苯基氨磺酰内皮(endothelin)拮抗药的制作方法

专利名称：苯基氨磺酰内皮(endothelin)拮抗药的制作方法
本申请是U.S申请号08/021，410，申请日1993，2，23的部分继续申请。
本发明涉及有用的内皮(endothelin)拮抗药，尤其是用于治疗高血压。
下式化合物
及其药学上可接受的盐是有用的内皮受体拮抗药，尤其是作为抗高血压药。在整个说明书中，上述符号定义如下
X和Y中一个是N另一个是O;
R1，R2和R3各自独立地是
(a)氢，条件是R1不是氢;
(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基，环烷基、环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，或芳烷氧基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代。
(c)卤;
(d)羟基;
(e)氰基;
(f)硝基;
(g)-C(O)H或-C(O)R6;
(h)-CO2H或-CO2R6;
(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6;
(j)-Z4-NR7R8;或
(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10;
R4和R5各自独立代表
(a)氢;
(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基，环烷基、环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，或芳烷氧基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代;
(c)卤;
(d)羟基;
(e)氰基;
(f)硝基;
(g)-C(O)H或C(O)R6;
(h)-CO2H或-CO2R6;
(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，O-S(O)mOH，或-O-S(O)m-OR6;
(j)-Z4-NR7R8;
(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10;或
(l)R4和R5一起是亚烷基或亚烯基(其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代)，与连接它们的碳原子一起形成4-到8-元饱和的，不饱和的或芳香的环;
R6是烷基、链烯基、炔基、烷氧基，环烷基、环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代;
R7是
(a)氢;
(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基，环烷基、环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代;
(c)氰基;
(d)羟基;
(e)-C(O)H或-C(O)R6;
(f)-CO2R6;
(g)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH，或-O-S(O)m-OR6;
除了Z4是-S(O)n-时;
R8是
(a)氢;
(b)-C(O)H或-C(O)R6，除了Z4是-C(O)-和R7是-C(O)H，-C(O)R6，或-CO2R6时;
(c)烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代;或
R7和R8一起是亚烷基或亚烯基(其中任何一个可以被Z1，Z2，和Z3所取代)，与连接它们的氮原子一起形成3-到8-元饱和的，不饱和的或芳香的环;
R9是
(a)氢;
(b)羟基;
(c)-C(O)H或-C(O)R6;
(d)-CO2R6;
(e)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6;
(f)烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代;
R10是
(a)氢;
(b)-C(O)H或-C(O)R6，除了当Z5是-C(O)-和R9是-C(O)H，-C(O)R6，或-CO2R6时;或
(c)烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代;
R11是
(a)氢;
(b)羟基;
(c)-C(O)H，-C(O)R6或-CO2R6;或
(d)烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代;
或R9，R10和R11中的任何二个一起是亚烷基或亚烯基(其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代)，与连接它们的原子一起形成3-到8-元饱和的，不饱和的或芳香的环;
Z1，Z2和Z3各自独立地代表
(a)氢;
(b)卤;
(c)羟基;
(d)烷基;
(e)链烯基;
(f)芳烷基;
(g)烷氧基;
(h)芳氧基;
(i)芳烷氧基;
(j)-SH，-S(O)nZ6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OZ6，-O-S(O)m-Z6，-O-S(O)mOH，或-O-S(O)m-OZ6;
(k)氧;
(l)硝基;
(m)氰基;
(n)-C(O)H或-C(O)Z6;
(o)-CO2H或-CO2Z6;
(p)-Z4-NZ7Z8;或
(q)Z4-NZ11-Z5-Z6;或
(r)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8;
Z4和Z5各自独立地代表
(a)一个单键;
(b)-Z9S(O)n-Z10-;
(c)-Z9-C(O)-Z10-;
(d)-Z9-C(S)-Z10-;
(e)-Z9-O-Z10-;
(f)-Z9-S-Z10;或
(g)-Z9-O-C(O)-Z10-;
Z6，Z7和Z8各自独立地代表氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，或芳烷基;或Z7和Z8一起是亚烷基或亚烯基，与连接它们的氮原子一起形成3-到8-元饱和的，不饱和的或芳香的环;
Z9和Z10各自独立地代表一个单键，亚烷基，亚烯基或亚炔基;
Z11是
(a)氢;
(b)羟基;
(c)-C(O)H，-C(O)Z6或-CO2Z6;
(d)烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，或芳烷基;
或Z7，Z8和Z11中的任何2个一起是亚烷基或亚烯基，与连接它们的原子一起形成3-到8-元饱和的，不饱和的或芳香的环;
m是1或2，和
n是0，1或2。
对于化合物Ⅰ，优选的是
R1是苯基或苯氧基，任意地被烷基，烷氧基，NZ7Z8，卤，或羟基所取代;
R2和R3各自独立地代表氢，烷基，或-NR7R8;
R4和R5是烷基;和
R7，R8，Z7和Z8各自独立地代表氢，烷基，或-C(O)烷基。
最优选的化合物是那些，其中
R1是苯基或苯氧基，任意地被烷基，烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，烷酰氨基，或羟基所取代;
R2和R3各自独立地代表氢，1-4个碳原子烷基，氨基，烷氨基，二烷氨基，或烷酰氨基，和
R4和R5是1-4个碳原子烷基，特别是甲基。
以下列出的是在本说明书中所用术语的定义。这些定义适用于整个说明书中单独地或作为一个基团的一部分中所用的术语，除非在特殊情况下另有限定。
术语“烷基”或“烷氧基”指的是含有1-10个碳原子的直链或支链的烃基。术语“低级烷基”和“低级烷氧基”指的是1-4个碳原子的基团，而且它们是优选的。
术语“芳基”或“芳”指的是苯基，萘基，和联苯基。
术语“链烯基”指的是2-10个碳原子至少含有一个双键的直链的或支链的烃基。含有2-4个碳原子的基团是优选的。
术语“炔基”指的是2-10个碳原子至少含有一个叁键的直链的或支链的基团。含有2-4个碳原子的基团是优选的。
术语“亚烷基”指的是用单键相连的含有1-5个碳原子的直链桥(例如-(CH2)x-，其中X是1-5)，它们可以被1-3个低级烷基所取代。
术语“亚烯基”指的是含有用单键相连的1或2个双键的，2-5个碳原子的直链桥，并且可以被1-3个低级烷基所取代。亚烯基的例子是-CH＝CH-CH＝CH-，CH2-CH＝CH-，CH2-CH＝CH-CH2-，-C(CH3)2CH＝CH-，和-CH(C2H5)-CH＝CH。
术语“亚炔基”指的是用单键相连的，含有一个叁键的2-5个碳原子直链桥，并且可以被1-3个低级烷基所取代。亚炔基的例子是-C≡C-，-CH2-C≡C-，-CH(CH3)-C≡C-，和-C≡C-CH(C2H5)CH2。
术语“烷酰基”指的是式-C(O)烷基的基团。
术语“环烷基”和“环烯基”指的是3-8个碳原子的环状烃基。
术语“卤素”和“卤”指的是氟，氯，溴和碘。
式Ⅰ化合物形成盐，该盐也包括在本发明范围之内，药学上可接受的盐(即无毒的，生理学上可接受的盐)是优选的，尽管其它盐也是有用的，例如，用于分离的或纯化本发明的化合物。
式Ⅰ化合物可以与碱金属如钠，钾和锂，与碱土金属如钙和镁，与有机碱如二环己胺，双苄基乙二胺，N-甲基-D-葡糖胺，哈胺(hydrabamine)和与氨基酸如精氨酸，赖氨酸等等形成的盐。
这些盐可以通过化合物Ⅰ与所需离子在一种盐沉淀的介质中或在一种水介质中反应接着进行冷冻干燥而形成。
当R1到R5取代基含有一个碱部分时，如氨基或取代的氨基，化合物Ⅰ可以与各种有机的和无机酸形成盐。这些盐包括与盐酸，氢溴酸，甲磺酸，硫酸，乙酸，马来酸形成的盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，以及各种其它磺酸盐，硝酸盐，磷酸盐，硼酸盐，乙酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，水杨酸盐，等等。这些盐可以通过化合物Ⅰ在等当量酸中，在一种盐沉淀的介质中或在一种水介质反应接着进行冷冻干燥形成。
另外，当R1到R5取代基含有碱部分如氨基时，可以形成两性离子(“内盐”)。
化合物Ⅰ中的某些R1到R5取代基可以含有不对称碳原子。因此存在着以对映体和非对映体形式及其外消旋混合物的式Ⅰ的这种化合物。所有这些都在本发明范围之内。
式Ⅰ化合物是ET-1，ET-2，和/或ET-3的拮抗剂，而且用于治疗所有内皮依赖性疾病。因此，它们作为抗高血压药是有用的。通过施用含有一种(或一混合形式)的本发明化合物的组合物，可以降低高血压哺乳动物(例如人)宿主的血压。
本发明化合物也可用于治疗与肾，肾小球及肾小球膜细胞功能有关的疾病，包括慢性肾衰竭，肾小球损伤，老年肾损伤继发症，肾硬化(特别是高血压肾硬化)，肾中毒(包括与成象和对照试剂有关的肾中毒)，等等。本发明化合物也用于治疗与旁分泌和内分泌功能有关的疾病。
本发明化合物也用于治疗内毒素血症和内毒素休克。
本发明化合物也用作治疗例如心脏，肾及大脑的局部缺血等病的抗局部缺血药。
另外，本发明化合物也可用作抗心律失常剂;抗心绞痛剂;抗纤维性颤动剂;抗哮喘剂;治疗心肌梗塞形成;治疗末梢血管疾病(例如Raynaud疾病);抗动脉粥样硬化剂;治疗心脏肥大(例如肥大性心肌病)治疗肺高血压;用于心肺旁路的心瘫痪溶液的添加剂，血栓溶解治疗附加剂;治疗中枢神经系统血管疾病，如中风，偏头痛，和蛛网膜下出血;治疗中枢神经系统行为疾病;治疗胃肠疾病;如溃疡性结肠炎和Crohn疾病，抗腹泻剂;调节细胞生长;和治疗肝细胞毒害和突然死亡之症。
本发明化合物也可与下列物质混合配制，内皮转化酶(ECE)抑制剂，如phosphoramidon;血小板活化因子(PAF)拮抗剂;血管紧张肽Ⅱ(AII)受体拮抗剂;血管紧张肽原酶抑制剂;血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂如巯甲氧丙左旋脯氨酸，zofenopril，fosinopril，ceranapril，alacepril，enalapril，delapril，pentopril，quina-pril，ramipril，lisinopril，和这些化合物的盐，中性肽链内切酶(NEP)抑制剂;钙通路阻断剂;钾通路活化剂;β-肾上腺素能剂;抗心律失常剂;利尿药，如氯噻，双氢氯噻嗪，氟噻嗪，双氢氟噻嗪，苄氟噻嗪，甲氯噻嗪，三氯甲噻嗪，多噻嗪或苄噻嗪以及利尿酸，tricrynafen，氯噻酮，利尿磺胺，musolimine，丁尿胺，氨苯喋啶，氨氯吡咪和安体舒通，以及这些化合物的盐;溶解血栓剂如组织纤维蛋白溶酶原活化剂(tPA)，重组tPA，链激酶，尿激酶，prourokinase，和甲氧苯甲酸酯化的纤维蛋白溶酶原链激酶活化复合物(APSAC)。如果以固定剂量配剂，这种结合产物使用有在下述剂量范围内的本发明化合物，以及在允许剂量范围内的其它药学上的活性剂。本发明化合物可以制成制剂的或与抗真菌或免疫抑制剂如两性霉素B，环孢菌素等结合使用以对抗这些化合物引起的肾小球收缩及肾中毒。本发明化合物也可以与血液透析一起使用。
使作为研究对象的患病的已知各种哺乳动物，如人，口服本发明化合物，或非肠道给药，其有效量的剂量范围约为0.1到约100mg/kg，优选约为0.2至约50mg/kg，更优选约为0.5至约25mg/kg(或从约1到约2500mg，优选从约5到约2000mg)，以单剂量或日剂量分为2到4次。
可以将活性物质应用到一种组合物中，如片剂，胶囊，溶液或悬浮液，其中每单位剂量含有约5到约500mg化合物或式Ⅰ化合物的混合物或以局部形式用于伤口愈合(重量比为0.01到5%的式Ⅰ合物，每天治疗1到5次)。本发明化合物可以常规方式与生理上可接受的赋形剂或载体，赋形剂，粘结剂，防腐剂，稳定剂，调味剂，等，或与一种局部载体如Plastibase(矿物油与聚乙烯形成的胶体)通过称为药学上可接受的方法进行化合。
可以将本发明化合物局部给药治疗末梢血管疾病及配制成乳膏或软膏。
可以将式Ⅰ化合物配制成组合物如无菌溶液或悬浮剂用于非肠道给药。将约0.1到500毫克的式Ⅰ化合物与生理学上可接受的赋形剂，载体，赋形剂，粘结剂，防腐剂，稳定剂等，以单位剂量形式通过称为药学上可接受的方法进行混合。在这些组合物或制剂中，活性物质的量如所示范围中获得的适当剂量。
本发明化合物的制备如下。
将式Ⅱ胺
用酸(例如盐酸)和亚硝酸钠在一种溶剂(例如水，乙酸)中，在约-20-0℃下处理，接着用二氧化硫，和铜(Ⅰ)盐(例如氯化亚铜(Ⅰ)在一种溶剂(例如乙酸)中，在约5到30℃形成磺酰卤Ⅲ
将磺酰卤Ⅲ与异噁唑胺Ⅳ在一种无水有机溶剂(例如吡啶)中进行偶合形成化合物Ⅰ。
其中R1，R2和R3是芳基的化合物Ⅰ可以通过金属(例如钯(O))催化使缔合卤代化合物Ⅰ(其中R1，R2或R3是卤素)与芳基准金属(即锡，硅，硼，等的芳基衍生物，如苯硼酸)进行偶合来制备。参见，例如，实施例4的方法。苯硼酸可以通过用正丁基锂或镁旋屑的四氢呋喃处理，并加入硼酸三甲酯及最后加入盐酸水溶液来制备。另外，苯硼酸可以通过将苯基溴化镁加到硼酸三甲酯的溶液中并用盐酸水溶液骤冷来制备。取决于所需结果，某些苯硼酸的制备也可以在上所述处理芳基卤之前，将芳基二卤与钯(O)混合，并加入格利雅试剂以制备所需芳基卤。
同样也取决于所需结果，某些苯硼酸可以通过取代苯的邻位锂化来制备。例如，用正-丁基锂处理取代的苯除去邻位质子。接着用B(OCH3)3和HCl处理产生邻位取代的苯硼酸。
对于制备式Ⅰ化合物特别是R1是芳基，这里还有几种其它比较方法。例如，式Ⅰ化合物可以通过金属(例如，钯(O))催化，使卤代苯氨磺酰与苯硼酸进行偶合来制备。将所得联苯氨磺酰与卤代异噁唑和一种碱(例如CS2CO3)进行反应。
另外，可以将卤代苯磺酰氯与吡咯反应。将所得产物，用金属(例如钯(O))催化剂与取代苯硼酸偶合，用碱(例如NaOH)处理，然后用PCl5处理，最后用式Ⅳ的异噁唑胺处理。
式Ⅰ化合物也可以通过用ClSO3H处理在间位取代的卤代苯来制备。然后将所得取代的卤苯磺酰氯如上述进行处理。
对于其中R1到5任何一个中都含有反应官能度的化合物，可以将反应物在偶合之前用保护剂处理。当不同的R1，R2和R3基团被加入时，氨磺酰核心的胺部分也需要被保护。适当的保护剂和所用的保护方法是在本领域中已知的。保护基的例子是保护羟基的苄基，卤代苄氧羰基，甲苯磺酰基等等;保护氨基的是苄氧羰基，卤代苄氧羰基，乙酰基，苯甲酰基，甲氧基乙氧基甲基等等。氨磺酰氮可以用甲氧基乙氧基甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，叔-丁基等等进行保护。保护基可以用一个或多个脱保护剂处理式Ⅰ化合物的所得受保护的类似物被除去。适当地脱保护剂和所用方法是在本领域中已知的。
为了形成其中R1到R3中的一个或多个是-NR7R8和R7和/或R8是-C(O)R6的化合物Ⅰ，将缔合的非酰基磺酸Ⅴ
用水和一种碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)处理形成磺酸盐Ⅵ
其中M+是锂，钠或钾离子。将盐Ⅵ用一种酰化试剂(例如乙酸酐)在约90-110℃在乙酰化试剂也作溶剂情况下或在一种无水有机溶剂中(例如吡啶)处理，形成式Ⅵ相关的酰胺，其中一个或多个R1，R2和R3是-NR7R8，并且至少R7和R8之一是-C(O)R6。然后将酰胺Ⅵ用卤代磺酸溶液(例如氯磺酸)或用另一个卤化试剂(例如五氯化磷，亚硫酰氯)在约0℃到80℃时处理，形成酰基磺酰卤Ⅲ，将其与异噁唑胺Ⅳ如上所述进行偶合形成化合物Ⅰ，其中至少R1，R2和R3之一是-NR7R8，及至少R7和R8之一是-C(O)R6。
为了形成其中R1到R3中的一个或多个是烷氧基的化合物Ⅰ，可以将R1至R3中的一个或多个是羟基的相关的磺酸 Ⅴ用一种烷基化试剂(例如硫酸二甲酯)和一种碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)在一种水/有机溶剂混合物(例如水/乙醇)中处理。可以如上所述使用所得烷氧基磺酸盐Ⅵ以形成化合物Ⅰ。
式Ⅰ的单胺(例如含有-NR7R8其中R7和R8之一是氢)可以从相关的游离胺(例如其中R7和R8都是氢)来制备。将游离胺用(1)酮或醛(例如丙酮)，(2)还原剂(例如氰基硼氢化钠)或氢气(H2)和催化剂(例如钯-碳)，和(3)酸(例如乙酸，盐酸)在一种有机溶剂(例如甲醇)中处理，形成相关的单胺化合物Ⅰ。当然，式Ⅰ的二胺也可以类似地制备。另外，单胺可以被酰化。
式Ⅰ的单胺(例如含有-NR7R8其中R7和R8之一是氢)也可以从相关的酰胺通过用还原剂处理，例如甲硼烷来制备。
现在，通过下面具体实施例进一步描述本发明，它们是本发明优选的实施例。这些实施例只作为一种说明而不是限制。
实施例1
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A2-苯基苯磺酰氯
在一个装配有机械搅拌的烧杯中，将2-氨基联苯(5.08g，30mmol)一次加到浓盐酸(10ml)和冰醋酸(3ml)的混合物中。将深粉色的盐酸盐在一个干冰-乙醇浴中冷却至-10℃，将亚硝酸钠(2.24g，32.5mmol)的水(3.5mL)溶液以温度不超过-5℃的速度滴加。将上述混合物搅拌45分钟保持温度在-10℃和-5℃之间。在另一个烧杯中，将二氧化硫气体在剧烈搅拌下鼓入30mL冰醋酸20分钟。将氯化亚铜(Ⅰ)(0.75g)加到该溶液中并继续鼓入二氧化硫气体直到黄绿色悬浮液变为蓝绿色及大多数固体溶解(大约30分钟)。将该混合物在冰浴及搅拌下冷却至10℃，并且在30分钟内将重氮化混合物分批加到上述混合物中，除去冰浴后，使混合物升温至室温。将该绿色混合物再搅拌30分钟并倒入冰-水(100mL，1∶1)中，并用乙醚(3×75mL)萃取沉淀出的粘稠固体。将合并的萃取液用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤至中性，并用水(2×50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩产生5.0g(66%)淡棕色固体状化合物A。
BN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
在15分钟内，将化合物A(2.5g，9.8mmol)分批加到3，4-二甲基-5-异噁唑胺(1.32g，11.8mmol)的无水吡啶(5mL)溶液中。加入更多的吡啶使总体积至大约10mL。将所得深红-棕色溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物滴加到冰-水(100mL，1∶1)中，用CeliteR过滤所得焦油状沉淀，并用6N盐酸酸化滤液至PH为2。滤出棕色固体，用水洗涤并干燥。将该固体(1.4g)用快速硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱得到1.1g(34%)黄色固体状实施例1化合物。
熔点171-173℃。
C17H16N2O3S(328.4)元素分析
计算值C，62.18;H，4.91;N，8.53;s，9.76。
实测值C，62.27;H，4.92;N，8.39;s，10.02
实施例2
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-溴苯氨磺酰
将1.32g(11.74mmol)3，4-二甲基-5-异噁唑胺加到3.0g(11.74mmol)2-溴-苯磺酰氯的10mL吡啶溶液中。将该混合物在室温下及在氩气氛下搅拌过夜，将其加到150mL冰水中并过滤。用6N盐酸水溶液酸化滤液至PH为2并滤出灰色固体及干燥。将该固体从甲醇/水中结晶产生4.0g(大于100%)褐色结晶针状实施例2化合物。
熔点125-126℃。
C11H11BrN2O3S 元素分析
计算值C，39.89;H，3.35;N，8.46;s，9.68;Br，24.13
实测值C，39.32;H，3.35;N，8.21;s，9.52;Br，24.08。
实施例3
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-苯氧基苯氨磺酸
A2-苯氧基苯磺酰氯
在15分钟内，在-5℃将亚硝酸钠(2.35g，34mmol)的5mL水溶液滴加到6.0g(32.4mmol)2-苯氧基苯胺的15mL浓盐酸和5mL冰醋酸溶液中。将该溶液在-5℃再搅拌1小时。在重氮化期间，将二氧化硫鼓入30mL冰醋酸中至到其饱和(约10分钟)。然后加入氯化亚铜(1.5g)并继续鼓入二氧化硫至到黄绿色悬浮液变为蓝绿色(约20分钟)。将该混合物冷却至10℃并在15分钟内分批加入含有重氮盐的溶液。使绿色反应混合物升至室温并再搅拌1小时，加入水(150mL)并用的乙醚(3×100mL)萃取溶液。将合并的乙醚萃取液反复用5%碳酸氢钠水溶液(5×150ml)洗涤至到中性，然后用水(150mL)洗涤，干燥并蒸发得到棕色糖浆状2.75g化合物A。
BN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-苯氧基苯氨磺酰
将0.79g(7mmol)3，4-二甲基-5-异噁唑胺加到2.7g粗的化合物A(10mmol)的15mL吡啶溶液中，并将溶液在室温下搅拌过夜。用150mL冰水稀释该溶液并滤除残余胶状物2.5g，用6N盐酸水溶液酸化滤液至PH为2，并滤出固体(0.23g)，将其在10g硅胶上进行色谱分离，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到0.16g(7%)白色结晶固体状实施例3化合物。
熔点181-182℃。
C17H16N2O4S 元素分析
计算值C，59.29;H，4.68;N，8.13;s，9.31。
实测值C，59.15;H，4.57;N，8.08;s，9.35。
实施例4
3′-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
A2-溴-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N′-(甲氧基乙氧基甲基)苯氨磺酰
在室温及氩气氛下，将0.19g(4.8mmol)氢化钠(60%悬浮在矿物油中)分批加到1.1g(3.33mmol)的2-溴-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)苯氨磺酰(实施例2)的15mL四氢呋喃溶液中，并将溶液在室温搅拌10分钟。然后加入甲氧基乙氧基甲基氯(0.55g，4.4mmol)并将溶液搅拌过夜。浓缩上述混合物并用30mL水稀释，及用3×40mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用50mL盐水洗涤，干燥并蒸发得到1.2g(87%)棕色胶状化合物A。
B3′-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N′-(甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
在氩气氛下，将7.6mL2M碳酸钠水溶液加到1.12g(2.67mmol)化合物A和0.15g(0.13mmol)四(三苯基膦)钯(O)的15mL苯溶液中，接着加入0.46g(2.93mmol)3-氨基苯硼酸的5mL95%乙醇。将该混合物回流过夜，用35mL水稀释，并用3×35mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用35ml盐水洗涤一次，干燥并蒸发。将所得残余物在120g硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(1∶2)洗脱得到0.75g(65%)胶状化合物B。
C3′-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
将10mL3N盐酸水溶液加到0.72g(1.7mmol)化合物B的10mL95%乙醇溶液中并将该溶液回流7小时。浓缩混合物，用40mL水稀释并用碳酸氢钠水溶液中和至PH为7。将混合物用4×50mL乙酸乙酯萃取并将合并的有机萃取液用50mL盐水洗涤一次，干燥并蒸发。将残余物在25g硅石上进行色谱分离，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脱并用乙醚/己烷研磨得到86mg褐色固体状实施例4化合物。
熔点157-160℃。
C17H17N3O3S-0.1C6H14元素分析
计算值C，60.05;H，5.27;N，11.94;S，9.11。
实测值C，59.83;H，5.11;N，11.55;S，8.69。
实施例5
5-氟-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)苯氨磺酰
向2.88g(25.7mmol)3，4-二甲基-5-异噁唑胺的15mL吡啶溶液中加入5.0g(25.7mmol)2-氟苯磺酰氯。将该混合物在室温搅拌过夜，倒入100mL冰水中并过滤所得混合物。用6N盐酸水溶液酸化滤液至PH为2，滤出固体并干燥得到褐色固体状3.2g(46%)实施例5化合物。
熔点122-124℃。
C11H11FN2O3S元素分析
计算值C，48.88;H，4.10;N，10.36;S，11.86;F，7.03。
实测值C，48.93;H，3.77;N，10.38;S，12.10;F，6.70。
实施例6
N-[3-[[3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-4-甲基苯基]乙酰胺
A5-氨基-2-甲基苯磺酸，钠盐
向5-氨基-2-甲基苯磺酸(25g，134mmol)的水(100ml)悬浮液中加入4N氢氧化钠(34ml)。蒸发所得澄清棕色溶液并用乙醚洗涤所留下的棕色固体几次并干燥得到31.3g棕色固体状化合物A(大于100%)。
B5-乙酰氨基-2-甲基苯磺酸，钠盐
将粗的化合物A(25g，约107mmol)的乙酸酐(100mL)悬浮液在100℃加热3小时，并在室温放置过夜并蒸发。将残余的胶状棕色固体悬浮在乙醚中，过滤悬浮液并用乙醚洗涤所得固体两次得到32.3g褐色固体状化合物B(大于100%)该固体似乎是收湿的。
C5-乙酰氨基-2-甲基苯磺酰氯
将化合物B(18g，约71.6mmol)和五氯化磷(30g，143mmol)在75℃及搅拌下加热2.25小时，在此期间固体液化为棕色胶状物。冷却混合物并将深棕色半固体倒入冰水(400ml)中。过滤所形成的棕色固体，用水洗涤并溶解在二氯甲烷中，用水洗涤有机溶液，干燥(硫酸镁)并蒸发得到14.4g棕色泡沫状胶，将该物质溶解在二氯甲烷中并通过一个二氧化硅层，用50%乙酸乙酯/己烷洗脱得到10.2g棕色胶状物。将其在硅石上进行快速色谱分离，用60%乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.01g淡黄色油状化合物C(11%)静置后结晶。
DN-[3-[[3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-4-甲基苯基]乙酰胺
将化合物C(1.02g，4.12mmol)，3，4-二甲基-5-异恶唑胺(0.55g，4.94mmol)和二甲氨基吡啶(0.10g，0.82mmol)的4mL吡啶溶液在70℃加热2.25小时，冷却并倒入冰的稀盐酸中。过滤所得褐色固体，用水漂洗并溶解在10%异丙醇/二氯甲烷中。干燥(硫酸镁)该溶液并蒸发得到1.09g棕色泡沫状胶，将其在硅石上进行快速色谱分离(依次用2%，3%，5%，10%甲醇/二氯化甲烷洗脱)得到0.37g白色泡沫状纯净实施例6化合物。同时也得到0.43g不纯实施例6化合物。将纯净物质从含水乙醇中结晶得到0.25g淡褐色晶体状实施例6化合物(19%)。
熔点203-204℃
C14H17N3O4S 元素分析
计算值C，52.00;H，5.30;N，12.99S，9.91。
实测值C，51.81;H，5.31;N，12.86;S，9.94.
实施例7
5-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-甲基-苯氨磺酰
将粗的实施例6化合物(0.40g，1.24mmol)的4N氢氧化钠(4mL，16mmol)溶液和甲醇(1mL)在65℃加热4.5小时，冷却并蒸发甲醇。用乙醚萃取残余物并用浓盐酸酸化水溶液至PH为2.5，用10%异丙醇/二氯甲烷萃取两次。干燥有机相(用硫酸镁)并蒸发得到0.37g黄色油，将其放置结晶。将其从乙醇水溶液中重结晶得到0.24g淡褐色针状实施例7化合物(69%)。
熔点204-205℃。
C12H15N3O3S元素分析
计算值C，51.23;H，5.37;N，14.94;S，11.40。
实测值C，51.52;H，5.37;N，14.92;S，11.57。
实施例8
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-(1-甲基乙基)-苯氨磺酰
A2-异丙基苯磺酸酯，钠盐
在50℃及1小时内，将2-异丙硫基苯酚(1g，6.58mmol)的5mL冰醋酸溶液加到30%过氧化氢(10mL)的冰醋酸(10mL)溶液中。加完之后，将反应物加热至60℃1小时。真空浓缩反应物并将残余物从水中冷冻干燥得到1.3g白色固体。将该固体(理论上6.5mmol)溶解在5mL水中并加入4N氢氧化钠(1.62ml，6.5mmol)。将该溶液冷冻干燥得到1.4g(100%)白色固体状化合物A。
MS(M+NH4)+218;(M-H)-199。
B2-异丙基苯磺酰氯
向化合物A(600mg，2.50mmol)的氯仿(20mL)淤浆中滴加氯磺酸(0.33mL，5.0mmol)并保持反应温度在50℃以下。将反应物加热至60℃过夜，冷却至室温并倒入冰水中。用氯仿萃取水溶液(三次)。用硫酸钠干燥合并的有机相。真空蒸除溶剂得到410mg(74.5%)化合物B。
CN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-(1-甲基乙基)-苯氨磺酰
将化合物B(410mg，1.88mmol)，二甲氨吡啶(60mg，0.49mmol)，和3，4-二甲基-5-异噁唑胺(230mg，2.06mmol)的吡啶(8mL)溶液在油浴中在70℃加热2小时。将反应物倒入10%冰的盐酸上，用乙酸乙酯萃取该混合物(三次)并用10%碳酸氢钠水溶液萃取合并的有机相。将水溶液酸化至PH为3，并用乙酸乙酯萃取(三次)。用饱和的氯化钠洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物经过硅胶柱(20×130mm)并用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。合并富集产品组分并蒸发。将残余物经过3个20×20层析的厚板。用1∶1乙醚∶己烷展开该板。割下所需谱带并用乙酸乙酯萃取。滤除硅胶并蒸发有机溶剂得到192.2mg(35%)黄色半固体状实施例8化合物。
MS(M+H)+295。
C14H18N2O3S-0.58H2O元素分析
计算值C，55.15;H，6.34;N，9.19;S，10.52。
实测值C，55.22;H，6.42;N，9.12;S，10.72。
实施例9
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-硝基-苯氨磺酰
将8.0g(36mmol)2-硝基苯磺酰氯加到4.04g(36mmol)3，4-二甲基-5-异噁唑胺的15mL吡啶溶液中并将该溶液在室温搅拌过夜。将混合物倒入100mL冰水中并过滤。用6N盐酸水溶液酸化滤液至PH为2并用4×125mL乙酸乙酯萃取上述混合物。用75mL盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥并蒸发得到9.1g深棕色残余物。将该物质在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱得到0.5g淡黄色固体实施例9化合物。
熔点91-94℃。
C11H11N3O5S元素分析
计算值C，44.44;H，3.73;N，14.13;S，10.78。
实测值C，44.75;H，3.69;N，14.01;S，11.06。
实施例10
2-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)苯氨磺酰
在氩气氛中，向135mg10%钯-碳的20mL甲醇悬浮液中加入0.9g(3.03mmol)N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-硝基苯氨磺酰(实施例9)的20mL甲醇。将该溶液用一个充满氢气的球形瓶氢化90分钟。用CeliteR过滤混合物并浓缩滤液到0.9g胶状物。将该物质在硅石上进行色谱分离，首先用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，然后用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱得到0.2g(24%)白色固体状实施例10化合物。
熔点116-118℃。
C11H13N3O3S元素分析
计算值C，49.43;H，4.90;N，15.72;S，11.99。
实测值C，49.56;H，4.80;N，15.62;S，11.89。
实施例11
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-甲基[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A4′-甲基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
在氩气氛下向0.78g(1.86mmol)从实施例4得到的化合物A和0.096g(0.08mmol)四(三苯基膦)钯(O)的15ml苯溶液中先后加入8.0ml2M碳酸钠水溶液和在10ml95%乙醇中的0.38g(2.79mmol)4-甲基苯硼酸。将混合物回流过夜并用50ml水稀释，用3×100ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用100ml盐水洗涤一次并干燥，蒸发。将残余物在100g硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱得到0.65g(81%)无色树胶状化合物A。
BN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-甲基[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
向0.56g(1.3mmol)化合物A的10ml95%乙醇溶液中加入10ml3N盐酸水溶液并将溶液回流18小时。将混合物浓缩并用25ml水稀释。将混合物用3×50ml乙酸乙酯萃取并将合并的有机萃取液用50ml盐水洗涤一次并干燥，蒸发。将残余物(0.41g)从己烷/乙酸乙酯中结晶，两次共得到0.37g(83%)实施例11化合物。
熔点126-127℃。
C18H18N2O3S元素分析
计算值C，63.14;H，5.30;N，8.18;S，9.36。
实测值C，63.03;H，5.29;N，8.07;S，9.34。
实施例12
2′-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A2′-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
在氩气下向从实施例4得到的化合物A(0.5g，1.19mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.062g，0.05mmol)的10ml苯溶液中先后加入4.0ml2M碳酸钠水溶液和在5ml95%乙醇中的2-氨基苯硼酸(0.245g，1.79mmol)。将混合物回流10小时，用50ml水稀释并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机萃取液用50ml盐水洗涤一次，干燥并蒸发。将残余物在75g硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到0.39g(76%)无色树胶状化合物A。
B2′-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
向化合物A(0.35g，0.81mmol)的10ml95%乙醇溶液中加入10ml3N盐酸水溶液并将溶液回流6小时。将混合物浓缩，用10ml水稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用冰醋酸酸化至PH4。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×25ml)并将合并的有机萃取液用50ml盐水洗涤一次，干燥并蒸发。在50g硅胶上将残余物进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到0.087g树胶状物。自乙酸乙酯∶甲醇∶己烷(1∶1∶20)中重结晶得到浅褐色固体状实施例12化合物。m.p.182-183℃。
C17H17N3O3S元素分析
计算值C，59.46;H，4.99;N，12.24;S，9.34。
实测值C，59.17;H，5.04;N，11.87;S，9.73。
实施例13
3′-二甲氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
在搅拌下向实施例4化合物(0.46g，1.34mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入37%甲醛水溶液(0.44ml，5.36mmol)和冰醋酸(0.49g)。在10分钟内加入氰基硼氢化钠(0.34g，5.36mmol)并将溶液搅拌过夜。将混合物浓缩至约10ml，用水(40ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×35ml)。将合并的有机萃取液用盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将所得的树胶状物(0.45g)在100g硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱得到0.21g(42%)灰白色固体状实施例13化合物，m.p.67-70℃。
C19H21N3O3S-0.25H2O元素分析
计算值C，60.69;H，5.76;N，11.18;S，8.53。
实测值C，60.92;H，5.74;N，10.95;S，8.33。
实施例14
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺
向1.38g(12.26mmol)3，4-二甲基-5-异噁唑胺的10ml吡啶溶液中加入3.0g(12.26mmol)2-三氟甲基苯磺酰氯并将溶液在室温及氩气下搅拌过夜。将混合物加到100ml冰水中并过滤。将滤液用6N盐酸水溶液酸化至PH2并将所得到树胶状物过滤，在硅胶(200g)上进行色谱分离，用3%的甲醇二氯甲烷洗脱得到无色树胶状物。将该物质从己烷/乙酸乙酯中结晶得到2.0g(51%)白色针晶状实施例14化合物，m.p.99-100℃。
C12H11F3N2O3S元素分析
计算值C，45.00;H，3.46;N，8.75;S，10.01;F，17.80。
实测值C，44.67;H，3.55;N，8.74;S，10.51;F，18.19。
实施例15
2-氯-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-6-甲基苯磺酰胺
如实施例14所述从3，4-二甲基-5-异噁唑胺和2-氯-6-甲苯磺酰氯制备实施例15化合物。从甲醇/水中结晶得到白色棱晶状实施例15化合物，m.p.181-182℃。
C12H13ClN2O3S元素分析
计算值C，47.92;H，4.36;N，9.31;S，10.66;Cl，10.66。
实测值C，47.61;H，4.25;N，9.07;S，10.67;Cl，10.67;
实施例16
4′-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A4′-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-甲氧乙氧基)甲基][1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述从4-二甲氨基苯硼酸和得自于实施例4的化合物A制备化合物A。在硅胶上进行色谱分离，用3∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱得到无色树胶状化合物A。
B、4′-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12所述，在回流8小时的情况下从化合物A制备实施例16化合物。在用乙酸乙酯萃取前，将水相用冰醋酸调至PH6。在硅酸上进行色谱分离，用2∶1的己烷/二氯甲烷洗脱并从己烷/乙酸乙酯中结晶得到无色棱晶状实施例16化合物，m.p.135-136℃。
C19H21N3O3S元素分析
计算值C，61.44;H，5.70;N，11.31;S，8.63。
实测值C，61.26;H，5.55;N，11.15;S，8.99。
实施例17
N-[2′-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-3-基]乙酰胺
向实施例4化合物(0.3g，0.87mmol)的吡啶(5ml)溶液中加入乙酸酐(0.13g)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×25ml)。将合并的有机萃取液用盐水(30ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将所得白色固体(0.31g)在75g硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱得到0.18g(54%)白色固体状实施例17化合物，m.p.168-171℃。
C19H19N3O4S元素分析
计算值C，59.21;H，4.97;N，10.90;S，8.32。
实测值C，59.33;H，4.86;N，10.57;S，8.47。
实施例18
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-丙基[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A4-丙基苯硼酸
在-78℃氩气氛下，在15分钟内向三甲基硼酸酯(2.6g，25mmol)的10ml乙醚溶液中加入4-丙苯基溴化镁(1.7M乙醚溶液，14.7ml，25mmol)，在-78℃30分钟后，将溶液热至室温并搅拌90分钟。将反应物通过加入10%盐酸水溶液(75ml)而骤冷，10分钟后将溶液用乙醚萃取(3×100ml)。将合并的乙醚萃液用1M氢氧化钠萃取(2×100ml)，将水萃取液用稀盐酸酸化至PH2并用乙醚萃取(2×100ml)。将合并的乙醚萃取液用水(100ml)洗一次，干燥并蒸发得到1.85g(45%)棕黄色固体状化合物A，m.p.95-96℃。
BN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-甲氧乙氧)甲基]-4′-丙基[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述，从化合物A和实施例4化合物A制备化合物B。在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱得到无色树胶状化合物B。
CN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-丙基[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
向0.70g(1.53mmol)化合物B的15ml95%乙醇溶液中加入15ml3N盐水溶液。将溶液回流11小时，浓缩并用25ml水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)并将合并的有机萃取液用50ml盐水洗一次，干燥并蒸发。在100g硅胶上进行色谱分离，先后用4∶1及3∶1的己烷/乙酸乙酯(1L)洗脱，得到0.38g(67%)无色树胶状实施例18化合物。
C20H22N2O3S元素分析
计算值C，64.84;H，5.99;N，7.56;S，8.65。
实测值C，64.52;H，5.98;N，7.26;S，8.30。
实施例19
2-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)苯磺酰胺
如实施例13所述，从实施例10化合物制备实施例19化合物。在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱得到无色树胶状实施例19化合物。
C13H17N3O3S元素分析
计算值C，52.87;H，5.80;N，14.23;S，10.85。
实测值C，52.99;H，5.87;N，14.06;S，11.28。
实施例20
2′-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A2′-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-甲氧乙氧甲基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
在氩气下向实施例12得到的化合物A(0.45g，1.04mmol)的15ml甲醇溶液中加入冰醋酸(1ml)和37%甲醛水溶液(0.25ml，3.13mmol)。将溶液搅拌15分钟，在15分钟内滴加氰基硼氢化钠(0.20g，3.13mmol)的5ml甲醇溶液，并将溶液搅拌24小时。将混合物蒸发，加入水(25ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。将合并的有机萃取液干燥并蒸发得到0.39g(81%)浅褐色树胶状化合物A，放置固化。
B2′-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12所述，从化合物A制备实施例20化合物。在硅胶上进行色谱分离并用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱后，从二氯甲烷/己烷(～1∶5)中结晶得到无色棱晶状实施例20化合物，m.p.148-150℃。
C19H21N3O3S元素分析
计算值C，61.44;H，5.70;N，11.31;S，8.63。
实测值C，61.32;H，5.69;N，11.30;S，8.72。
实施例21
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A4-异丁基-苯硼酸
在氩气下向0.68g(28.15mmol)镁屑的50ml四氢呋喃悬浮液中加入碘晶体，并以保持温和回流的速度加入4-溴-异丁基苯(6.0g，28.15mmol)的25ml四氢呋喃溶液。将混合物再回流1小时，冷至室温并在氩气下在-78℃于15分钟内分次加到三甲基硼酸酯(2.93g，28.15mmol)的50ml乙醚溶液中。在-78℃下30分钟后，将溶液热至室温，搅拌90分钟并加入10%盐酸水溶液(100ml)。10分钟后，将溶液用乙醚萃取(3×100ml)并将合并的乙醚萃取液用1M氢氧化钠萃取(3×100ml)。将水萃取液用稀盐酸酸化至PH2并用乙醚萃取(3×100ml)。将合并的乙醚萃取液用水(100ml)洗涤一次，干燥并蒸发得到3.5g白色固体。从乙醚/己烷中结晶，两次共得到2.3g(46%)白色固体状化合物A，m.p.134-135℃。
BN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-[4′-(2-甲基丙基)]-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述，从化合物A和实施例4得到的化合物A制备化合物B。在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱得到无色树胶状化合物B。
CN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例18所述，从化合物B制备实施例21化合物。在硅胶上进行色谱分离，用3∶1的己烷/乙酯乙酯洗脱，之后从二氯甲烷/己烷中结晶得到无色棱晶状实施例21化合物，m.p.126℃。
C21H24N2O3S元素分析
计算值C，65.60;H，6.29;N，7.29;S，8.34。
实测值C，65.59;H，6.16;N，7.28;S，8.50。
实施例22
4′-丁基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A4-丁基苯硼酸
在-78℃向1-溴-4-丁基苯(6.24g，29.3mmol)的四氢呋喃(32ml)和乙醚(96ml)溶液中滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，21.9ml，35.1mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟并在-78℃在20分钟内加到硼酸三甲酯(6.1g，58.6mmol)的乙醚(64ml)溶液中。将混合物在-78℃搅拌30分钟并在室温下过夜。加入10%盐酸水溶液(150ml)，将混合物摇10分钟，分出乙醚层并将水层用乙醚(100ml)萃取。将合并的有机相用1N氢氧化钠萃取(3×100ml)并将合并的水萃取液用乙醚洗一次，用6N盐酸酸化至PH1并用乙醚萃取(3×100ml)。将合并的有机相用水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩得到化合物A(2.0g，38%)。
B4′-丁基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-甲氧乙氧基)甲基][1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述，从化合物A和实施例4制得的化合物A制备化合物B。在硅胶上进行色谱分离，用40∶1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱得到无色树胶状化合物B。
C4′-丁基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例18所述，在回流8小时的情况下从化合物B制备化合物C。在硅胶上进行色谱分离，用3∶1的己烷/乙酸乙酸洗脱，之后从二氯甲烷/己烷中结晶得到无色晶体为实施例22化合物，m.p.92-93℃。
C21H24N2O3S元素分析
计算值C，65.60;H，6.29;N，7.29;S，8.34。
实测值C，65.35;H，6.23;N，7.29;S，8.68。
实施例23
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-(1-萘基)苯磺酰胺
AN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-2-(1-萘基)苯磺酰胺
如实施例12制备化合物A所述，在回流3.5小时的情况下，从1-萘硼酸和实施例4制得的化合物A制备化合物A。在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱得到无色树胶状化合物A。
BN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-(1-萘基)苯磺酰胺
如实施例18所述，用6N盐酸并回流3小时，从化合物A制备化合物B。在硅胶上进行色谱分离，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，之后从二氯甲烷/己烷中结晶得到无色棱晶状实施例23化合物，m.p.182-183℃。
C21H18N2O3S元素分析
计算值C，66.65;H，4.79;N，7.40;S，8.47。
实测值C，66.53;H，4.79;N，7.53;S，8.41。
实施例24
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-3′-(2-甲基丙基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A3-溴-异丁基苯
在室温及氩气下向1-碘-3-溴苯(6.0g，21.2mmol)的100ml苯溶液中加入1.2g(1.06mmol)四(三苯基膦)钯(O)并在15分钟内向该混合物中加入异丁基溴化镁(10.6ml)的四氢呋喃2M溶液。将混合物搅拌2小时，用100ml稀释，分出有机层并将水层用2×100ml乙醚萃取。将合并的有机萃取液干燥并蒸发得到4.3g无色液体，将其真空蒸馏得到1.95g(43%)无色液体状合物A;b.p.124-125℃(15-20mm)。
B3-异丁基苯硼酸
如实施例21制备化合物A所述，从化合物A制备化合物B。从乙醚/己烷中结晶得到白色固体状化合物B，m.p.84-86℃。
CN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-3′-(2-甲基丙基)[1，1′-二苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述，回流6小时，从化合物B和实施例4制得的化合物A制备化合物C。在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱得到无色树胶状化合物C。
DN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-3′-(2-甲基丙基)(1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例18所述，回流10小时，从化合物C制备化合物D。在硅胶上进行色谱分离，用3∶1的己烷/乙酯乙酯洗脱，之后进行反相制备性高效液相色谱(30×500mmODS SIO柱，用85%溶剂A(90%MeOH，10%H2O，0.1%TFA)和15%溶剂B(10%MeOH，90%H2O，0.1%TFA)洗脱)得到无色树胶状实施例24化合物。
1HNMR(CDCl3)d 1.04(d，J＝6.4Hz，6H)，
1.94(S，3H)，2.02(m，1H)，2.26(S，3H)，
2.64(d，J＝7.0 Hz，2H)，6.66(br S，1H)，
7.32-8.16(m，8H)
C21H24N2O3S-0.42H2O元素分析
计算值C，64.33;H，6.39;N，7.14;S，8.18。
实测值C，64.31;H，6.16;N，7.16;S，7.99。
实施例25
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙氧基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A4-(2-甲基丙氧基)苯硼酸
如实施例21制备化合物A所述，从4-(2-甲基丙氧基)溴苯和三甲基硼酸酯制备化合物A。从乙醚/己烷中结晶得到白色固体状化合物A。
BN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-4′-(2-甲基丙氧基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述，回流4小时，从化合物A和实施例4制得的化合物A制备化合物B。在硅胶上进行色谱分离，用40∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱得到无色树胶状化合物C。
CN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙氧基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例18所述，回流8小时，从化合物B制备化合物C。在硅胶上进行色谱分离，用15∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱得到无色固体状实施例25化合物，m.p.50-53℃。
C21H24N2O4S-0.7H2O元素分析
计算值C，61.06;H，6.20;N，6.78;S，7.76。
实测值C，61.28;H，5.96;N，6.66;S，8.11。
实施例26
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(1-甲基乙氧基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A4-(1-甲基乙氧基)苯硼酸
如实施例21制备化合物A所述，从4-(1-甲基乙氧基)溴苯和三甲基硼酸制备化合物A。从乙醚/己烷中结晶得到白色固体状化合物A。
BN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-4′-(1-甲基乙氧基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述，回流5小时，从化合物A和实施例4制得的化合物A制备化合物B，在硅胶上进行色谱分离，用4∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱得到无色树胶状化合物B。
CN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(1-甲基乙氧基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例18所述，回流2小时，从化合物B制备化合物C。在硅胶上进行色谱分离，用4∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱得到无色固体状实施例26化合物，m.p.49-52℃。
C20H22N2O4S元素分析
计算值C，62.16;H，5.74;N，7.25;S，8.30。
实测值C，61.98;H，5.71;N，7.12;S，8.17。
实施例27
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(苯基甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A4-苯基甲氧基-苯硼酸
在-78℃及氩气下，在15分钟内向4-苯基甲氧基溴苯(6.0g，23mmol)的四氢呋喃(25ml)和乙醚(75ml)溶液中加入丁基锂(1.6M己烷溶液，14.25ml)。在-78℃及氩气下将混合物搅拌15分钟并在15分钟内将其通过导管移至三甲基硼酸酯(4.73g，45.6mmol)的50ml乙醚溶液中。在-78℃30分钟后，将溶液热至室温并再搅拌60分钟，加入10%盐酸水溶液(150ml)并在10分钟后用乙醚萃取(3×100ml)溶液。将合并的乙醚萃取液用1M氢氧化钠萃取(3×100ml)并将合并的水溶液萃取液用稀盐酸酸化至PH2并用乙醚萃取(3×100ml)，将合并的乙醚萃取液用水(100ml)洗一次，干燥并蒸发得到白色固体，将其从乙醚/己烷中结晶，两次共得到1.48g(29%)白色固体状纯化合物A，m.p.187-189℃。
BN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基-N-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-4′-(苯基甲氧基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述，从化合物A和实施例4制得的化合物A制备化合物B。在硅胶上进行色谱分离，用3∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱得到无色树胶状化合物B。
CN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(苯基甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例18所述，回流18小时，从化合物B制备化合物C。在硅胶上进行色谱分离，用3∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，之后进行反相制备性HPLC(30×500mmODSSIO柱)，用85%溶剂A(90%MeOH，10%H2O，0.1%TFA)和15%溶剂B(10%MeOH，90%H2O，0.1%TFA)得到无色树胶状实施例27化合物。
1HNMR(CDCl3)d 1.93(S，3H)，2.20(S，3H)，
5.20(S，2H)，6.32(brS，1H)，
7.14-8.11(m，13H)。
C24H22N2O4S元素分析
计算值C，66.34;H，5.10;N，6.45;S，7.38。
实测值C，66.14;H，5.00;N，6.29;S，7.09。
实施例28
4′-(1，1-二甲基乙基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A4-叔丁基苯硼酸
如实施例21制备化合物A所述，从4-叔丁基溴苯和三甲基硼酸酯制备化合物A。从乙醚/己烷中结晶得到白色晶体状化合物A，m.p.201-203℃。
B4′-(1，1-二甲基乙基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-甲氧乙氧基)甲基][1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述，回流4小时，从化合物A和实施例4制得的化合物A制备化合物B。在硅胶上进行色谱分离，用6∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱得到无色树胶状化合物B。
C4′-(1，1-二甲基乙基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例18所述，回流5小时，从化合物B制备化合物C。在硅胶上进行色谱分离，用4.5∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，之后从乙酸乙酯/己烷中结晶得到无色晶体状实施例28化合物，m.p.169-170℃。
C21H24N2O3S元素分析
计算值C，65.60;H，6.29;N，7.29;S，8.34。
实测值C，65.44;H，6.24;N，7.26;S，8.21。
实施例29
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A、N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-甲氧基-N-[(2-甲氧乙氧基)甲基][1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述，用甲苯代替苯并在95℃加热5小时，从4-甲氧基苯硼酸和实施例4制得的化合物A制备化合物A。在硅胶上进行色谱分离，用3.5∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱得到无色树胶状化合物A。
BN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例18所述，回流4小时，从化合物A制备化合物B。冷却反应混合物得到无色晶体状实施例29化合物，m.p.179-181℃。
C18H18N2O4S元素分析
计算值C，60.32;H，5.06;N，7.82;S，8.95。
实测值C，60.14;H，5.08;N，7.86;S，9.24。
实施例30
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-[(1-甲基乙基)氨基][1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A4′-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-甲氧乙氧基)甲基][1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述，用甲苯代替苯并在85℃加热4小时，从4-氨基-苯硼酸和实施例4制得的化合物A制备化合物A。在硅胶上进行色谱分离，用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱得到无色树胶状化合物A。
BN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N′-(甲氧乙氧甲基)-4′-[(1-甲基乙基)氨基][1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
在0℃下向化合物A(720mg，1.67mmol)和丙酮(0.16ml，2.17mmol)的二氯乙烷(12ml)中在5分钟内先后分次加入乙酸(0.14ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(460mg，2.17mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，再加入丙酮(0.04ml，0.54mmol)，乙酸(0.04ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(115mg，0.54mmol)并将混合物搅拌40分钟。将混合物倒入水(50ml)中，加入乙酸乙酯(150ml)并分出有机层，用盐水洗，干燥并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用3∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱得到无色树胶状化合物B(590mg，75%)。
CN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)4′-[(1-甲基乙基)氨基][1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
向化合物B(315mg，0.67mmol)的95%乙醇(8ml)溶液中加入6N盐酸水溶液(8ml)。将混合物回流3小时并浓缩。加入饱和碳酸氢钠直至PH大于8。将混合物用乙酸酸化至～PH5并用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱得到无色固体状实施例30化合物(225mg，88%)，m.p.62-64℃。
C20H23N3O3S元素分析
计算值C，62.32;H，6.01;N，10.90;S，8.32。
实测值C，62.32;H，6.16;N，10.44;S，7.86。
实施例31
2-[[[[2′-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-4-基](1-甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基戊酸，乙酯
A2-[[[[2′-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]羰基][1，1′-联苯基]-4-基](1-甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-4-甲基戊酸，乙酯
向实施例30化合物(145mg，0.38mmol)的二氯甲烷(4.4ml)溶液中加入2-异氰酸根合-4-甲基戊酸乙酯(163mg，0.88mmol)。将混合物搅拌2天，用乙酸乙酯(25ml)稀释并用水(20ml)和盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩，将残余物在硅胶上进行色谱分离，用3∶2的己烷/乙酸乙酯洗脱得到无色固体状实施例31化合物(190mg，85%)，m.p.58-61℃
C29H38N4O6S元素分析
计算值C，61.03;H，6.71;N，9.82;S，5.62。
实测值C，60.59;H，6.97;N，9.46;S，5.29。
实施例32
2′-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰。
A、4-异丁基-2-硝基-苯硼酸
在-10℃下在10分钟内向4-异丁基-苯硼酸(0.9g，5.05mmol)的乙酸酐(9ml)悬浮液中加入发烟硝酸(0.4ml)，将混合物搅拌1小时，热至室温并继续搅拌1.5小时。将澄清的橙色溶液加到100ml冰中，搅拌3小时并用水(4×100ml)共沸。将残余物分配在25ml乙醚和25ml水中并将乙醚层干燥并蒸发得到0.75g黄色固体。将固体溶解在乙酸乙酯(25ml)中并将溶液用1N氢氧化钠水溶液萃取(2×25ml)。将合并的水萃取液用2N盐酸酸化至PH2并用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。将合并的有机萃取液用水洗一次，干燥并蒸发得到0.63g浅黄色固体。在30×500mmODS SIO柱上进行反相制备性HPLC，用76%的溶剂A(90% MeOH，10%H2O，0.1%TFA)和24%的溶剂B(10%MeOH，90%H2O，0.1%TFA)洗脱得到0.16g浅黄色固体状化合物A。
B4-异丁基-2-氨基-苯硼酸
在氩气下向0.1g10%pd/c的10ml甲醇悬浮液中加入0.32g(1.4mmol)化合物A的10ml甲醇溶液并将混合物在60Psi下氢化6小时。将混合物过滤并将滤液浓缩得到0.3g化合物B的褐色残余物。
C2′-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-4′-(2-甲基丙基)[1，1′联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述，回流6小时，从化合物B和实施例4制备的化合物A制备化合物C。在硅胶上进行色谱分离，用3∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到无色树胶状化合物C。
D2′-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙基)[1，1′联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12所述的，回流3小时，从化合物C制备化合物D。进行制备性反相高效液相色谱(30×500mm ODS SIO柱，用60%溶剂A(90%MeOH，10%H2O，0.1%TFA)和40%溶剂B(10%MeOH，90%H2O，0.1%TFA)洗脱)，之后在硅胶上进行色谱分离，用2%甲醇的二氯甲烷洗脱得到0.05g浅褐色泡沫状实施例32化合物，m.p.60-70℃
(无定形)。
C21H25N3O3S-0.44H2O元素分析
计算值C，61.90;H，6.40;N，10.31;S，7.87。
实测值C，61.98;H，6.23N，10.23;S，7.73。
实施例33
N-[2′-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-4-基]-N-(1-甲基乙基-β-苯基苯丙酰胺
AN-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N′-(甲氧乙氧甲基)-4′-[(1-甲基乙基)-(3，3-二苯基-1-氧丙基)氨基]-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
向实施例30制得的化合物B(60mg，0.13mmol)的二氯甲烷(1.3ml)中加入3.3-二苯基丙酰氯(93mg，0.38mmol)和三乙胺(0.07ml)。将混合物搅拌2.5小时，用乙酸乙酯(20ml)稀释并用饱和氯化铵(2×15ml)和盐水洗脱，干燥并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱得到无色树胶状化合物A(45mg，52%)。
BN-[2′-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-4-基]-N-(1-甲基乙基-β-苯基苯丙酰胺
如实施例18所述，回流3小时，从化合物A制备实施例33化合物。在硅胶上进行色谱分离，用3∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色固体状实施例33化合物，m.p.177℃。
C35H35N3O4S-0.4H2O元素分析
计算值C，69.96;H，6.00;N，6.99;S，5.34。
实测值C，70.13;H，6.10;N，6.82;S，5.21。
实施例34
2′-硝基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A2′-硝基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述，用甲苯代替苯并回流6小时，从2-硝基苯硼酸和实施例4制得的化合物A制备化合物A。在硅胶上进行快速色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱得到浅黄色树胶状化合物A。
B2′-硝基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12所述，回流4小时，从化合物A制备实施34化合物。在硅胶上进行快速色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，之后从己烷/乙酸乙酯中结晶得到浅褐色针晶状实施例34化合物，m.p.128-130℃。
C17H15N3O5S元素分析
计算值C，54.69;H，4.05;N，11.25;S，8.59。
实测值C，54.67;H，3.88;N，11.17;S，8.59。
实施例35
5-[[(2-苯基)苯基]磺酰基]氨基]-3-甲基-4-异噁唑羧酸，乙酯
A[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
向2-溴苯磺酰胺(0.7mg，3.0mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.21g，0.18mmol)的苯(25ml)的脱气溶液中先后加入2M碳酸钠水溶液(15ml)和苯硼酸(0.44g，3.6mmol)的95%乙醇(25ml)溶液。将黄色的两相溶液回流18小时，冷至室温并用水(100ml)稀释。将溶液用乙酸乙酯萃取(2×100ml)并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)过滤并蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱得到250mg(36%)黄色固体状化合物A。
B5-[[(2-苯基)苯基]磺酰基]氨基]-3-甲基-4-异噁唑羧酸，乙酯
将化合物A(187mg，0.82mmol)，3-甲基-4-乙氧羰基-5-溴异恶唑(197mg，0.42mmol)和碳酸铯(274mg，0.42mmol)的无水二甲基甲酰胺(4ml)溶液在55℃加热18小时。将溶液冷至室温，用水(40ml)稀释并用6N氯化氢水溶液酸化至PH4。将棕黄色沉淀过滤收集，用水冲洗并干燥得到110mg(36%)棕黄色固体状实施例35化合物，m.p.126-128℃。
C19H18N2O5S-0.35H2O元素分析
计算值C，58.10;H，4.80;N，7.13;S，8.16。
实测值C，58.19;H，4.59;N，7.04;S，8.06。
实施例36
N-(3-甲基-4-苯基甲基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
AN-(2-溴苯磺酰基)吡咯
将氢化钾(35%油分散体，5.76g，50mmol;用己烷洗三次)用无水四氢呋喃(200ml)覆盖并将悬浮液冷至0℃。在20分钟内滴加吡咯(通过活性为1的碱性铝，4.16ml，60mmol)的四氢呋喃(60ml)移去冰浴并将溶液在室温下搅拌直到停止产生气体(20分钟)，此时在20分钟内滴加2-溴苯磺酰氯(10.22g，40mmol)的四氢呋喃(60ml)。搅拌1小时后，将混合物通过硅藻土AFA过滤并将过滤层用四氢呋喃(100ml)冲洗。将滤液蒸发并将所得的白色固体从甲醇中重结晶得到7.47g(65%)化合物A，m.p.85.0-87.0℃。
BN-(4′-(2-甲基丙基)-1，1′-联苯磺酰基)吡咯
如实施例12制备化合物A所述，用甲苯代替苯并在80℃加热2小时，从化合物A和实施例21制得的化合物A制备化合物B。在硅胶上进行色谱分离，用1∶1的己烷/二氯甲烷洗脱得到油状化合物B。
C4′-(2-甲基丙基)-1，1′-联苯基-2-磺酸，钠盐
将化合物B和5N氢氧化钠(53ml)的甲醇(70ml)溶液回流6.5小时。蒸发甲醇得到白色固体，将其收集并真空干燥。从水(40ml)中重结晶得到3.05g(88%)白色固体状化合物C。
D4′-(2-甲基丙基)-1，1′-联苯基-2-磺酰氯
用玻璃棒将化合物C(1.6g，5mmol)和五氯化磷(3.1g，15mmol)一起研磨并将混合物在60℃加热2.5小时。加入冰水并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发得到1.45g(94%)化合物D。
EN-(3-甲基-4-苯基甲基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
将在吡啶(0.1ml)中的化合物D(0.15g，0.48mmol)加到3-甲基-4-苯基甲基-5-异噁唑胺)(0.12g，0.64mmol)和二甲氨基吡啶(13mg，0.1mmol)的吡啶(0.2ml)溶液中。将溶液在75℃搅拌2.5小时，冷至室温并用水稀释，将溶液用1N盐酸调至PH3并用乙醚萃取(2×50ml)，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物进行快速色谱分离(硅胶，7%乙酸乙酯/二氯甲烷)并将部分纯化的物质进行快速色谱分离(硅胶，乙醚)，得到30mg(15%)可放置固化的油状实施例36纯化合物，m.p.137.0-138.5℃。
C27H28N2O3S-0.86H2O元素分析
计算值C，68.12;H，6.29;N，5.88;S，6.73。
实测值C，68.38;H，6.04;N，6.23;S，6.31。
实施例37
N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
将实施例36化合物D(0.56g，1.8mmol)的吡啶(0.8ml)加到4，5-二甲基-3-异噁唑胺(0.25g，2.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(44mg，0.4mmol)的吡啶(0.7ml)溶液中。将溶液在75℃搅拌2.5小时，冷至室温并用水(10ml)稀释。将溶液用6N盐酸调至PH3并用乙醚萃取(2×80ml)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。进行快速色谱分离(硅胶，20%乙酸乙酯/己烷)得到0.33g(48%)实施例37化合物。从乙醚/己烷中重结晶得到白色晶体的分析样品，m.p.131.5-133.0℃。
C21H24N2O3S元素分析
计算值C，65.60;H，6.29;N，7.29;S，8.34。
实测值C，65.64;H，6.33;N，7.32;S，8.31。
实施例38
4′-(2-甲基丙基)-2′-甲氧基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A4-异丁基-2-甲氧基苯硼酸
在氩气下及-78℃，在5分钟内向4-(2-甲基丙基)-2-甲氧基苯(4.0g，24mmol)的乙醚(100ml)溶液中先后加入四甲基亚乙基二胺(11ml，73mmol)和叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，43ml)。将混合物热至室温，搅拌5小时，泠至-78℃并一次加入三甲基硼酸酯(7.6g)。将溶液热至室温，搅拌过夜，冷至0℃并加入20%盐酸水溶液(250ml)。将溶液用乙醚萃取并将合并的乙醚萃取液用1M氢氧化钠萃取三次。收集形成的沉淀并加到合并的水萃取液中。将该混合物用稀盐酸酸化至PH2并将溶液用乙醚萃取两次。将合并的乙醚萃取液用水洗一次，干燥并蒸发。将白色固体从己烷中结晶，二次共得到2.1g(42%)白色固体状化合物A，m.p.68-75℃。
B、4′-(2-甲基丙基)-2′-甲氧基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述，用甲苯代替苯并回流6小时，从化合物A和实施例4制得的化合物A制备化合物B。在硅胶上进行快速色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱得到无色树胶状化合物B。
C、4′-(2-甲基丙基)-2′-甲氧基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12所述，用6N盐酸并回流3小时，从化合物B制备实施例38化合物。从己烷/乙酸乙酯中结晶得到白色晶体为实施例38化合物，m.p.143-144℃。
C22H26N2O4S-0.38H2O元素分析
计算值C，62.71;H，6.40;N，6.65;S，7.61。
实测值C，62.77;H，6.35;N，6.59;S，7.85。
实施例39
4′-(2-甲基丙基)-2′-羟基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
在-78℃氩气下向实施例38化合物(0.3g，0.72mmol)的无水二氯甲烷(25ml)溶液中加入三溴化硼(1.1ml1M二氯甲烷溶液)。在-78℃下将溶液搅拌3小时并在其升至室温时搅拌过夜。将溶液用二氯甲烷稀释，用水洗两次，干燥并蒸发。将残余物在硅胶进行色谱分离，用1%甲醇/二氯甲烷洗脱并将白色泡沫状固体在己烷/乙酸乙酯中结晶得到0.1g无色棱晶状实施例39化合物，m.p.175℃。
C21H24N2O4S-0.46H2O元素分析
计算值C，61.70;H，6.14;N，6.85;S，7.84。
实测值C，61.70;H，6.12;N，6.66;S，7.99。
实施例40
N-(3-甲基-4-硝基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例37所述，在室温下搅拌5天，从实施例36的化合物D和3-甲基-4-硝基-5-异噁唑胺制备实施例40化合物。快速色谱分离(硅胶，50%乙酸乙酯/二氯甲烷)后，将粗品分配在乙酸乙酯和水之间，用6N盐酸调至PH1。将水相用乙酸乙酯萃取两次并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。从二氯甲烷/己烷中重结晶得到黄色晶体为实施例40化合物，mp124-126℃。
C20H21N3O5S元素分析
计算值C，57.82;H，5.09;N，10.11;S，7.72。
实测值C，57.89;H，5.12;N，10.25;S，7.72。
实施例41
N-(4-甲基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例37所述，在室温下搅拌2.2小时，从实施例36的化合物D和4-甲基-5-异恶唑胺制备实施例41化合物。进行快速色谱分离(硅胶，10%乙酸乙酯/二氯甲烷)后，用乙醚研制得到白色晶体为实施例41化合物，mp.153.0-155.5℃。
C20H22N2O3S-0.39H2O元素分析
计算值C，63.65;H，6.08;N，7.42;S，8.49。
实测值C，63.39;H，5.90;N，7.68;S，8.40。
实施例42
4′-(2-甲基丙基)-N-(4，5，6，7-四氢-2，1-苯并异噁唑-3-基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例37所述，在75℃搅拌2小时，从实施例36的化合物D和4，5，6，7-四氢-2，1-苯并异噁唑-3-胺制备实施例42化合物。进行快速色谱分离(硅胶，30%乙酯乙酯/二氯甲烷)之后，再进行一次快速色谱分离(硅胶，乙醚)，之后从二氯甲烷/己烷中重结晶得到灰白色晶体为实施例42化合物，mp111.0-114.5℃。
C23H26N2O3S元素分析
计算值C，67.29;H，6.38;N，6.82;S，7.81。
实测值C，66.93;H，6.36;N，7.04;S，7.57。
实施例43
4-氨基-4′-(2-甲基丙基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A、2-溴-4-(1-氧乙氨基)苯磺酰氯
向2-溴-4-(1-氧乙氨基)苯(6.2g，29mmol)中加入氯磺酸(20ml)。将溶液在57℃加热3小时，加入10ml氯磺酸并将溶液在67℃加热6小时。将混合物滴加到冰水中并将多相混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用盐水洗涤一次，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中并将溶液过滤。将不溶固体用乙酸乙酯冲洗两次并将合并的滤液蒸发得到6.9g(82%)褐色泡沫树胶粗品化合物A。
B，2-溴-4-(1-氧乙氨基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)苯磺酰胺
将粗品化合物A(6.9g，22mmol)，3，4-二甲基-5-异噁唑胺(3.96g，35.3mmol)和二甲氨基吡啶(0.42g，3.5mmol)的吡啶(25ml)溶液在78℃加热3.5小时。蒸发溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和硫酸氢钾水溶液间。将水层用乙酸乙酯洗涤并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将褐色固体在硅胶上进行快速色谱分离，用90%乙酸乙酯/己烷洗脱得到3.72g(43%)黄色泡沫状粗品化合物B。
C、2-溴-4-(1-氧乙氨基)-N-(甲氧乙氧甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)苯磺酰胺
向氢化钠(0.32g，80%油分散体，用己烷洗涤三次;10.5mmol)中滴加化合物A(3.72g，9.6mmol)的无水四氢呋喃(75ml)。将所得的悬浮液冷至0℃并滴加甲氧乙氧甲基氯(1.09，9.6mmol)的无水四氢呋喃(10ml)。将溶液升至室温过夜，加入乙酸乙酯并将溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水萃取，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到3.82黄色泡沫树胶状物。在硅胶上进行快速色谱分离，用80%乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.52g(11%)黄色泡沫胶状纯净的化合物C及0.92g不纯的物质。
D、4′-(2-甲基丙基)-4-(1-氧乙氨基)-N-(甲氧乙氧甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述，用甲苯代替苯并在84℃加热90分钟，从化合物C和4-(2-甲基丙基)苯硼酸制备化合物D。在硅胶上进行快速色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到无色树胶状化合物D。
E、4-氨基-4′-(2-甲基丙基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
将化合物D(0.40g，0.75mmol)的1∶16N盐酸∶95%乙醇(30ml)混合物的溶液加热回流4.5小时。蒸发乙醇并将水溶液用碳酸氢钠水溶液调至PH3.5，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，在硅胶上进行快速色谱分离，先后用25%及33%的乙酸乙酯/己烷洗脱得到40mg白色泡沫状固体为实施例43化合物，m.p.69-79℃。
C21H25N3O3S-0.18H2O元素分析
计算值C，62.63;H，6.35;N，10.43;S，7.96。
实测值C，63.03;H，6.62;N，10.03;S，7.55
实施例44
2′-氟-4′-(2-甲基丙基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A、3-氟-(2-甲基-1-丙烯基)苯
在-15℃向异丙基三苯碘化鏻(32g，74mmol)的乙醚(620ml)溶液中滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，55ml，88mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，冷至-78℃，并缓慢地加入3-氟苯甲醛(10.1g，81mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，加入冷水，将混合物搅拌几分钟并过滤，分出滤液的有机相并用水洗三次，干燥(硫酸镁)过滤并浓缩。将残余在硅胶上进行色谱分离，用戊烷洗脱得到无色液体状10g化合物A(90%)。
B、3-氟-(2-甲基丙基)苯
将化合物A(8g，53mmol)和10%钯碳(1.2g)乙酯乙酯(80ml)中的混合物在60Psi下氢化1小时。过滤混合物，浓缩滤液并将残余物进行减压蒸馏，得到无色液体状化合物B(5.9g，74%)，b.p113℃/150mmHg。
C、2-氟-4-(2-甲基丙基)苯硼酸
如实施例38制备的化合物A所述并进行下列变化从化合物B制备化合物C。将叔丁基锂溶液在-78℃搅拌5小时。开始用二氯甲烷萃取并将合并的有机相在碱萃取前浓缩至100ml，其间观察不到沉淀。用己烷研制得到白色固体为化合物C，m.p96-100℃。
D、2′-氟-4′-(2-甲基丙基)-N-(甲氧乙氧甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述，用甲苯代替苯并在80℃加热3小时，从化合物C和实施例4制得的化合物A制备化合物D。在硅胶上进行快速色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱得到无色树胶状化合物D。
E，2′-氟-4′-(2-甲基丙基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12所述，使用盐酸并回流3小时，从化合物D制备实施例44化合物。在硅胶上进行快速色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，之后从己烷/乙酸乙酯中结晶得到无色晶体为实施例44化合物，m.p.139-141℃。
C21H23N2O3S元素分析
计算值C，62.67;H，5.76;F，4.72;N，6.96;S，7.97。
实测值C，62.81;H，5.83;F，4.59;N，6.97;S，8.03。
实施例45
4-甲氧基-4-′-(2-甲基丙基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A，N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-溴-4-甲氧基苯磺酰胺
在0℃下向氯磺酸(10ml)中以内部温度保持在5℃以下的速度滴加3-溴茴香醚(9.3g，50mmol)，将混合物在0℃搅拌2小时并滴加到碎冰上，将混合物用二氯甲烷萃取三次并将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩得到无色油状2-溴-4-甲氧基-苯磺酰氯和4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯混合物(756mg，5%)，将该物质(756mg，1mmol)，3，4-二甲基-5-异噁唑胺(386mg，3.44mmol)和4-二甲氨基吡啶(65mg，0.53mmol)的无水吡啶(5ml)溶液在70℃加热2小时。将混合物冷至室温并倒入水中。用饱和碳酸氢钠溶液将混合物的PH调至8并将混合物用乙醚萃取两次。将水层用6N盐酸调至PH2小并用乙醚萃取三次。将这些有机萃取液合并，干燥(硫酸钠)并浓缩得到棕黄色的泡沫状化合物A和区域异构的N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4-溴-2-甲氧基苯磺酰胺混合物(743mg)。色谱分离(快速，硅胶，2%甲醇/氯仿)得到纯的化合物A(288mg，30%)。
B，2-溴-4-甲氧基-N-(甲氧乙氧甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)苯磺酰胺
向0℃的氢化钠(60%)油分散体，33.5mg，0.837mmol)的无水四氢呋喃(2ml)悬浮液中滴加化合物A(288mg，0.797mmol)的无水四氢呋喃(4ml)溶液。在0℃搅拌30分钟后，滴加甲氧乙氧甲基氯(0.100ml，0.877mmol)。2小时后，再加入1份甲氧乙氧甲基氯(0.015ml)。又1小时后，将混合物倒入饱和氯化钠中并加入1N盐酸。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机层干燥(硫酸镁)并浓缩。色谱分离(快速，硅胶，30%乙酸乙酯/己烷)得到透明油状的化合物B(293mg，88%)。
C、4-甲氧基-4′-(2-甲基丙基)-N-(甲氧乙氧甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述，用甲苯代替苯并加热回流30分钟，从化合物B和4-(2-甲基丙基)苯硼酸制备化合物C。在硅胶上进行快速色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱得到无色树胶状化合物D。色谱分离(快速，硅胶，30%乙酸乙酯/己烷)得到无色油状化合物C(292mg，81%)。
D、4-甲氧基-4′-(2-甲基丙基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12所述，用6N盐酸并在80℃加热19小时，从化合物C制备实施例45化合物。在硅胶上进行快速色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱得到无色玻璃状固体状实施例45化合物。
C22H26N2O4S-0.11H2O元素分析
计算值C，63.44;H，6.35;N，6.76;S，7.97。
实测值C，63.52;H，6.34;N，6.65;S，8.03。
实施例46
2′-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
A、3-(2-甲基-1-丙烯基)硝基苯
在-15℃向异丙基三苯基碘化鏻(74g，170mmol)的1∶1乙醚∶四氢呋喃(850ml)中滴正丁基锂(1.6M己烷溶液，118ml，188mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，冷至-50℃并缓慢加入3-硝基苯甲醛(28.4g，188mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液，将混合物在室温下搅拌夜，加入冷水和己烷并将混合物搅拌几分钟并过滤。分出过滤的有机相并用水洗三次，干燥(硫酸镁)并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用50∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱得到浅黄色固体状化合物A(23g，76%)。
B、3-(2-甲基-1-丙烯基)苯胺
将化合物A(4.0g，22mmol)和5%Pt/c(400mg)在甲醇(40ml)中的混合物在45Psi氢化过夜。将混合物过滤并将滤液浓缩得到化合物B(3.11g，92%)。
C、N-(2，2-二甲基-1-氧丙基)-3-(2-甲基-1-丙烯基)苯胺
在0℃向化合物B(3.11g，21.1mmol)和三甲基乙酰氯(3.31g，27.5mmol)的二氯甲烷(53ml)中缓慢地加入三乙胺(4.28g，42.2mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌15分钟并倒入冰水中。将水层用乙酸乙酯萃取两次并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用25∶2的己烷/乙酸乙酯洗脱得到白色固体为化合物C(3.81g，78%)。
D、N-(2，2-二甲基-1-氧丙基)-3-(2-甲基-1-丙基)苯胺
将化合物C(3.47g，15mmol)和10%Pd/c(520mg)在乙酸乙酯(35ml)中的混合物在60Psi下氢化1小时。过滤混合物并将滤液浓缩得到化合物D(3.41g，98%)。
E、2-(2，2-二甲基-1-氧-1-丙氨基)-4-(2-甲基-1-丙基)苯硼酸
在-40℃向化合物D(2.86，12.3mmol)和四甲基亚乙基二胺(4.28g，36.8mmol)的乙醚(25ml)中滴加叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，21.6ml，36.8mmol)将溶液在室温下搅拌2.5小时，冷至-20℃并缓慢地加入三甲基硼酸酯(3.82g，36.8mmol)，将混合物在-10℃至0℃搅拌1小时并在室温搅拌3小时，冷至0℃并加入10%盐酸水溶液。将水层用二氯甲烷萃取三次并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用乙醚研制得到白色固体状化合物E(2.52g，74%)，m.p.＞250℃。
F，2′-(2，2-二甲基-1-氧-1-丙氨基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-4′-(2-甲基丙基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
如实施例12制备化合物A所述，用甲苯代替苯并在75℃加热7小时，从化合物E和实施例4制得的化合物A制备化合物F。在硅胶上进行快速色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱得到无色树胶状化合物F。
G，2′-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰
向化合物F(354mg，0.62mmol)的95%乙醇(20ml)溶液中加入50%的硫酸(20ml)并将混合物加热回流3.5小时。将混合物冷却并倒入冰冷的30%氢氧化铵中。将混合物用乙酸酸化至PH＜5并用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥并浓缩。进行制备性HPLC(30×500mmODSSIO柱，用65%溶剂A(90%甲醇，10%水，0.1%三氟乙酸)及35%溶剂B(10%甲醇，90%水，0.1%三氟乙酸))得到固体，将其进一步通过硅胶色谱纯化，用2%甲醇/二氯甲烷洗脱得到白色固体状实施例46化合物，m.p.60-70℃(无定形)。
C21H25N3O3S-0.25H2O元素分析
计算值C，62.44;H，6.36;N，10.40;S，7.94。
实测值C，62.65;H，6.23;N，10.19;S，7.67。
权利要求
1、下式化合物
其中
X和Y一个是N另一个是O；
R1，R2和R3各自独立地代表
(a)氢，条件是R1不是氢；
(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基，环烷基、环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，或芳烷氧基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代。
(c)卤；
(d)羟基；
(e)氰基；
(f)硝基；
(g)-C(O)H或C(O)R6；
(h)-CO2H或-CO2R6；
(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH，或-O-S(O)m-OR6；
(j)-Z4-NR7R8；或
(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10；
R4和R5各自独立地代表
(a)氢；
(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基，环烷基、环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，或芳烷氧基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代。
(c)卤；
(d)羟基；
(e)氰基；
(f)硝基；
(g)-C(O)H或C(O)R6；
(h)-CO2H或-CO2R6；
(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-OS(O)mOH，或-O-S(O)m-OR6；
(j)-Z4-NR7R8；
(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10；或
(l)R4和R5一起是亚烷基或亚烯基(其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代)，与连接它们的碳原子一起形成4-到8-元饱和的，不饱和的或芳香的环；
R6是烷基、链烯基、炔基、烷氧基，环烷基、环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代；
R7是
(a)氢；
(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基，环烷基、环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代；
(c)氰基；
(d)羟基；
(e)-C(O)H或-C(O)R6；
(f)-CO2R6；
(g)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH，或-O-S(O)m-OR6；
除了Z4是-S(O)n-时；
R8是
(a)氢；
(b)-C(O)H或-C(O)R6，除了Z4是-C(O)-和R7是-C(O)H，-C(O)R6或-CO2R6时；
(c)烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代；
R7和R8一起是亚烷基或亚烯基(其中任何一个可以被Z1，Z2，和Z3所取代)，与连接它们的氮原子一起形成3-到8-元饱和的，不饱和的或芳香的环；
R9是
(a)氢；
(b)羟基；
(c)-C(O)H或-C(O)R6；
(d)-CO2R6；
(e)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6；
(f)烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代；
R10是
(a)氢；
(b)-C(O)H或-C(O)R6，除了当Z5是-C(O)-和R9是-C(O)H，-C(O)R6或-CO2R6时；或
(c)烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代；
R11是
(a)氢；
(b)羟基；
(c)-C(O)H，-C(O)R6或CO2R6；或
(d)烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基；芳基，或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代；
或R9，R10和R11中的任何二个一起是亚烷基或亚烯基(其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代)，与连接它们的原子一起形成3-到8-元饱和的，不饱和的或芳香的环；
Z1，Z2和Z3各自独立地代表
(a)氢；
(b)卤；
(c)羟基；
(d)烷基；
(e)链烯基；
(f)芳烷基；
(g)烷氧基；
(h)芳氧基；
(i)芳烷氧基；
(j)-SH，-S(O)nZ6，-S(O)mOH，-S(O)m-OZ6，-O-S(O)m-Z6，-O-S(O)mOH，或-O-S(O)m-OZ6；
(k)氧；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)-C(O)H或-C(O)Z6；
(O)-CO2H或-CO2Z6；
(p)-Z4-NZ7Z8；
(q)-Z4-NZ11Z5-Z6；或
(r)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；
Z4和Z5各自独立地代表
(a)一个单键；
(b)-Z9S(O)n-Z10-；
(c)-Z9-C(O)-Z10-；
(d)-Z9-C(S)-Z10-；
(e)-Z9-O-Z10-；
(f)-Z9-S-Z10；或
(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；
Z6，Z7和Z8各自独立地代表氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，或芳烷基；或Z7和Z8一起是亚烷基或亚烯基，与连接它们的氮原子一起形成3-到8-元饱和的，不饱和的或芳香的环；
Z9和Z10各自独立地代表一个单键，亚烷基，亚烯基或亚炔基；
Z11是
(a)氢；
(b)羟基；
(c)-C(O)H，-C(O)Z6或CO2Z6；
(d)烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，或芳烷基；
或Z7，Z8和Z11中的任何2个一起是亚烷基或亚烯基，与连接它们的原子一起形成3-到8-元饱和的，不饱和的或芳香的环；
m是1或2；和
n是0，1或2。
2、权利要求1的化合物，其中R1是苯基或苯氧基，任意被烷基，烷氧基，-NZ7Z8，卤，或羟基所取代。
3、权利要求2的化合物，其中R7，R8，Z7和Z8各自独立地代表氢，烷基或-C(O)烷基。
4、权利要求3的化合物，其中R7，R8，Z7和Z8各自独立地代表氢，甲基，甲乙基或乙酰基。
5、权利要求1的化合物，其中R1是苯基或苯氧基，任意被烷基，烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，烷酰基氨基，或羟基所取代。
6、权利要求1的化合物，其中R2和R3各自独立地代表氢，烷基，或-NR7R8。
7、权利要求1的化合物，其中R2和R3各自独立地代表氢，1-4个碳原子的烷基，氨基，烷氨基，二烷氨基，或烷酰基氨基。
8、权利要求2的化合物，其中R2和R3各自独立地代表氢、烷基，或-NR7R8。
9、权利要求2的化合物，其中R2和R3各自独立地代表氢，1-4个碳原子的烷基，氨基，烷氨基，二烷氨基，或烷酰基氨基。
10、权利要求3化合物，其中R2和R3各自独立地代表氢，烷基，或-NR7R8。
11、权利要求3的化合物，其中R2和R3各自独立地代表氢，1-4个碳原子的烷基，氨基，烷氨基，二烷氨基，或烷酰基氨基。
12、权利要求1的化合物，其中R4和R5是烷基。
13、权利要求2的化合物，其中R4和R5是烷基。
14、权利要求1的化合物，选自以下化合物
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-溴苯氨磺酰;
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-苯氧基苯氨磺酰;
3′-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
2-氟-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)苯氨磺酰;
N-[3-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-4-甲基苯基乙酰胺;5-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-甲基苯氨基磺酰;
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-(1-甲基乙基)苯氨磺酰;
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-硝基-苯氨磺酰;
2-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)苯氨磺酰;
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-甲基[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
2′-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
3′-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-(三氟甲基)苯氨磺酰;
2-氯-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-6-甲基苯氨磺酰;
4′-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
N-[2′-[[3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1-联苯基]3-基]乙酰胺;
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-丙基[1，1′-联苯基]-2-磺酰基;
2-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)苯氨磺酰;
2′-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
4′-丁基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-(1-萘基)苯氨磺酰;
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-3′-(2-甲基丙基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙氧基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(1-甲基乙氧基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(苯基甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
4′-(1，1-二甲基乙基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-[1-甲基乙基)氨基]-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
2-[[[[2′-[[3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-[1，1′-联苯基]-4-基](1-甲基乙基)氨基]羰基]-氨基]-4-甲基戊酸，乙酯;
2′-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
N-[2′-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-4-基]]-N-(1-甲基乙基)-β-苯基苯丙酰胺;
2′-硝基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
5-[[2-苯基)苯基]磺酰基]氨基]-3-甲基-4-异噁唑羧酸，乙酯;
N-(3-甲基-4-苯基甲基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙基)-[1，1′-联苯基)-2-氨磺酰;
N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
4′-(2-甲基丙基)-2′-甲氧基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-(1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
4′-(2-甲基丙基)-2′-羟基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-(1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
20、下式化合物
其中
X和Y一个是N另一个是O;
R1，R2和R3各自独立地代表
(a)氢，条件是R1不是氢;
(b)烷基，链烯基、炔基、烷氧基，环烷基、环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，或芳烷氧基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代。
(c)卤;
(d)羟基;
(e)氰基;
(f)硝基;
(g)-C(O)H或-C(O)R6;
(h)-CO2H或-CO2R6;
(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6;
(j)-Z4-NR7R8;或
(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10;
R4和R5各自独立地代表
N-(3-甲基-4-硝基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
N-(4-甲基-5-异噁唑基)-4′-(2-甲基丙基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
4′-(2-甲基丙基)-N-(4，5，6，7-四氢-2，1-苯并异噁唑-3-基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
4-氨基-4′-(2-甲基丙基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;
2′-氟-4′-(2-甲基丙基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-氨磺酰;和
4-甲氧基-4′-(2-甲基丙基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2氨磺酰。
15、一种治疗哺乳动物的内皮相关疾病的方法，该方法包括给所说哺乳动物施用治疗内皮相关疾病的有效量的权利要求1的化合物。
16、一种治疗高血压的方法，该方法包括施用治疗高血压有效量的权利要求1的化合物。
17、一种治疗肾、肾小球或肾小球膜的细胞疾病的方法，该方法包括施用治疗肾，肾小球或肾小球膜细胞疾病有效量的权利要求1的化合物。
18、一种治疗内毒素血症的方法，该方法包括施用治疗内毒素血症有效量的权利要求1的化合物。
19、一种治疗局部缺血症的方法，该方法包括施用治疗局部缺血症的有效量的权利要求1的化合物。
(a)氢;
(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基，环烷基、环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，或芳烷氧基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代。
(c)卤;
(d)羟基;
(e)氰基;
(f)硝基;
(g)-C(O)H或C(O)R6;
(h)-CO2H或-CO2R6;
(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，O-S(O)mOH，或-O-S(O)m-OR6;
(j)-Z4-NR7R8;
(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10;或
(l)R4和R5一起是亚烷基或亚烯基(其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代)，与连接它们的碳原子一起形成4-到8-元饱和的，不饱和的或芳香的环;
R6是烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代;
R7是
(a)氢;
(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基，环烷基、环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代;
(c)氰基;
(d)羟基;
(e)-C(O)H或-C(O)R6;
(f)-CO2H或-CO2R6;
(g)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH，或-O-S(O)m-OR6;
除了Z4是-S(O)n-时;
R8是
(a)氢;
(b)-C(O)H或-C(O)R6，除了Z4是-C(O)-和R7是-C(O)H，-C(O)R6，-CO2H或-CO2R6时;
(c)烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代;
R7和R8一起是亚烷基或亚烯基(其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代)，与连接它们的氮原子一起形成3-到8-元饱和的，不饱和的或芳香的环;
R9是
(a)氢;
(b)羟基;
(c)-C(O)H或-C(O)R6;
(d)-CO2H或-CO2R6;
(e)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6;
(f)烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代;
R10是
(a)氢;
(b)-C(O)H或-C(O)R6，除了当Z5是-C(O)-和R9是-C(O)H，-C(O)R6，CO2H或-CO2R6时;或
(c)烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代;
R11是
(a)氢;
(b)羟基，CO2R6或CO2H，除了当R9和R10中的一个是羟基，CO2R6或CO2H;
(c)-C(O)H或-C(O)R6;或
(d)烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，或芳烷基，其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代;
或R9，R10和R11中的任何二个一起是亚烷基或亚烯基(其中任何一个可以被Z1，Z2和Z3所取代)，与连接它们的原子一起形成3-到8-元饱和的，不饱和的或芳香的环;
Z1，Z2和Z3各自独立地代表
(a)氢;
(b)卤;
(c)羟基;
(d)烷氧基;
(e)-SH，-S(O)nZ6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OZ6，-O-S(O)m-Z6，-O-S(O)mOH，或-O-S(O)m-OZ6;
(f)氧;
(g)硝基;
(h)氰基;
(i)-C(O)H或-C(O)Z6;
(j)-CO2H或-CO2Z6;
(k)-Z4-NZ7Z8;或
(l)-Z4-NZ11-Z5-NZ7Z8;
Z4和Z5各自独立地代表
(a)一个单键;
(b)-Z9S(O)n-Z10-;
(c)-Z9-C(O)-Z10-;
(d)-Z9-C(S)-Z10-;
(e)-Z9-O-Z10-;
(f)-Z9-S-Z10;或
(g)-Z9-O-C(O)-Z10-;
Z6，Z7和Z8各自独立地代表氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，或芳烷基;或Z7和Z8一起是亚烷基或亚烯基，与连接它们的氮原子一起形成3-到8-元饱和的，不饱和的或芳香的环;
Z9和Z10各自独立地代表一个单键，亚烷基，亚烯基或亚炔基;
Z11是
(a)氢;
(b)羟基，CO2H或CO2Z6，除了当Z7和Z8中的一个是羟基，CO2H或-CO2Z6;
(c)-C(O)H或-C(O)Z6;
(d)烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，或芳烷基;
或Z7，Z8和Z11中的任何2个一起是亚烷基或亚烯基，与连接它们的原子一起形成3-到8-元饱和的，不饱和的或芳香的环;
m是1或2;和
n是0，1或2。
全文摘要
右式化合物具有抑制内皮的活性。其符号如说明书中定义。
文档编号C07D413/12GK1084515SQ9310707
公开日1994年3月30日 申请日期1993年5月6日 优先权日1992年5月6日
发明者Ｎ·穆卢盖桑, J·T·亨特 申请人:E·R·斯奎布父子公司