一种帕博赛布的低成本制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种帕博赛布的制备方法，属于医药生物化工领域。
【背景技术】
[0002] 帕博赛布（Palbociclib)是辉瑞公司开发的一种口服、革El向制剂，能够选择性抑 制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。用 于绝经后妇女晚期雌激素受体（ER)阳性/人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性乳腺癌的治 疗PalbociclibII期临床研宄数据表明，与标准治疗药物来曲唑（Letrozole)治疗组相 比，帕博赛布与来曲唑联合用药组疾病无进展生存期（PFS)取得了统计学意义的显著延长 (20. 2个月vs10. 2个月，p= 0. 0004)，达到了研宄的主要终点。最终PFS分析时的总生 存期（OS)初步数据表明，联合用药组平均总生存期为37. 5个月，Letrozole治疗组为33. 3 个月，无统计学显著差异。2014年10月13日，FDA接受Palbociclib新药申请（NDA)，并 已指定处方药用户收费法（PDUFA)目标日期为2015年4月13日。如果获批，帕博赛布与 来曲唑（Letrozole)联合疗法将为转移性乳腺癌患者提供一个重要的新选择。
[0003] 帕博赛布的CAS号为【571190-30-2】，化学名称为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲 基-2-[[5-(哌嗪-1-基）吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2, 3-D]嘧啶-7-酮，结构式如 下：
[0004]
【主权项】
1. 一种帕博赛布的低成本制备方法，包括步骤如下： (1) 2,4-二氯-5-氰基嘧啶于合适的溶剂中，与甲基格氏试剂反应，反应温度为20? l〇〇°C，然后在酸性条件下水解，制得5-乙酰基-2, 4-二氯嘧啶（II); 1丄
(2) 使2, 4-二氯-5-乙酰基嘧啶（II)与羰基保护试剂在酸催化剂作用下反应得到羰 基保护后的式III或式III-1化合物，所述羰基保护试剂为C1-C6的二元醇，C1-C6的一元 醇或者C1-C6的二元硫醇；
式m、3： 111-1中，x为氧原于现硫原于； 式III中，&、1?2各自独立地选自C1-C6的烷基，可以相同，也可不同； 式III-1中，n= 1?5,与式III中&、R2对应位置的取代基是C2-C6的以碳碳键相 连接的环状取代基； 所述的酸催化剂选自无机酸、C1-C6的有机酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或胺基磺酸； (3) 式III或式III-1化合物与环戊胺在溶剂中加碱进行4位的氨化反应，氨化反应温 度为10?150°C，并脱去保护基团，得到5-乙酰基-4-胺基-2-氯嘧啶（IV);
所述碱是有机叔胺或无机碱；所述环戊胺与式III或式III-1化合物的摩尔比的为 (0? 95 ?5) :1 ; (4) 2-氯-4-胺基-5-乙酰基嘧啶（IV)在溶剂中与乙酰乙酰化试剂进行反应，反应温 度5?100°C，得到5-乙酰基-4-乙酰乙酰胺基-2-氯化合物（V);
所述乙酰乙酰化试剂为双乙烯酮、乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯或双 乙烯酮缩丙酮；所述的乙酰乙酰化试剂摩尔用量是式IV化合物摩尔量的0. 95?1. 5倍； (5) 将5-乙酰基-4-乙酰乙酰胺基-2-氯化合物（V)在催化剂存在下，于溶剂中、环 化反应温度为20°C-120°C条件下，经分子内缩合脱水生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲 基-2-氯-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮（VI);
VI 所述催化剂选自吡啶、哌啶、喹啉、N-甲基吡啶，N-甲基哌啶、DBU(1，8-二氮杂双环 [5. 4. 0]十一碳-7-烯）、四丁基氟化铵、氢氧化钠、氢氧化钾，碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇 钠、乙醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺或N，N-二乙基苯胺之一，或者是哌啶与吡啶的 组合； (6) 将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮（VI)与 羰基保护试剂在催化剂作用下反应，得到羰基保护的式Vila或式Vllb化合物； 所用的羰基保护剂是C1-C6的二元醇、C1-C6的一元醇或者C1-C6的二元硫醇时，得到 式Vila化合物. VII
式Vila中，X为氧原子或硫原子；馬、&各自独立地选自C1-C6的烷基，或者（R3+R4)共 同表示以碳碳键相连接的C3-C6的-CH2-环状取代基； 所选用的羰基保护剂是三甲基氯硅烷时，生成式Vllb结构的烯醇硅醚化合物； (7) 式Vila或式Vllb化合物与2-氨基-5-(4-N-叔丁氧基羰基-1-N-哌嗪基）吡啶在 催化剂存在下，于甲苯或四氢呋喃中、0-40°C反应温度下进行取代反应，分别得到下式Wa 或Wb，统称为式W化合物：
X为氧原子或硫原子； 心&各自独立地选自1-6个碳原子的烷基，或者（R5+R6)共同表示2-6个碳原子的以 碳碳键相连接的-ch2-环状取代基； 或者，直接用步骤（5)制得的化合物6_乙醜基_8_环戊基_5_甲基_2_氣-8H-卩比啶 并[2, 3-d]嘧啶-7-酮（VI)与2-氨基-5- (4-N-叔丁氧基羰基-1-N-哌嗪基）吡啶在催化 剂存在下，于甲苯或四氢呋喃中、0-40°C反应温度下进行取代反应制备下式VID-2化合物；
以上所述催化剂为胺基锂衍生物，碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属氢化物，碱 金属C2_Oi醇盐，DBU，异丙醇错，异丙基氣化儀或叔丁基氣化儀； 以上式VIDa、Wb、W-2化合物统称为式VID化合物； (8)式W化合物在溶剂中、温度10-KKTC下进行酸性水解脱保护，制得帕博赛布（I) 的游离碱或盐；
所述酸性水解脱保护所用催化剂盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丁酸、丙酸、酒石酸、马来酸、 丁二酸、三氟乙酸、甲磺酸、羟乙基磺酸或对甲苯磺酸。
2. 如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤（2)中所述 羰基保护试剂中，C1-C6的二元醇选自乙二醇，1,2-丙二醇，1,3-丙二醇，1，4_ 丁二醇或 1，3_ 丁二醇；C1-C6的一元醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；C1-C6的二元硫醇选自乙二硫 醇，1，2-丙二硫醇，1，3-丙二硫醇，1，4- 丁二硫醇或1，3- 丁二硫醇。
3. 如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤（2)中所述的酸 催化剂中，无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸；有机酸选自甲酸、乙酸或丙酸；催化剂的用量是 2, 4-二氯-5-乙酰基嘧啶摩尔量的0. 01-2%。
4. 如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤（3)中所述的溶 剂是质子溶剂、非质子溶剂或有机叔胺溶剂；质子溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇，非质 子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋 喃；有机叔胺溶剂为三乙胺、三丙胺、三丁胺或二异丙基乙胺； 步骤（3)中所述碱中，有机叔胺选自三乙胺、三丙胺、三丁胺或二异丙基乙胺，无机碱 选自氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸锂或碳酸氢锂。
5. 如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤（3)中所述氨化 反应的温度为15?80°C;所述环戊胺与式III化合物的摩尔比为（1?5) :1。
6. 如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤（4)中所述溶剂 为脂肪醚、脂肪环醚、极性非质子溶剂、甲苯或二甲苯、脂肪烃之一；其中，脂肪醚选自乙醚， 异丙醚或甲基叔丁基醚，脂肪环醚选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃或1，4-二氧六环，极性非 质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢 呋喃；脂肪烃选自正己烷、正庚烷、异辛烷、环己烷或环庚烷。
7. 如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤（5)中，所述溶剂 为乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1，4-二氧六环，甲醇，乙醇，异 丙醇，正丁醇，N，N-二甲基甲酰胺（DMF)，N，N-二甲基乙酰胺（DMA)，甲基亚砜（DMSO)，N-甲 基吡咯烷酮（NMP)，甲苯，二甲苯；，正己烷、正庚烷、异辛烷、环己烷、环庚烷之一或组合；优 选所述环化反应温度为60-100 °C。
8. 如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤（6)中所述 羰基保护试剂中，C1-C6的二元醇选自乙二醇，1,2-丙二醇，1,3-丙二醇，1，4_ 丁二醇或 1，3_ 丁二醇；C1-C6的一元醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；C1-C6的二元硫醇选自乙二硫 醇，1，2-丙二硫醇，1，3-丙二硫醇，1，4- 丁二硫醇或1，3- 丁二硫醇。
9. 如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤（7)中所述的催 化剂中，胺基锂衍生物选自胺基锂，二（三甲基硅基）胺基锂，二异丙基胺基锂；碱金属氢氧 化物选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碱金属碳酸盐选自碳酸钾，碳酸锂或碳酸钠；碱金 属氢化物选自氢化钠或氢化钾；碱金属C2-C4醇盐选自乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；优选 的步骤⑵中所述溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二氧 六环、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、二甲 基亚砜（DMSO)、四氢呋喃（THF)，甲苯或二甲苯。
10. 如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤（8)中，所用酸 的量为所用原料式W化合物摩尔量的2-10倍；优选水解脱保护的温度为40-80°C;优选溶 剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或丁酮。
【专利摘要】本发明涉及一种帕博赛布的低成本制备方法。该方法是以2,4-二氯-5-氰基嘧啶为起始原料，通过氰基格氏化、水解得5-乙酰基-2,4-二氯嘧啶，保护羰基后再胺化，脱羰基，然后用双乙烯酮与胺基进行酰化反应得5-乙酰基-4-乙酰乙酰胺基-2-氯嘧啶；该产物通过分子内脱水得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，羰基保护6位乙酰基后再与胺基吡啶衍生物反应，得4-{6-[6-1,1二烷氧基)乙基-8-环戊基-5-甲基-7-酮-7,8二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，最后酸水解、中和得帕博塞布游离碱。本发明使用原料易得，成本低，安全环保。
【IPC分类】C07D471-04
【公开号】CN104610254
【申请号】CN201510039451
【发明人】王成威, 陈军, 鞠立柱, 戚聿新, 李新发
【申请人】新发药业有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年1月26日