专利名称：双异噁唑甲醚衍生物及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制药领域的异噁唑衍生物的合成，具体的是一种取代的双异噁唑甲醚衍生物合成及方法。
背景技术：
异噁唑(isoxazole)拥有氮氧五元杂环结构，是一种很重要的杂环化合物。在有机化学中有着广泛的应用，同时也是有机合成中频繁使用的分子积木，本身也是很好的活性药效团，具有很好的生物和药理特性，它在降血糖、止痛、消炎、抗肿瘤、杀菌以及减小艾滋病毒的危害等方面对人类有很大作用。异噁唑杂环的主要特点是他们所拥有的芳烃的主要特性，同时他们还包含一个弱的N-O键，在一定的条件下，特别是在碱的作用下，可作为一个潜在的分解点。由于其杂环结构自身的稳定性，很容易引入其他的功能性基团从而得到新型异噁唑衍生物，所以它是一类很重要的合成原料或中间体，在制药领域中有着广泛的用途。在已有异噁唑“母环”(氮氧杂环)的基础上，再引入一个异噁唑“母环”，该骨架可能有更好的生物及药理活性，一直吸引着化学家们的密切关注。J.0rg.Chem.1997，62，6797-6803 ；0rg.Lett.，2003，24，4649-4652 报道了两种双异噁唑衍生物的制备(如式A和B)，但基本上都是反应条件比较苛刻复杂，很多都要在无水无氧下进行，产率较低，式B的反应大多在-60° C下完成，式A的产率基本在40%多，原料以及催化剂比较昂贵等，且在得到第二个异噁唑时大多都是异噁唑啉，这样也影响了其杂环骨架的空间构型。
权利要求
1.一种以醚键相连的双异噁唑衍生物，其特征在于，具有式I的结构:
2.按照权利要求1所述的以醚键相连的双异噁唑衍生物，其特征在于，R1,R2分别位于两个异噁唑环的3位上，左右两个异噁唑环的5位由亚甲基醚相连。
3.按照权利要求1或2所述的以醚键相连的异噁唑衍生物，其特征在于，Rl中苯环上各取代基均为苯环的邻位或对位，芳杂环为2-吡啶基；R2中硝基位于苯环的间位或对位，芳杂环为3-吡啶基。
4.一种以醚键相连的双异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于:异噁唑炔类化合物(2)，在无水THF中，与卤代肟类化合物(3)在三乙胺做缚酸剂，无水氯化锌或金属锌做催化剂，(TC rt条件下反应6 IOh制得化合物(I )，其中X为Cl或Br，R1和R2如权利要求1 3定义。
5.按照权利要求4所述的以醚键相连的双异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于=R1或R2为苯基或取代的苯基，肉桂基，催化剂为无水氯化锌或金属锌；&或R2为吡啶基，催化剂为金属锌。
6.按照权利要求4所述的以醚键相连的双异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述的反应物投料比为异噁唑炔类化合物(2):卤代肟类化合物(3):无水氯化锌(金属锌):三乙胺=1: (1.2-1.4):2:2.5。
7.按照权利要求4以醚键相连的双异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于:四氢呋喃作为溶剂须做无水处理。
8.按照权利要求1或4中所述的以醚键相连的双异噁唑衍生物及其制备方法，其特征在于，具有式I结构的化合物能应用于脂溶性抗真菌类药物。
全文摘要
本发明涉及通式I的双异噁唑甲醚衍生物，式中R1可以是苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、氟(氯，溴)取代的苯基、N,N-二甲胺基取代的苯基、肉桂基、吡啶基；R2可以是硝基取代的苯基，吡啶基。本发明还涉该化合物的制备方法，以及该化合物和药用组合物在脂溶性抗真菌类药物中的应用。本发明以不同取代的醛为原料两次运用1,3-偶极环加成的策略，合成出含有两个异噁唑环的新型异噁唑衍生物。第二次运用1,3-偶极环加成反应时，反应采用无水氯化锌作为催化剂，选择性好，原料易得，副产物少，产率相对较高。本发明合成的双异噁唑甲醚化合物，拓展了异噁唑衍生物的种类，为脂溶性抗真菌类药物研发奠定了基础。
文档编号C07D261/08GK103172584SQ20131008399
公开日2013年6月26日 申请日期2013年3月15日 优先权日2013年3月15日
发明者顾强, 张大伟, 张玉敏, 陈晓东, 赵天琦, 刘宏伟 申请人:吉林大学