一种含噁唑啉环的三嗪类化合物、制备方法及其在抗癌药物上的应用
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及具有抗癌活性的含噁唑啉环的三嗪类化合物的制备方法及结构鉴定， 该类化合物对肝癌细胞(HepG-2)、肺癌细胞(A549-1)细胞和乳腺癌细胞(231-2)三种癌细 胞株的体外生长，具有抑制活性。
【背景技术】
[0002] 1，3,5_三嗪类衍生物具有抗锥虫活性、抗炎活性、抗菌活性、抗逆转录病毒活性、 细胞毒活性和血管新生抑制活性，尤其是抗癌活性而引起了化学及药物专家的广泛研究。 噁唑啉类化合物由于其广泛的生物活性如抗肿瘤活性、降压作用、杀虫、杀菌、抗艾滋病毒 和抗惊厥等生物活性及其广泛的应用前景颇受人们的青睐。鉴于1，3，5-三嗪和噁唑啉药效 团良好的生物活性，利用药物设计的活性基团拼接原理，在1，3,5_三嗪环上引入噁唑啉以 期实现活性叠加，筛选出活性较高的抗癌活性的化合物。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供含噁唑啉环的三嗪类化合物，该类化合物的化学结构通式 如下：
[0005] 式中:Ar为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲基 苯基中的任意一种；
[0006] 其中，Ar为苯基时，即为化合物IVa; Ar为4-氟苯基时，即为化合物IVb、Ar为4-氯苯 基时，即为化合物IVc、Ar为3-氯苯基是，即为化合物IVcU Ar为3-硝基苯基时，即为化合物IV e、Ar为4-硝基苯基时，即为化合物IVf、Ar为4-甲基苯基时，即为化合物IVg。
[0007] 所述的具有抗癌活性的含噁唑啉环的三嗪类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0008] A:在丙酮-水(体积比为1:1)的混合溶液中，加入苯酚、氢氧化钠，三聚氯氰，在控 制温度在10_30°C反应6-10小时后，反应结束后，将反应液倒入冰水中，搅拌lOmin，抽滤，滤 饼用去离子水淋洗3-4次，50°C真空干燥，得白色粉末状固体，即为中间体I，反应方程式如 下：
[0010] B:在氮气保护下，装有温度计、恒压滴液漏斗、回流冷凝管及干燥管的烧瓶中先加 入无机碱、4-羟基苯甲醛和N，N-二甲基甲酰胺，反应2h后，加入中间体I，室温搅拌20-24h， 反应结束后，将反应液倒入去离子水中，搅拌，抽滤，滤饼用去离子水洗涤3-4次，置于真空 干燥箱中干燥。得白色粉末状固体，即为中间体Π ，反应方程式如下：
[0012] C:在氮气保护下，有机混合溶剂中，加入中间体Π 、芳基甲酰肼，反应10-15小时。 反应结束后，浓缩反应液，得白色粉末状固体，二氯甲烷洗涤3次，抽滤，真空干燥，得白色粉 末状固体，即为中间体ma-g，反应方程式如下：
[0014] D:在氮气保护下，中间体ΙΠ 与乙酸酐5-10小时，反应结束后，将反应液倒入冰水中 搅拌1 -3小时，抽滤得粗品，粗品依次用水、乙醇洗涤。EtOH-CHCl3重结晶，干燥，得含噁唑啉 环的三嗪类化合物IVa-g，反应方程式如下：
[0016] 本发明的有益效果如下：
[0017] (1)本发明提供的含噁唑啉环的三嗪类化合物，操作简单，工艺先进，溶剂可回收 利用；
[0018] (2)本发明提供的具有抗癌活性的含噁唑啉环的三嗪类化合物是将噁唑啉环结构 单元引入到三嗪化合物中，达到抗癌活性的目的，对肝癌细胞(HepG-2)、肺癌细胞(A549-1) 细胞和乳腺癌细胞(231-2)三种癌细胞株的体外生长具有较强的抑制活性。
【具体实施方式】
[0019] 以下结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明要求保护的范围并不局限于实 施例表述的范围。
[0020] 以三氯聚氰为原料，与苯酚反应制得中间体I，中间体I再与对羟基苯甲醛反应合 成中间体π，而后中间体π与芳酰肼反应生成中间体ma-g，最后中间体m与乙酸酐作用脱 水环化成含噁唑啉的三嗪化合物IVa-g。
[0021] 噁唑啉、三嗪的核心结构片段进行合理组装和修饰，合成出具有抗癌活性的含噁 唑啉环的三嗪类化合物。
[0022] 实施例1:
[0023]具有抗癌活性的含噁唑啉环的三嗪类化合物，步骤为：
[0024]中间体I的合成
[0025] 在丙酮-水(体积比为1:1)的混合溶液中，加入苯酚(0.2moI，19.76g)、氢氧化钠 (0.2mol，8.4g)，三聚氯氰(0.1mol，18.45g)，在控制温度在10-30°C反应8小时后，反应结束 后，将反应液倒入冰水中，搅拌IOmin，抽滤，滤饼用去离子水淋洗3-4次，50°C真空干燥，得 白色粉末状固体，中间体I，收率93.2% .。
[0026] 中间体Π 的合成
[0027] 在氮气保护下，装有温度计、恒压滴液漏斗、回流冷凝管及干燥管的烧瓶中先加入 无水碳酸铯（〇· 〇15mol ,4.89g)、4_羟基苯甲醛（0.015mol，1 · 83g)，30mLN，N_二甲基甲酰胺 反应2h后，加入中间体I (0.0 lmol，3. Og)，室温搅拌20-24h，反应结束后，将反应液倒入去离 子水中，搅拌，抽滤，滤饼用去离子水洗涤3-4次，置于真空干燥箱中干燥。得白色粉末状固 体，反应中间体Π ，收率90.1% .
[0028] 中间体ΙΠ -a的合成
[0029] 在氮气保护下，有机混合溶剂中，加入中间体Π (0.01 m 〇 1，3.8 5 g )、苯甲酰肼 (0.015moI，2.04g)，反应IO小时。反应结束后，浓缩反应液，得白色粉末状固体，二氯甲烷洗 涤3次，抽滤，真空干燥，得白色粉末状固体，即为化合物中间体ΙΠ -a，白色粉末，收率 88.6% .
[0031] 中间体IV-a的合成
[0032] 在反应瓶中加入0.01mol(5.03g)中间体ΙΠ -a，乙酸酐0.06mol(6 · 12g)，回流8h，冷 却至室温，将反应液倒入的冰水中搅拌lh，抽滤得粗品，粗品依次用水、乙醇洗涤。EtOH-〇〇3重结晶，干燥，得含噁唑啉的三嗪化合物1￥- &。白色粉末，收率81.2%，11?1?(1^1(^-1):3042,1716,1631,1604,1581,1231,IOSl- 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.91-7.86(m,4H,Ar-H),7.56-7.58(m,5H,Ar-H),7.32-7.27(m,5H,Ar-H),7.16-7.09(m,5H,Ar-H),6.82(s,1H, Oxadiazoline-H)，2.05(s，3H，CH3) .13C 匪R(CDC13，100MHz)S:24.1，83.1，122.2，125.4， 128.2,131.2,136.I,153.2,157.3,176.2,181.3.ESI-MS(m/z):570.16(M ++Na) .Anal.Calcd For C31H23N5O5:C,68.25H,4.25；N,12.84.Found:C,68.18；H,4.31；N,12.78.
[0035]本发明制备化合物的化学反应式为：
[0037] 实施例2:
[0038]中间体I，中间体Π 的合成同实施例1.
[0039] 中间体m-b的合成
[0040] 在氮气保护下，有机混合溶剂中，加入中间体Π (0.0 lmol，3.85g)、4-氟苯甲酰肼 (0.015mo 1，2.31 g )，反应8小时。反应结束后，浓缩反应液，得白色粉末状固体，二氯甲烷洗 涤3次，抽滤，真空干燥，得白色粉末状固体，即为中间体m-b，白色粉末，收率81.5% .
[0042] 中间体VI-b的合成
[0043] 在烧瓶中加入0.0 lmmol (5.21g)中间体ΙΠ -b，乙酸酐0.07mmol (7.14g)，回流7h，冷 却至室温，将反应液倒入的冰水中搅拌lh，抽滤得粗品，粗品依次用水、乙醇洗涤。EtOH-CHCl3重结晶，干燥，得含噁唑啉的三嗪化合物IV-b。白色粉末，收率84.6 %，IR(KBr，cm-Ι): 3052，1720，1629，1605，1493，1241，1079·1H NMR(O)Cl3，400MHz):7·82-7·80(m,4H,Ar-H)， 7.48-7.42(m，5H，Ar-H)，7·26-7.20(m，4H，Ar-H)，7·14-7·07(m，4H，Ar-H)，7.02-6.87(m, 5H，Ar-H)，2.05(s，3H，CH 3) .13C 匪R(CDC13，100MHz)S:23.6,84.3，119.2，122.3，127.2， 133.2,137.I，155.I,158.2,173.2,182.2.ESI-MS(m/z):586.16(M++Na).Anal.Calcd For C3iH22N5〇5F:C,66.07；H,3.94；N,12.43.Found:C,66.16；H,3.87；N,12.38.
[0045] 实施例3:
[0046] 中间体I，中间体Π 的合成同实施例1.
[0047] 中间体m-c的合成
[0048] 在氮气保护下，有机混合溶剂中，加入中间体Π (0.0 lmol，3.85g)、4-氯苯甲酰肼 (0.015mo 1，2.55g)，反应8小时。反应结束后，浓缩反应液，得白色粉末状固体，二氯甲烷洗 涤3次，抽滤，真空干燥，得白色粉末状固体，即为中间体ΙΠ -c，白色粉末，收率80.3% .
[0050] 中间体VI-C的合成
[0051 ] 在烧瓶中加入0.0 lmmol (5.37g)中间体ΙΠ -c，乙酸酐0.08mmol (8.16g)，回流6h，冷 却至室温，将反应液倒入的冰水中搅拌lh，抽滤得粗品，粗品依次用水、乙醇洗涤。EtOH-CHCl3重结晶，干燥，得含噁唑啉的三嗪化合物IV-c。白色粉末，收率83.2%，11?11?(仙1(^-1): 3052，1720，1629，1605，1493，1241，1079· 1H NMR(O)Cl3，400MHz):7·59-7·51(m，4H，Αγη) ,7.45-7 .40(m，4H，Ar-H) ,7.39-7. 32(m，3H，Ar-H) ,7.16-7 .08(m，5H，Ar-H) ,7.01-6.85 (m，3H，Ar-H)，2.08(s，3H，CH3) .13C NMR(O)Cl3,100ΜΗζ)δ:23·1,82.5,120.2,123.1,126.2， 134.2,136.5,159.I,161.2,173.5,181.9.ESI-MS(m/z):602.13(M++Na).Anal.Calcd For C31H22N5O5CI:C,64.20;H,3.82;N,12.08.Found:C,64.12;H,3.94;N,12.01·
[0053] 实施例4:
[0054]中间体I，中间体Π 的合成同实施例1.
[0055] 中间体m-d的合成
[0056]在氮气保护下，有机混合溶剂中，加入中间体Π (0.0 lmol，3.85g)、3-氯苯甲酰肼 (0.015mo 1，2.55g)，反应8小时。反应结束后，浓缩反应液，得白色粉末状固体，二氯甲烷洗 涤3次，抽滤，真空干燥，得白色粉末状固体，即为中间体ΙΠ -d，白色粉末，收率83.6% .
[0058] 中间体IV-d的合成
[0059] 在烧瓶中加入0.01mmol(5.37g)中间体ΙΠ -d，乙酸酐0.09mmol(9.18g)，回流6h，冷 却至室温，将反应液倒入的冰水中搅拌lh，抽滤得粗品，粗品依次用水、乙醇洗涤。EtOH-CHCl 3重结晶，干燥，得含噁唑啉的三嗪化合物IV-d。白色粉末，收率84.5% . IR(KBr，cm-Ι): 3051,1725,1632,1602,1453,1233,1081.1H NMR(CDC13,400MHz):7.92-7.86(m，5H，Ar-H)， 7.79-7.73(m,4H,Ar-H),7.68-7.62(m,4H,Ar-H),7.32-7.27(m,3H,Ar-H),7.05-6.83(m, 3H，Ar-H)，2.03(s，3H，CH3) .13C 匪R(CDC13，100MH