一种含4-硝基异噁唑基三氟甲基叔醇化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机氟化合物合成技术领域，具体地讲是涉及一类含4-硝基异噁唑 基三氟甲基叔醇化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 三氟甲基叔醇结构广泛地存在于多种具有生理活性分子中，因此其在医 药、农药以及材料化学等领域有着重要的应用价值。例如，具有抗惊厥活性药物 3, 3, 3-三氣-2-羟基-2-苯基-丙酰胺衍生物（!^.3(311611〇1<：6七&1.13;[00找.]\16(1· Chem. 2004, 12, 979);选择性糖皮质激素受体激动剂21(-216348〇1.5(*&。1?5 6七&1.?『〇(3· Natl.AcacLSci.ILS.A. 2004, 101，227);孕激素受体拮抗剂ZK230211 (A.Cleveet al.J.FluorineChem. 2005, 126, 217);泌尿系统疾病治疗药KW-7158 (A.Sculptoreanuet al.J.Pharmacol.Exp.Ther. 2004, 310, 159)。已报道的合成三氟甲基叔醇类化合物的常见 方法是利用三氟甲基合成子与含活泼氢类化合物为原料，通过Aldol、Friedel-Crafts、羰 基 1，2_ 加成等反应合成（ModernFluoroorganicChemistry:Synthesis，Reactivity,App lications，Wiley-VCH，Weinheim，2004 ;J.Nieetal·，Chem.Rev. 2011，111，455) 〇
[0003] 尽管三氟甲基叔醇类化合物的合成方法已经很多，但是这些合成方法或多或少存 在步骤多、操作繁琐、产率低、反应温度高、反应时间长、环境兼容性差、需用有机溶剂作为 反应介质等缺点，这无疑限制了其应用。因此，发展高效简便、安全绿色、原子经济性、可控 性的合成方法来构筑及转化为含氟有机化合物十分重要。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的旨在开发一类结构新颖的含4-硝基异噁唑基三氟甲基叔醇化合物 及其制备方法，该含4-硝基异噁唑基三氟甲基叔醇化合物可用于制备三氟甲基化β-羟基 羧酸化合物和三氟甲基化烯基硝基异噁唑化合物等。
[0005] 本发明所述含4-硝基异噁唑基三氟甲基叔醇化合物，具有以下化学结构通式I的 化合物：
[0006]
[0007] 通式I中R为氢、甲基、苄基或芳香基团；R'为甲基或芳香基团；优选：R为芳香基 团，R'为甲基或苯基。
[0008] 所述的芳香基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯 基、4-氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_叔丁基苯基、4_苯基苯基、3, 5_二甲基苯基、2_蔡基 或2-噻吩基。
[0009] 本发明所述含4-硝基异噁唑基三氟甲基叔醇化合物的制备方法，包括步骤如下：
[0010]
[0011] 将3-取代基-4-硝基-5-甲基异噁唑、三氟甲基芳基酮加入一反应器中，溶于溶 剂中，加入催化剂，于室温搅拌下反应，反应完毕后，经洗涤、萃取、分离、纯化，得到目标产 物含4-硝基异噁唑基三氟甲基叔醇化合物。
[0012] 其中，所述的催化剂为三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、DABC0(1，4-二氮杂 二环[2,2,2]辛烷）、N，N-二甲基吡啶或DBU(1，8-二氮杂二环^^一碳_7_烯）。
[0013] 所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
[0014] 所述的3-取代基-4-硝基-5-甲基异噁唑化合物、三氟甲基芳基酮化合物、催化 剂的摩尔比为：3_取代基-4-硝基-5-甲基异噁唑化合物：三氟甲基芳基酮化合物：催化剂 =1 :1· 5-2 :0· 1 ~1〇
[0015] 合成方法中R、R'与上述通式I表征范围一致。
[0016] 本发明所述的含4-硝基异噁唑基三氟甲基叔醇化合物可用于制备三氟甲基化 β-羟基羧酸化合物，它是具有以下化学结构通式II的化合物：
[0017]
[0018] 通式II中R为氢、甲基、苄基或芳香基团。所述的芳香基团为苯基、4-甲基苯基、 4_甲氧基苯基、3_甲氧基苯基、2_甲氧基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_叔丁基 苯基、4-苯基苯基、3, 5-二甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基。
[0019] 本发明所述的含4-硝基异噁唑基三氟甲基叔醇化合物可用于制备三氟甲基化烯 基硝基异噁唑化合物，它是具有以下化学结构通式III的化合物：
[0020]
[0021] 通式III中R为氢、甲基、苄基或芳香基团；R'为甲基或芳香基团。所述的芳香基团 为苯基、4_甲基苯基、4_甲氧基苯基、3_甲氧基苯基、2_甲氧基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、 4-溴苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、3, 5-二甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基。
[0022] 本发明提供了一种从简单的底物出发，简便、高效地合成含4-硝基异噁唑基三氟 甲基叔醇类化合物的方法，该类化合物是一种重要的三氟甲基合成砌块，可用于制备三氟 甲基化β-羟基羧酸化合物和三氟甲基化烯基硝基异噁唑化合物等一系列结构新颖的含 三氟甲基基团的有机氟化合物，且该方法具有操作简单、反应条件温和、环境友好、收率高 达99%、底物普适性好、原子利用率高等优点。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合实例来进一步描述本发明，通过下述实例有助于进一步理解本发明，但 并不限制本发明的范围。
[0024]
[0025] 实例1 :1，1，1-三氟-3-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基）-2-苯基丙-2-醇的制 备
[0026]
[0027] 在一 25mLSchlenk瓶中称入 3,5_ 二甲基-4-硝基异噁唑（0· 14g, 1.Ommol)， 2, 2, 2-三氟-1-苯基乙酮（0. 26g，1. 5mmol)，向体系中加入5.OmL水和三乙胺 (0. 05g, 0. 5mmol)，置于室温搅拌24h。TLC检测反应完全，向体系加入10mL乙酸乙酯和5mL 水，分液，水相用乙酸乙酯萃取（10mLX2)，合并有机相，无水1%304干燥，柱层析（淋洗液： 石油醚/乙酸乙酯=10/lto5/1)，得到相应的目标产物1，1，1_三氟-3-(3-甲基-4-硝 基异噁唑-5-基）-2-苯基丙-2-醇0. 30g，白色固体，收率93%。4NMR(400MHz，CDC13) δ2. 48 (s, 3H), 3. 56 (s, 1H), 4. 09 (dd,J= 18. 0Hz, 14. 8Hz, 2H), 7. 37-7. 40 (m, 3H), 7. 55 -7. 57(m, 2H);13CNMR(100MHz,CDC13)δ168. 1，155. 4, 134. 3, 132. 1，129. 4, 128. 5, 125. 9 ，124.6(q，JCF= 284.4Hz) ,77.0 (q，JCF= 29.1Hz) ,33.9, 11.4;19FNMR(376MHz，CDC13) δ-79. 90(s，3F)。
[0028]实例2 :1，1，1-三氟-2- (4-氟苯基）-3- (3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基）丙-2-醇 的制备
[0029]
[0030] 与实例1类似的方法，3, 5-二甲基-4-硝基异噁唑、2, 2, 2-三氟-1- (4-氟 苯基）乙酮、三乙胺的投料摩尔配比为1 :2 :0. 5,得到目标产物1，1，1-三 氟-2-(4-氟苯基）-3-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基）丙-2-醇0. 33g，白色 固体，收率 99 %。4NMR(400MHz，CDC13)S2.49(s，3H)，3.61(s,lH)，4.07(dd，J =37. 6Hz, 14. 8Hz, 2H), 7. 07(t,J= 8. 4Hz, 2H), 7. 55 (dd,J= 8. 4Hz, 5. 2Hz, 2H)； 13CNMR(100MHz,CDC13)δ167. 8, 163. 2 (d,JcF= 247. 9Hz),155. 5, 132. 1, 130. 0 (d,JcF= 3. 1Hz), 128. 2 (d,JcF= 9.OHz), 124. 5 (q,JcF= 284. 6Hz),H5. 6 (d,JcF =21. 6Hz) , 76. 8 (q,JcF= 29. 4Hz) ,33.8,11.4；19FNMR(376MHz,CDC13) δ-80. 23 (s, 3F)，-111. 93 (s,IF)。
[0031] 实例3 :2-(4-氯苯基）-l，l，l-三氟-3-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基）丙-2-醇 的制备
[0032]
[0033] 与实例1类似的方法，3, 5-二甲基-4-硝基异噁唑、2, 2, 2-三氟-1- (4-氯 苯基）乙酮、三乙胺的投料摩尔配比为1 :1. 5 :1，得到目标产物2-(4-氯苯 基）-1，1，1-三氟-3-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基）丙-2-醇0. 34g，白色 固体，收率 97 %。4NMR(400MHz,CDC13)δ2. 50(s, 3H), 3. 62(s, 1H), 4. 07(dd，J =45. 2Hz, 14. 8Hz, 2H), 7. 37 (d,J= 8. 8Hz, 2H) , 7. 50 (d,J= 8. 4Hz, 2H)；13C匪R(100MHz,CDC13)δ167. 7, 155. 5, 135. 7, 132. 7, 132. 2, 128. 8, 127. 6, 124. 4(q,JcF = 284. 4Hz), 76. 8(q,JcF= 29. 6Hz), 33. 7, 11. 5;19FNMR(376MHz,CDC13)δ-80. 14(s, 3F)。
[0034] 实例4 :2-(4-溴苯基）-l，l，l-三氟-3-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基）丙-2-醇 的制备
[0035]