含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及到一类具有潜在药物活性的含异噁唑骨架的溴域蛋白抑制剂合成技 术领域，具体为一类含有异噁唑骨架的[l，2-a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 转录基因的表观调控在肿瘤等疾病的发展过程中发挥重要作用。其中，核小体组 蛋白赖氨酸N-端残基的乙酰化，对遗传表观基因的调控尤为重要。乙酰化赖氨酸存在于近 两千个蛋白质中，参与了许多细胞变化过程。组蛋白和其他蛋白的乙酰化赖氨酸残基受到 乙酰化转移酶（HAT)和去乙酰化转移酶（HDAC)的动态影响。当HDACs在细胞中过度表达 时，一些抑制癌症基因的去乙酰化程度增加，相应的基因转录会受到抑制，从而导致癌症的 发生。因此，人们通过研究组蛋白乙酰化的调控功能，可以分析人体某些疾病表观机制。
[0003]Bromodomains(BRDs，溴域蛋白）是指包含110个氨基酸的蛋白质功能结构域， 溴域蛋白可优先与组蛋白上乙酰赖氨酸残基选择性紧密结合，可参与破译组蛋白代码，传 达表观遗传信息。人们依据母体蛋白的功能，可将BRDs分为三类：（1)组蛋白乙酰转移酶 (HATs) ; (2)依赖ATP的染色质重组络合物；（3)BET族（BRDandExtra-terminalfamily), 包括BRD2,BRD3,BRD4和BRDT等。由于BRDs可选择性识别乙酰赖氨酸，参与表观遗传基因 的读取和调控。同时，BRDs可调节染色质的乙酰化水平，其转录状态可对外部信号产生响 应。而且，它们与组蛋白的相互作用，可为后转录修饰产生协同功效，进而影响某些疾病的 发生。因此，基于BRDs靶点的小分子抑制剂的研究在近期成为了药物化学和生物化学领域 的研究热点。
[0004] 近期所报道的溴域蛋白抑制剂的类型包括苯二氮卓类（化合物1和2)和苯并咪 唑类（化合物3)。
【主权项】
1. 一种含有异噁唑骨架的[l，2-a]咪唑并吡啶类衍生物，其特征是：该衍生物具有如 下结构：
i中，#=H，Cl，CH3;R2=H，CH3。
2. -种含有异噁唑骨架的[l，2-a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征是：该方 法具有如下步骤： ⑴在烧瓶中依次加入分子筛、4-溴苯甲醛、A组分、催化剂和溶剂甲苯，将上述混合物 加热至l〇〇°C后加入B组分，加热到110°C进行回流12-16h，反应结束后，冷却到室温，将所 得产物过滤、减压蒸馏、分离纯化即得到中间体产物[l，2-a]咪唑并吡啶类衍生物； (2)将上述所得中间体产物[1，2-a]咪唑并吡啶类衍生物与3, 5-二甲基异噁唑-4-硼 酸、溶剂甲苯、分子筛，在钯配合物和碱催化剂碳酸铯催化下，ll〇°C进行偶联反应30-35h 后，冷却至室温，将混合物过滤、减压蒸馏、分离纯化后，即得终产物含有异噁唑骨架的 [1，2-a]咪唑并吡啶类衍生物； 所述的步骤（1)中的催化剂为氯化亚铜和三氟甲磺酰钪混合物，添加摩尔比为2 :1，A组分为2-氨基吡啶或2-氨基吡啶衍生物，B组分为苯乙炔或苯乙炔取代物；所述的步骤 (2)中的钯配合物为1，1' -二（二苯膦基）二茂铁二氯化钯（II)。
3. 如权利要求2所述的一种含有异噁唑骨架的[1，2-a]咪唑并吡啶类衍生物的合成 方法，其特征是：所述的4-溴苯甲醛、A组分、催化剂、B组分的添加摩尔比范围是1 :1. 1? 1. 2 :0? 5 ?1. 0 :1. 5 ?2. 0〇
4. 如权利要求2所述的一种含有异噁唑骨架的[1，2-a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方 法，其特征是：所述的中间体产物[1，2-a]咪唑并吡啶类衍生物、3,5_二甲基异噁唑-4-硼 酸、钯配合物和碱催化剂碳酸铯添加摩尔比范围是1 :1. 2?2. 0 :0. 1?0. 2 :2. 0?3. 0。
【专利摘要】本发明涉及一类含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，该类衍生物具有如下结构：其中，R1＝H，Cl，CH3；R2＝H，CH3。本发明的技术方案先采用三组分“一锅法”合成中间体，再串联采用Suzuki偶联反应制备得到产物含有异噁唑骨架的[1,2-a]咪唑并吡啶衍生物，本合成方法利用二步法，高效合成复杂的药物活性分子，单程反应收率可达到65-72％的优点，所得的[1,2-a]咪唑并吡啶衍生物可作为一种溴域蛋白抑制剂，具有潜在抗癌活性。
【IPC分类】A61P35-00, C07D471-04
【公开号】CN104610255
【申请号】CN201510044049
【发明人】黄一波, 周勇, 李耀中, 朱文明, 徐进杰
【申请人】常州工程职业技术学院
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年1月28日