二氟甲基取代的异噁唑衍生物的方法，其主要步骤是以酮(其 结构如式2所示)和溴二氟乙酸乙酯(结构如式3所示)为原料，首先在有碱存在条件，将 式2所示化合物与式3所示化合物反应，得中间体(式4所示化合物)；然后将式4所示化合 物与盐酸羟胺反应，得另一个中间体(式5所示化合物)；最后将式5所示化合物经脱水反应 后得目标物(式l所示化合物)，其合成路线如下所示<formula>complex formula see original document page 4</formula>
其中R的含义与前文所述相同，式2和式3所示化合物及其它试剂均为市售
本文中所说的2-噻吩基的结构为、<formula>complex formula see original document page 4</formula>， 3-噻吩基的结构为<formula>complex formula see original document page 4</formula>;其中曲线所示位置 为取代位置。同理，可推知2-呋喃基或3-呋喃基的含义。
在式2所示化合物与式3所示化合物反应中所用的碱可以是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇 钾或氢化钠等；所用的溶剂可以是甲醇、乙醇、乙醚或甲基叔丁基醚等极性溶剂；反应温度 为10。C 4(TC;式2所示化合物、式3所示化合物与碱的摩尔比为1 : (1.0~1.5) : (1.0 1.5);反应15小时 40小时后，调节反应体系的pH值为2 4，用乙醚或甲基叔丁基醚萃取， 经减压蒸馏后的中间体(式4所示化合物)。
式4所示化合物与盐酸羟胺的反应可在甲醇、乙醇、乙腈、甲基叔丁基醚或四氢呋喃等 溶剂中进行，反应温度为所用溶剂的回流温度，反应时间2小时 20小时后，得另一个中间 体(式5所示化合物)。
在有脱水剂[如多聚磷酸(PPA)]存在条件下，将式5所示化合物经脱水反应后得目标物 (式l所示化合物)。其中式5所示化合物与脱水剂的摩尔比为1 : (L5 4.0);所说的脱水 反应温度为10(TC 18(TC;脱水反应进行10分钟 60分钟后，向该反应体系中加入少量碎 冰，并调节其pH值呈中性，用甲基叔丁基醚萃取后经分离提纯得式l所示化合物。
本发明设计并合成的溴二氟甲基取代的异噁唑衍为一类重要的药物中间体，为异噁唑类 新药研发奠定坚实的基础。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此， 本发明的保护范围不受所举之例的限制。
实施例1
Na (6.9g， 0.3mol)溶于50mL甲醇中，去除甲醇得到甲醇钠固体。将其悬浮在80mL乙 醚中，30分钟内滴加苯乙酮(24g,0.2mo1)、溴二氟乙酸乙酯(40.0g， 0.2mol)与120mL乙醚 配制的混合溶液，滴加完毕，继续搅拌24小时。用1N盐酸调节pH值为至2 3，分离油层， 水洗至中性，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，减压蒸馏，收集57.0-59.(TC/1.5mmHg馏分得产物 l-溴-l，l-二氟-4-苯基-2，4-丁二酮，收率58.8%， GC含量98,2%。IR (film, cm"): 3120, 3064， 1604， 1571, 1491， 1255， 1187, 1152， 1110， 1094, 1066， 1001, 873， 759, 700, 685 cm". 'H NMR (CDC13): (烯醇式)14.9 (1H， s)， 7.96.7.50 (5H， m)， 6.52 (1H， s). 13C NMR (CDC13):(烯醇式major) 183.1 (t, J-27.4Hz)， 134.5， 133.2, 129.6, 128.1, 114.1 313.9 Hz), 93.1 (巧,90.5 (Z);(酮式minor)185.4， 182.2 (t，J-34.7 Hz)， 134.1， 133.9, 129.5, 117.6 (t, /= 277.5 Hz)， 51.7 (t，J- 6.8 Hz). 19F NMR (CDC13):(烯醇式)-63.00 (2F， s). HRMS (EI): C10H7BrF2O2计算值(calcd) : 275.9597;实 验值(found) :275.9591。
实施例2
Na (6.9g， 0.3mol)溶于50mL甲醇中，去除甲醇得到甲醇钠固体。将其悬浮在80mL乙 醚中，30分钟内滴加2-噻吩乙酮(25.2g,0.2mo1)、溴二氟乙酸乙酯(40.0g, 0.2mol)与120mL 乙醚配制的混合溶液，滴加完毕，继续搅拌24小时。用1N盐酸调节pH值为2 3，分离油 层，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，减压蒸馏，收集 117.0-119.0°C/1.5 mmHg 馏分得到产物卜溴-l，l-二氟-4-(噻吩-2-基)-2，4-丁二酮，收率73.9%， GC含量98.5%。 IR(fihn， d匪，cm"): 3110， 1592, 1520, 1412， 1258， 1215, 1148, 1101， 1063， 944, 869, 724. 画R (CDC13):(烯醇式major) 14.9 (1H, broad), 7.83 (1H, dd, = 3.9 Hz,力=1.1 Hz), 7.74 (1H, dd，力 =5.0 Hz, /2 = 1.1 Hz), 7.20 (1H, dd, = 5.0 Hz, /2 = 3.9 Hz), 6.44 (￡), 6.37 (Z).(酮式minor) 7.80 (lH，dd,A =3.9Hz, /2= 1.1 Hz), 7.70 (1H, dd,J, =4.9Hz，力- 1.1 Hz)， 7.18 (1H， dd,J, = 4.9 Hz, 72 = 1.1 Hz), 3.72 (2H, s). '3C NMR (CDC13):(烯醇式major) 181.3, 178.5 (t, /= 27.7 Hz), 139.2, 135.4, 133.1， 129.5， 113.9 (t， /= 311.3 Hz), 94.0 (￡)， 91.0 (Z);(酮式minor) 182.8， 186.2 (t， J = 37.3 Hz, 140.5， 135.0， 132.7， 129.3,117.8 (t,>/= 268.8 Hz), 51.7. 94.0. 19F NMR (CDC13):(烯醇式 major) -62.11 (2F, s);(酮式minor) -84.58 (2F, s). HRMS (EI): C8H5BrF202S calcd: 281.9162; found: 281.9153。
实施例3
NaH (50%含量，14.4g, 0.3mol )悬浮在80mL乙醚中，30分钟内滴加对甲氧基苯乙酮 G0.0g, 0.2mol)、溴二氟乙酸乙酯(40.0g， 0.2mol)与120mL乙醚配制的混合溶液，滴加完 毕，继续搅拌24小时。用1N盐酸调节pH值为2 3，分离油层，水洗至中性，无水硫酸镁 干燥，去除溶剂，减压蒸馏，146.0-148.(TC/4mmHg馏分得产物l-溴-l,l-二氟-4陽(4，-甲氧基苯 基)-2,4-丁二酮，收率60.2。/。，GC含量98.3%。IR (film, cm"):3121， 1590， 1507, 1459,1269, 1182， 1145, 1101， 1067. NMR (CDC13):(烯醇式)15.5 (br， 1H), 7.95-7.91 (2H， m), 6.99-6.92 (2H, m), 6.43 (1H, s)， 3.89 (3H， s). 13C NMR (CDC13):(烯醇式)184.9， 181.9 (t， 《/= 27.2 Hz)， 165.1， 130.5， 125.7， 115.0, 114.4 (t， J = 313.4 Hz)， 89.5, 56.3. 19F NMR (CDC13): -62.41 (s, 2F). HRMS (EI): CuH9BrF203 calcd: 305.9706; found: 305.9723。
实施例4
化合物l-溴-l,l-二氟-4-苯基-2，4-丁二酮(5.5g, 20mmol)、盐酸羟胺(1.5g, 22mmol)、无 水乙醇(30mL)的混合物室温搅拌5小时后，加热回流反应3小时，冷却，加入水(20mL)， 甲基叔丁基醚(50mL*3)萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，提纯，得 白色固体5-溴二氟甲基-3-苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇，收率71%，熔点125.0-125.3°C。 IR(film， cm-1): 3180-3450 (broad), 3042, 1610， 1574, 1279, 1242, 1210， 1142， 1127. !H NMR (CDC13): 7.69-7.43 (5H， m), 3.79 (1H, d,/- 17.8 Hz)， 3.62 (1H， br)， 3.55 (1H, dt,力=17.8 Hz，力=1.5 Hz). 13C NMR (CDC13): 43.3， 107.4 (t， /= 27.4), 121.4 (t， /= 312.8 Hz), 127.6， 128.7， 129.7， 131.8, 157.8. 19F NMR (CDC13): -62.53 (IF, 166.4 Hz), -63.65 (IF， (!，■/= 166.4 Hz). HRMS (EI):
C10H8NO2F2Br cacld: 290.9706; found: 290.9710。
实施例5
化合物l-溴-U-二氟-4-(噻吩-2-基)-2，4-丁二酮(5.6g, 20mmoD、盐酸羟胺(1.5g， 22mmol)、 无水乙醇(30mL)的混合物室温搅拌5小时后，加热回流反应3小时，冷却，加入水(20mL)， 甲基叔丁基醚(50mL*3)萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，提纯，得 白色固体5-溴二氟甲基-3-(噻吩-2-基)-4,5-二氢异噁唑-5-醇，收率83.0%，瑢点149.1-149.5°C。 IR (KBr， cm"): 3198 (broad), 3113， 1594， 1272, 1238， 1144， 1122， 1067. 'H NMR (CDC13): 7.48 (1H, dd，力=5.1 Hz， >/2 = 1.1 Hz)， 7.27 (1H, dd, ^ = 1.1 Hz, /2 = 3.7 Hz), 7.10 (1H， dd，力=5.1 Hz, /2 = 3.7 Hz)， 3.89 (1H， d, /= 17.6 Hz), 3.54 (1H, dt，力=17.6 Hz, /2 = 1.4 Hz), 3.56 (1H， br). 13C NMR (CDC13): 44.0， 107.3 (t， /= 27.4 Hz)， 121.2 (t， /= 312.7 Hz)， 128.3, 130.3， 130.5, 130.7, 153.4. 19F NMR (CDC13): -62.74 (IF, d， 166.6 Hz)， -63.86 (1F， d, /= 166.6 Hz). HRMS (EI):
C8H6N02F2SBr cacld: 296.9271; found: 296.9264.
实施例6
化合物l-溴-l，l-二氟-4-(4，-甲氧基苯基)-2,4-丁二酮(6.2g， 20mmol)、盐酸羟胺(1.5g， 22mmol)、无水乙醇(30mL)的混合物室温搅拌5小时后，加热回流反应3小时，冷却，加 入水(20mL)，甲基叔丁基醚(50mL*3)萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸镁干燥，去除 溶剂，提纯，得到白色固体5-溴二氟甲基-3-(4'-甲氧基苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-醇，收率分别 为55.8%，熔点110.9-11U°C。 IR (KBr, cm-1): 3173 (broad), 1608, 1517， 1309， 1258， 1180,1146， 1109, 1070， 1044， 1018， 944， 914, 850， 829, 828. 'HNMR (d6.DMSO): 8.65 (1H, s, OH), 7.72 (2H， (!， /= 8.5 Hz)， 7.11 (2H, (!, /= 8.5 Hz)， 3.90 (1H, d, 8.6 Hz)， 3.83 (3H, s)， 3.56 (1H, d, /= 8.6 Hz). 13C NMR (de.DMSO): 162.3， 158.0, 129.6, 122.1 (t， /= 310.8 Hz), 121.2, 115.5, 108.0 (t， </ = 26.4 Hz)， 56.4， 43.6. 19F NMR (d6.DMSO): 63.40 168.0 Hz)， 64.809 (d, J= 168.0 Hz).HRMS (EI): CiiH1()BrF2N03 cacld: 320.9812 found: 320.9830。
实施例7
多聚磷酸U2.0g)、 5-溴二氟甲基-3-苯基-4，5-二氢异噁唑-5-醇(4.0g, 13.7mmol)的混合物 在150'C油浴中加热30min，冷却到室温，加入30g碎冰，用30%氨水慢慢中和至中性，水相 用三氯甲烷萃取三次，萃取液干燥后浓縮，减压蒸馏，收集85-87°C/lmmHg馏分得5-溴二 氟甲基-3-苯基-异噁唑，收率61%。 IR (film, cm"): 3136， 3066， 1610, 1442,1210,1135,1104.H NMR (CDC13): 7.83-7.47 (5H， m)， 6.92 (1H， s). 19F NMR: -49.01 (2F, s). 13C画R (CDC13): 164.8 (t, J= 35.3 Hz), 163.2, 131.5, 129.8, 128.1, 127.6, 112.3 (t, j= 300.0 Hz), 102.2. HRMS (EI): C10H6NOF2Br calcd: 272.9601; found: 272.9620.
实施例8
多聚磷酸(3.0g)、 5-溴二氟甲基-3-(噻吩-2-基)-4,5-二氢异噁唑-5-醇(1.5g, 5mmol)的混合 物在15(TC油浴中加热30min，冷却到室温，加入15g碎冰，用30%氨水慢慢中和至中性，水 相用三氯甲烷萃取三次，萃取液干燥后浓縮，提纯后得到5-溴二氟甲基-3-(噻吩-2-基)-异噁唑， 收率55%。 IR (film, cm"): 3125,1610， 1554， 1290,1200,1132,1100. NMR (CDC13): 7.52 (1H, dd，力=3.6 Hz， J2 = 1.2 Hz), 7.49 (1H, dd， ^ = 5.0 Hz， 《/2 = 1.2 Hz), 7.15 (1H, dd，力=5.0 Hz,力= 3.6 Hz)， 6.85 (1H, s). 19F NMR: -49.12 (2F， s). 13C NMR (CDC13): 164.1 (t, /= 33.6 Hz), 157.7, 128.9， 128.8， 128.5, 127.9, 109.0 (t， J = 300.2 Hz), 102.5. HRMS (EI): C8H4NOF2SBr calcd: 278.9165; found: 278.9165。
实施例9
用5-溴二氟甲基-3-(4'-甲氧基苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-醇代替实施例8中的5-溴二氟甲基 -3-(噻吩-2-基)-4,5-二氢异噁唑-5-醇，提纯后得到5-溴二氟甲基-3-(4，-甲氧基苯基)-异噁唑，收 率62%。 IR (film， cm-1): 3006, 1612, 1539， 1288， 1258， 1211, 1179, 113.4， 1103, 1029, 993, 861, 814. 'HNMR(CDCl3): 7.74 (2H， d，j- 8.8 Hz), 6.99 (2H, d，j= 8.8 Hz), 6.59 (1H, s), 3.86 (3H, s). 13C NMR (CDC13): 56.0， 102.0， 109.9 (t， 230.0 Hz)， 115.2, 120.5, 129.0， 162.3, 162.8， 164.5 (t， j7-33.2 Hz). 19F NMR (CDC13): -49.04 (2F, s). HRMS (EI): CnHgBrFsNCb cacld: 302.9706; found: 302.9708。
权利要求
1、一种溴二氟甲基取代的异噁唑衍生物，其具有式1所示结构式1中R为5～6元芳环基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的5～6元芳环基、5～6元芳杂环基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的5～6元芳杂环基、C1～C6烃基、5～6元环烷基、或C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的5～6元环烷基；其中所说的芳杂环基的杂原子选自N、S或O中一种、二种或二种以上。
2、 如权利要求1所述的异噁唑衍生物，其特征在于，其中R为六元芳环基、d C3烷氧 基取代的六元芳环基或五元芳杂环基，其中所说的芳杂环基的杂原子为N、 S或O。
3、 如权利要求2所述的异噁唑衍生物，其特征在于，其中R为苯基、甲氧基取代的苯基、 噻吩基或呋喃基。
4、 如权利要求3所述的异噁唑衍生物，其特征在于，其中所说的呋喃基为2-呋喃基或3-呋喃基。
5、 如权利要求3所述的异噁唑衍生物，其特征在于，其中所说的噻吩基为2-噻吩基或3-噻吩基。
6、 如权利要求5所述的异噁唑衍生物，其特征在于，所说的异噁唑衍生物为5-溴二氟甲 基_3-苯基-异噁唑、5-溴二氟甲基-3-(噻吩-2-基)-异噁唑或5-溴二氟甲基-3-(4'-甲氧基苯基)-异噁唑。
全文摘要
本发明涉及一种溴二氟甲基取代的异噁唑衍生物，其具有式1所示结构。本发明设计并合成的溴二氟甲基取代的异噁唑衍为一类重要的药物中间体，为异噁唑类新药研发奠定坚实的基础。式1中R可以是芳环基、烷基或烷氧基取代的芳环基、芳杂环基、烷基或烷氧基取代的芳杂环基、烃基、环烷基、或烷基或烷氧基取代的环烷基。
文档编号C07D261/08GK101200456SQ200710171860
公开日2008年6月18日 申请日期2007年12月6日 优先权日2007年12月6日
发明者丁桂俐, 吴范宏, 杨先金, 杨雪艳 申请人:华东理工大学