长效螺异恶唑啉制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型的长效可注射杀寄生虫组合物，其包含螺环异恶唑啉和至少 一种生物聚合物，以及一种用所述组合物来治疗有寄生虫侵扰的动物的方法。
【背景技术】
[0002] 本发明涉及一种新型的长效可注射兽药组合物，其包含螺环异恶唑啉化合物和至 少一种生物聚合物，用于治疗有寄生虫侵扰尤其是外寄生虫侵扰的动物。可将所述生物聚 合组合物制备成皮下注射用溶液或混悬液。本发明的螺环异恶唑啉最初公开于W02012/ 120399中。本发明提供一种改善的用于治疗动物寄生虫侵扰的长效可注射组合物。所述可 注射生物聚合组合物具有独特的性质，包括:通用的降解动力学、功效持续时间和确立的安 全性。
[0003] 聚合微粒已经用于药物递送以用于许多药物用途。例如，美国专利6,726,918描述 了一种可生物降解的植入物，其含有用于治疗眼部发炎病状的地塞米松;并且美国专利申 请2006-0173060描述了含有用于治疗青光眼的a-2-肾上腺素能受体激动剂的生物聚合物 微粒。用生物聚合物组合物治疗的其它病状包括用于牙周病的海克酸多西环素，和用于前 列腺癌和子宫内膜异位症的乙酸亮丙立德。还没有描述生物聚合物用于制备长效可注射抗 寄生虫组合物。
[0004] 当前可用于寄生虫治疗的组合物通常包括用于动物的表面、口服和可注射组合 物，并且没有始终显示良好的活性、良好的作用速度或长的作用持续时间。大多数治疗含有 可能有严重后果的危险化学物质，包括由意外摄取所致的致命性。通常建议应用这些药剂 的人要限制其露面。宠物项圈和宠物牌已经被用来克服一些问题，但是其易于被咬掉、吃掉 以及对动物造成后续的毒理学作用。因此，当前的治疗取得了不同程度的成功，这部分地取 决于毒性、施用方法和功效。目前，一些药剂实际上因寄生虫抗性而变得无效。因此，需要一 种稳定、长效、易于施用并且有效的长效可注射抗寄生虫组合物。
[0005] 本发明的兽药生物聚合组合物在动物中提供针对外寄生虫的优于其它已知可注 射杀寄生虫剂的长期功效。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及一种新型的长效抗寄生虫生物聚合组合物。所述组合物可用于治疗和 控制动物寄生虫侵扰。此外，本发明涵盖控制和预防蜱传疾病，例如牛边虫病和巴贝虫病、 莱姆病、泰勒虫病、埃里希体病等。因此，根据本发明，提供一种改善的长效生物聚合组合 物。
[0007] 本发明涉及一种包含式1化合物的长效组合物：
[0008]
[0009] 其中Rla jlPR1。各自独立地为氢、氯、溴、氟或三氟甲基；并且R2为乙基、丙基、异 丙基、异丁基、环丙基、-C (OH) (CH3) 2、-CH2环丙基、-CH2CF3、-CH20H、-CH2 SCH3、-CH2 S (0) CH3、_ 〇^(0)2〇13、-〇1：^?3、2,2-二氟环丙基、1，1-二氧噻丁环和-〇1 2-111-吡唑、其立体异构体， 以及至少一种生物聚合物。包含至少一种生物聚合物的组合物为生物聚合组合物。
[0010] 本发明的优选螺环异恶唑啉化合物是式1化合物，其中妒3和1^都为氯、Rlb为氟并 且R 2为-CH2S(0)2CH3,并且其中化合物名称为1-(5'-(5-(3,5_二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲 基)-4,5_二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3，1'_异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰 基）乙酮或其兽医学可接受的盐。更优选的化合物为1-(5'-(5-(3,5_二氯-4-氟苯基)-5_ (三氟甲基)_4,5_二氢异恶唑-3-基）-3'H-螺[氮杂环丁烷-3，1'_异苯并呋喃]-1-基)-2_ (甲基磺酰基）乙酮的（S)异构体(化合物1)或其兽医学可接受的盐。在制备生物聚合组合物 之前(S)异构体可呈结晶或无定形固体状态形式。
[0011] 在本发明的又一方面，至少一种生物聚合物选自聚乳酸(PLA)、聚（乙醇酸）（PGA)、 聚己内酯(PCL)、聚（丙交酯-共-乙交酯）（PLGA)、聚（丙交酯-共-己内酯）（PLACL)、聚（乙交 酯-共-己内酯）（PGACL)、三硬脂酸甘油酯(GTS)和其任何混合物。在本发明的又一方面，至 少一种生物聚合物选自聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯）、聚(D，L-丙交酯）、聚乙交酯、三硬脂酸 甘油酯和其任何混合物。
[0012] 在本发明的另一方面，生物聚合组合物包含螺环异恶唑啉，优选(S)-l_(5'-(5-(3，5_二氣_4_氣苯基)_5_ (二氣甲基)_4，5_二氛异恶唑_3_基)_3 'H_螺[氣杂环丁烧_3，1 异苯并呋喃]-1-基)-2_(甲基磺酰基）乙酮，进一步包含至少一种兽医学可接受的载体、溶 剂、赋形剂或其任何混合物。
[0013] 在本发明的另一方面，生物聚合组合物包含螺环异恶唑啉，优选(S)-l_(5'-(5-(3，5_二氣_4_氣苯基)_5_ (二氣甲基)_4，5_二氛异恶唑_3_基)_3 'H_螺[氣杂环丁烧_3，1 异苯并呋喃]-1-基)-2_(甲基磺酰基）乙酮，包含至少一种兽医学可接受的溶剂。可蒸发所 用具体溶剂以制备微球或可保留所述溶剂以制备储库型可注射组合物。
[0014] 在本发明的另一方面，生物聚合组合物包含螺环异恶唑啉，优选(S)-l_(5'-(5-(3，5_二氣_4_氣苯基)_5_ (二氣甲基)_4，5_二氛异恶唑_3_基)_3 'H_螺[氣杂环丁烧_3，1 异苯并呋喃]-1-基)-2_(甲基磺酰基)乙酮，进一步包含至少一种兽医学可接受的溶剂。
[0015] 在本发明的另一方面，生物聚合组合物包含螺环异恶唑啉，优选(S)-l_(5'-(5-(3，5_二氣_4_氣苯基)_5_ (二氣甲基)_4，5_二氛异恶唑_3_基)_3 'H_螺[氣杂环丁烧_3，1 异苯并呋喃]-1-基)-2_(甲基磺酰基）乙酮，进一步包含至少一种兽医学可接受的载体和赋 形剂。
[0016] 在本发明的又一方面，生物聚合组合物包含螺环异恶唑啉，优选(S)-l_(5'-(5-(3，5_二氣_4_氣苯基)_5_ (二氣甲基)_4，5_二氛异恶唑_3_基)_3 'H_螺[氣杂环丁烧_3，1 异苯并呋喃]-1-基)-2_(甲基磺酰基)乙酮、至少一种兽医学可接受的溶剂和赋形剂。
[0017] 在本发明的另一方面，生物聚合组合物包含螺环异恶唑啉，优选(S)-l_(5'-(5-(3，5_二氣_4_氣苯基)_5_ (二氣甲基)_4，5_二氛异恶唑_3_基)_3 'H_螺[氣杂环丁烧_3，1 异苯并呋喃]-1-基)-2_(甲基磺酰基）乙酮，进一步包含至少一种兽医学可接受的载体和溶 剂。
[0018] 在本发明的又一方面，生物聚合组合物包含（幻-卜"'-(5-(3,5-二氯- 4-氟苯 基)-5-(三氟甲基）-4,5_二氢异恶唑-3-基）-3'H-螺[氮杂环丁烷-3，1'_异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基）乙酮和至少一种兽医学可接受的选自水或甘油三乙酸酯的载体。
[0019] 在本发明的又一方面，生物聚合组合物包含（幻-卜"'-(5-(3,5-二氯- 4-氟苯 基)-5-(三氟甲基）-4,5_二氢异恶唑-3-基）-3'H-螺[氮杂环丁烷-3，1'_异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基）乙酮、水或甘油三乙酸酯，以及至少一种其它兽医学可接受的载体、溶 剂、赋形剂，或其任何混合物。
[0020] 在本发明的又一方面，用于制备生物聚合组合物的溶剂选自至少一种极性溶剂或 至少一种非极性溶剂，或其任何混合物。极性溶剂的非限制性实例包括:二氯甲烷、四氢呋 喃、乙酸乙酯、吡咯烷酮、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、碳酸亚丙酯、乙二醇、正丁 醇、异丙醇、正丙醇、二氯甲烷、乙醇和甲醇。非极性溶剂的非限制性实例包括:戊烷、环戊 烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1，4_二恶烷、氯仿、四氯化碳和乙醚。
[0021] 本发明的又一方面为如下制备注射用微球的方法:将式1螺环异恶唑啉溶解于至 少一种溶剂中、添加至少一种生物聚合物，以及任选地至少一种兽医学可接受的赋形剂、混 合所述溶液、蒸发掉溶剂并且收集与螺环异恶唑啉和任选地赋形剂混合的沉淀的微球。本 发明的微球由固体疏水性脂肪如三酸甘油酯或脂肪酸衍生物组成。然后可将微球悬浮于至 少一种兽医学可接受的载体以及任选地至少一种注射用赋形剂中。
[0022] 本发明的又一方面为如下制备可注射组合物的方法:将式1螺环异恶唑啉和至少 一种生物聚合物溶解于至少一种兽医学可接受的溶剂以及任选地至少一种兽医学可接受 的注射用载体、赋形剂或其混合物中。
[0023] 在本发明的又一方面，生物聚合组合物包含至少一种选自以下项的兽医学可接受 的载体：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、丙二醇、聚乙二醇 (PEG) :PEG 200、PEG 300和PEG 400;二乙二醇乙醚、亚异丙基甘油、二甲基异山梨醇、碳酸 亚丙酯、甘油、吡咯烷酮(非限制性实例包括:N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N-吡咯烷酮、聚 乙烯吡咯烷酮等）、甲基乙基酮(MEK)、二甲亚砜(DMS0)、1-十二烷基氮杂环庚烷、二丙二醇 甲醚、乳酸乙酯、二甲基甲酰胺、N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙基乙酰胺、己 内酰胺、癸基甲基亚砜、甘油三乙酸酯、丙酮缩甘油、碳酸亚丙酯、乳酸乙酯和其任何混合 物。
[0024] 在本发明的又一方面，兽药生物聚合组合物为可注射组合物。在本发明的另一方 面，注射为皮下注射。在本发明的另一方面，注射为肌肉内注射。在本发明的另一方面，生物 聚合组合物为混悬液。在本发明的又一方面，生物聚合组合物为溶液。
[0025] 在本发明的又一方面，每2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、 10个月、11个月或12个月施用长效生物聚合组合物至少一次。在本发明的又一方面，每3至6 个月施用长效生物聚合组合物至少一次。在本发明的又一方面，每3个月、4个月、5个月或6 个月施用长效生物聚合组合物至少一次。在本发明的又一方面，每3个月施用长效生物聚合 组合物至少一次。在本发明的又一方面，每4个月施用长效生物聚合组合物至少一次。在本 发明的又一方面，每5个月施用长效生物聚合组合物至少一次。在本发明的又一方面，每6个 月施用长效生物聚合组合物至少一次。
[0026] 本发明的又一方面为治疗有寄生虫侵扰的动物的方法，其包括施用包含螺环异恶 唑啉的生物聚合组合物。在本发明的又一方面，螺环异恶唑啉为有效量的所述螺环异恶唑 啉。本发明的又一方面为治疗有寄生虫侵扰的动物的方法，其包括施用包含有效量的〇- 1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'11-螺[氮杂环 丁烷-3，1'_异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基）乙酮的生物聚合组合物。
[0027] 本发明的又一方面为治疗有寄生虫侵扰的动物的方法，其包括施用包含有效量的 (3)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'11-螺[氮 杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-