一种四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法及其制得的手性产品的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种四氢化1，5-萘啶类化合物的制备方法及其制得的手性产品。
【背景技术】
[0002] 目前，手性药物的研发、生产和销售已成为全球医药工业发展的主流 (A.M.Rouhi,"ChiralChemistry"，Chem.Eng.News2004,82,47)。手性杂环化合物是许 多生物活性化合物和手性药物的骨架结构，具有很高的研究价值和应用前景。手性杂环化 合物的高效不对称合成，已经引起药学界和有机合成化学家的高度重视，已有多种不对称 合成方法的报道，其中，通过芳香杂环化合物的不对称催化氢化来制备手性杂环化合物是 最原子经济性、最高效的合成方法之一。不对称催化氢化反应是指在手性催化剂（一般 为手性配体与过渡金属形成的配合物，X.Zhang,"NewChiralPhosphorusLigandsfor EnantioselectiveHydrogenation，'，Chem.Rev. 2003,103, 3029)的作用下，氢气对不饱 和前手性化合物（称为底物）中不饱和键的加成反应，生成手性还原产物。不饱和前手 性化合物一般包括前手性烯烃（c=C)、酮（C= 0)、亚胺（C=N)等化合物。不对称催 化氢化反应因使用价廉易得的氢气，对环境的污染小，手性产物又具有高的对映选择性， 所以受到工业界的普遍重视。早在上世纪70年代，美国孟山都公司就利用不对称催化氢 化技术成功开发了治疗帕金森病的L-多巴的工业化生产（H. -U.Blaser，F.Spindler， M.Studer,''Enantioselectivecatalysisinfinechemicalsproduction，'，Appl. Catal.A:General2001,221, 119 ；ff.S.Knowles,"ApplicationofOrganometallic CatalysistotheCommercialProductionofL-DOPA^ ,J.Chem.Educ.1986,63,222 ； W.S.Knowles,"AsymmetricHydrogenations"，Adv.Synth.Catal. 2003, 345, 3)。
[0003] 近年来，含氮芳香杂环化合物的不对称氢化研究已经取得显著进展（D.-S. Wang,Q. -A.Chen,S. -M.Lu,Y. -G.Zhou,Chem.Rev. 2012, 112, 2557 ；Y. -M.He,F. -T. Song,Q. -H.Fan,Top.Curr.Chem. 2014, 343, 145)。但是，含多个杂原子的多元芳香杂环 化合物的不对称氢化仍面临巨大挑战，原因主要为：多元芳香杂环化合物不仅具有非常 稳定的共轭结构，而且，底物或产物中存在多个可与过渡金属协同配位的杂原子，与简单 芳杂环化合物相比，具有更强的配位能力，更易导致催化剂中毒。因此，目前多元芳杂 环化合物的不对称催化氢化仅有少数文献报道（T.Wang,F.Chen,J.Qin，Y. -M.He,Q. -H. Fan,"AsymmetricRuthenium-CatalyzedHydrogenationof2-and2,9-Substituted I,l〇-Phenanthrolines,>,Angew.Chem.Int.Ed. 2013, 52, 7172) 〇
[0004] 四氢萘啶衍生物是萘啶衍生物部分还原的产物，手性四氢萘啶衍生物也是 许多生物活性化合物和手性药物的结构砌块，具有很广泛的应用前景。如式（I)中， 化合物A和化合物 Mantlo,A.Escribano,"UpdateontheDiscoveryand DevelopmentofCholesterylEsterTransferProteinInhibitorsforReducing ResidualCardiovascularRisk"，J.Med.Chem. 2014, 57,I)可用于治疗动脉粥样硬化； 化合物C(K.Schiemann,S.Anzali,H,Drosdat,U.Emde,D.Finsinger,J.Gleitz,B.Hock,H.Reubold,F.Zenke,"Preparationofheteroarylsubstitutedtetrahydroquinolinesas inhibitorsofEg5proteins"，WO2005063735, 2005)作为新型Eg5 蛋白抑制剂可用来治疗 膀胱癌；此外，四氢-1, 5-萘啶衍生物进一步氢化的产物1, 5-二氮杂-顺-十氢化萘作为 一种手性二胺配体已广泛应用于不对称合成（X.Xie,P. -W.Phuan,M.C.Kozlowski,"Novel PathwaysfortheFormationofChiralBinaphthylPolymers:OxidativeAsymmetric PhenolicCouplingAloneandinTandemwiththeGlaser-HayCoupling"，Angew. Chem.Int.Ed. 2003, 42, 2168)。因此，研究高效、高选择性合成手性四氢萘啶衍生物的新方 法具有重要意义。
[0005]
【主权项】
1. 一种四氢化1，5-萘啶类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：在手性催化 剂存在下，将式（1)所示结构的化合物与氢气进行加成反应，其中，所述手性催化剂为式 (2)所示结构的配合物；
其中，&、1?2和1?3各自独立地为氢、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未取代 的C3-C10的环烷基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，或者&和R3 连接形成C5-C8元的烷环，其中，对于取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基和取代的芳 苄基中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基 中的一种或多种；并且，&不为氢； 式 其中，M为金属钌、铑或铱； 定义配位：
办式（3)，该式（3)所示结构的配位基是由手性二胺 NHR"-手性连接臂-NHS02R'形成，其中：R'为C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取 代的苯基或者取代的或者未取代的蔡基，对于该取代的苯基和取代的蔡基中的取代基各自 独立地选自C1-C10的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一种或多种；R"为H、 苄基和C1-C10的烷基； l2为取代的或未取代的n6-苯配位基或者取代的或未取代的n5-茂配位基，对于该取 代的n6-苯配位基和取代的n5-茂配位基中的取代基各自独立地选自ci-cio的烷基中的 一种或多种； X为 r、CH3C00'N03'HS04'H2P(V、[OTf]' [BF4r、[SbF6r、[PF6r、[NTf2r、四 芳基硼负离子、二芳基磷酸负离子或联芳基二酚衍生的磷酸负离子。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，1?1、1?2和1?3各自独立地为氢、(：1-06的烷基工4-〇8 的环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，该芳基为苯基、萘基、噻 吩基、呋喃基或吡啶基，该芳苄基为苄基或萘苄基，该取代的芳基或芳苄基中的取代基为甲 基、氟、甲氧基和三氟甲基中一种或多种；或者，&和R3连接形成6-8元的烷环； 优选地，&、1?2和R3各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己 基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基或对氟代苯基；或者，RJPR3连接形 成6或8元的烧环。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中，式（1)所示结构的化合物为以下式所示的结构中 的一种或