专利名称：新的氨基丙醇衍生物，含有它们的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的有治疗活性的式(Ⅰ)氨基丙醇衍生物的消旋体或光活体以及它们的酸加成盐及含有这些化合物的药物组合物。此外本发明还涉及上述化合物及组合物的制备方法
式中R为氢或C1-4-烷基;
Ar为任选被至多两个卤素、C1-4-烷基，C1-4-烷氧基或硝基取代的苯基;或萘基;
Y为卤素，C1-4-烷基，C1-4-烷基，苯基，2，3-(CH＝CH)2-或3，4-(CH＝CH)2-基团;
n为整数0，1，2，3，4或5。
本发明式(Ⅰ)化合物是新的具有价值的生物活性。离体条件下显示显著的抗氧(脂质过氧化抑制)作用和神经元的钙摄入的抑制作用。在体内条件下具有明显的抗缺氧和抗惊作用。
因此，本发明也涉及一种治疗方法，它是给患者以有效治疗量的式(Ⅰ)化合物或其药用酸加成盐，以抑制脂质过氧化并预防或治疗钙调节的损伤和其后果。
式(Ⅰ)中C1-4-烷基或C1-4-烷氧基中的C1-4-烷基可以是直链或支链烷基，卤素包括氟、氯或溴。
在文献中已知有与式(Ⅰ)化合物结构相关的化合物。
与本发明化合物相似的抗缺氧化合物但在4-氨基哌啶的氨基上有杂环(苯并噁唑，苯并噻唑)取代的化合物叙述于欧洲专利No.184257。
在美国专利Nos3686187和3691171中叙述了具有镇痛活性的4-芳基胺基哌啶衍生物，派啶环氮上分别被4-芳丁基或3-芳酰丙基或3-芳丙基取代。
在瑞士专利Nos528507和535767中公布了具有镇痛活性的4-(1-萘胺基)哌啶衍生物，在哌啶环的1位上被2-芳乙基取代。
由于缺氧、缺血(全部或局部，持久的或短暂的)或再灌流，会使认知功能受损伤〔S.N.Weinachteretal.小组报告8“缺氧和中枢缺血模型”Pharmacopsychiat.23，44-48(1990)〕。
可逆或不可逆损伤的发生取决于缺氧和缺血的严重程度和持续时间膜功能和结构的损害会导致神经元死亡。
由于缺氧和缺血，线粒体的ATP产生停止了，发生了无氧酵解，导致乳酸酸中毒。由于ATP的缺乏，离子泵的功能停止〔T.F.Hornbein“缺氧和脑”于R.G.Crystal和J.B.West编辑的肺脏科学基础1535-1541页(1991)〕。细胞间质中K+浓度增高，膜去极化，诱发了依赖于电位的钙通道打开。通过这些钙通道，部分钙流入细胞内。
膜的Na+通透性增高，诱导了大量兴奋性氨基酸(谷氨酸，天冬氨酸)的释放。谷氨酸活化了依赖受体的钙通道，经这些通道，钙同样可流入到细胞内〔B.K.Siesjo等“钙流，钙拮抗剂和与钙有关的脑缺血病理，低血糖和扩散抑郁症一个统一的假说，J.Cereb.Blood Flow Metab.9.127-140(1989)〕。
钙的细胞内流(突触前和突触后钙内流)可诱发异化反应。细胞内钙的增加可以引发能显著影响细胞功能和完整性的反应。
钙诱发的异常反应包括有脂质水解，蛋白水解，微管降解，蛋白的高度磷酸化，显著量的儿茶酚胺释放和自由基的生成〔B.K.Siesjo等“脑损伤神经化学方面”于J.Povlishoch及C.Becker编辑的“中枢神经系统损伤状态的报告，513-532页(1984)〕。
阻断钠和钙通道在脑保护化合物的作用方式起重要作用。
用河豚毒素阻煌Na通道对于预防缺血损伤证明是有利的〔Y.Yamasaki等“河豚毒素-敏感的离子通道在大鼠海马区缺血性神经元损伤中的可能的作用”NeurosciLett.121，251-254(1991);以及D.Ashton等“藜芦碱诱发海马切片的神经毒时的细胞外离子氟桂嗪和河豚毒素的神经保护作用”BrainRes.528，212-222(1990)〕。
能够降低突触前和突触后钙摄入或改变细胞内钙的蓄积的化合物是有治疗意义的。现今钙拮抗剂用于治疗缺血损伤主要基于对血管的作用;然而，通过抑制钙流入神经元的作用机理呈现其抗缺氧和抗缺血作用的化合物似乎越来越重要的〔R.Hall等“脑保护生理学和药理学考虑”PartⅡ脑保护的药理学“Can.J.Anaesth.37，762-777(1990)〕。
缺血后再灌流时，生成大量自由基。羟基和过氧化物自由基可以在线粒体呼吸链和环氧合酶与脂氧合酶作用过程中花生四烯酸代谢链中产生，这是由于黄嘌呤氧化酶的活化以致儿茶酚胺的自氧化反应的结果〔T.F.Hounbern“缺氧与脑”于R.G.Crystal和J.B.West编“肺脏科学基础”，1535-1541(1991)〕。
抗氧化合物由于抑制脂质过氧化作用，可保护缺血和缺氧状态下免于因自由基引起的损伤。因而抗氧剂和抗缺血和抗缺氧化合物可用于治疗这样的临床症状〔R.J.Traystman等缺血和再灌流后脑损伤的氧自由基机理”J.Appl.Physiol.31，1185-1195(1991)〕。
自由基反应同样在缺血引起操作的病理过程起致因作用，例如缺血性肠病，心肌缺血，出血性休克，伴随缺血的脑血管功能紊乱，缺血性肝损伤和肾缺血〔R.J.Korthuis等“氧自由基的生理学”第17章，217-249(1986)〕。
抗氧剂作用的离体试验研究用两种方法研究抗氧剂1.对脑微粒体中NADPH诱导的脂质过氧化的影响本研究用大鼠脑制备的微粒体按下T.J.Player和A.A.Horton的方法进行〔J.Neurochem.37，(2)，422-426(1981)〕体重150-250g雄性Hannover-Wistat大鼠用于制备微粒体。断头后取出大鼠全脑，与10倍体积的冰冷却的0.25M蔗糖溶液匀浆。匀浆于日立CR26H装置上于15000xg4℃下离心10分钟。收取上清液，再于日立SCP85H装置上于78000xg4℃下离心60分钟。颗粒悬浮于0.15MKCl溶液，测定蛋白含量并调整为10mg/ml。这样得到的微粒体制剂于干冰-丙酮混合物中冷冻，用前贮存于-70℃下。
温育混合物的组分为50mM Tris.HCl(PH6.8)，0.2mM.Fecl3，1mM KH2PO4，0.5mM ADP，0.2mg微粒体以及待试化合物，混育时的最后体积是1ml，时间20分钟，温度37℃。加入0.4mM NADPH引起脂质过氧化(空白样品不含NADPH)。加入0.375ml由含有40%三氯乙酸和5M HCl(比例2∶1)的终止液，使反应停止。用硫化巴比妥酸测定生成的丙二醛。反应终止后加入1ml硫代巴比妥酸到样品中，然后置于大约100℃水浴中10分钟。最后，样品在Janetzki K70装置上于2000xg 4℃离心10分钟。有色的上清液的吸光度在日立150-20光度计上于535nm测定，参比化合物用丙二醛-双(二乙缩醛)。2.对脑匀浆中Fe2+-2.对脑匀浆中Fe2+-引起的脂质过氧化的影响本研究用大鼠脑匀浆按J.M.Nranghler等方法进行〔J.Biol.Chem.262(22)，10438-10440(1987)〕。
体重150-220g Hannover-Wistar大鼠断头后，全脑与9体积的冰冷却的Krebs-Ringer缓冲液(含有15mM HEPES(PH7.4)，140mM NaCl，3.6mM KCl，1.5mM CaCl2，0.7mM MgCl2，1.4mM KH2PO4和10mM葡萄糖)匀浆。然后测定溶液中的蛋白含量并调节成10mg/ml。待试抑制剂5μl加到匀浆200μl后，混合物于37℃温育20分钟。加入5μl8mM Fe(NH4)2(SO4)2溶液使Fe2+-引起的脂质过氧化发生。温育时间到，加入1ml含有0.8M HCl和12.5%三氯乙酸的终止液，使反应停止，然后将样品于Janetzki K70装置于2000xg 4℃下离心10分钟。
0.5ml上清液中加入1ml1%硫代巴比吐酸浴液，样品置于100℃水浴中20分钟。显然的颜色强度用日立150-20光度计在535nm处测定，用丙二醛-双(二乙缩醛)作参比物。
根据待试化合物的浓度-效应关系，确定IC50值，结果列于表Ⅰ。
表Ⅰ
N.I.所研究的反应未被该化合物抑制由表Ⅰ的数据可以看出，各实施例制备的各个化合物均有抗氧化(脂质过氧化抑制)作用。该抗氧化作用是在酶促(NADPH-引起)和非酶促(Fe2+引起)的脂质过氧化两种试验中研究的。
化合物的抗氧化作用的水平用IC50表征。参比化合物用脑保护剂艾地苯醌，天然抗氧剂维生素E(DL-α-生育醇)，抗致癌剂柔花酸和肝保护剂水飞蓟素。
根据表Ⅰ的数据，受试化合物抑制NADPH引起(酶促)的脂质过氧化的活性比参比物(DL-α-生育醇，水飞蓟素和柔花素)强得多。化合物0107966，0107968，0108199和0109001的活性与艾地苯醌差不多;而化合物0108534，0108535，0108536，0108858和0109223对NADPH引起的脂质过氧化抑制作用比苯地苯醌强。
表Ⅰ列出的各个化合物对Fe2+-引起(非酶促)脂质过氧化的抑制作用比参比化合物强得多。化合物No.0108199，0108534，0158535和0108536证明尤其强，因为它们的活性都是艾地苯醌或DL-α-生育醇的10倍。同样，化合物0109222，0109223，0108651和0109001也显著地抑制Fe2+引起的脂质过氧化作用。化合物No.0107966，0107968和0108858的抗氧化作用也超过了参比化合物。
对离体抗氧化试验数据加以比较，可以说化合物No.0109223，0108534，0108535，0108536和0108858对各种方式引起的脂质过氧化都有比较高的抑制作用，艾地苯醌是迄今已知最强的参比物。
本发明化合物具有显著抗氧化作用，即它们能够对由于Fen-ton反应(Fe2+催化)或NADPH-细胞色素C还原酶的作用而产生的自由基所引起的脂质过氧化过程有抑制作用。
缩写词NADPH还原型的β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸TRIS三(羟甲基)胺基甲烷ADP腺苷-5′-二磷酸HEPES2-〔4-(2-羟乙基)-1-哌嗪〕-乙磺酸艾地苯醌6-(10-羟癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯并醌DL-α-生育醇〔2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基-十三碳基)-苯并二氢吡喃-6-醇鞣花酸2，3，7，8-四羟基〔1〕苯并吡喃〔5，4，3-cde〕〔1〕苯并吡喃-5，10-二酮水飞蓟素Silybinin+Silydianin+Silychristin离体研究对神经元钙摄入的抑制作用钙摄入是用大鼠大脑皮层的突触按P.H.Wu等的方法研究的〔J.Neurochem.39，700-708(1982)〕。
1.对突触K+诱发的45Ca摄入的影响用体重180-200g雄性Hannover-Wistar大鼠制备突触。大鼠断头后，全脑置于冰冷的生理食盐液中，取出大脑皮层并将白色物质净化。得到的组织与10倍体积的0.32M蔗糖溶液于玻璃-聚四氟乙烯匀浆器中匀浆。于JanetzkiK70装置上1000xg4℃下离心匀浆10分钟，分出上清液，并于日立CR-26H装置上1200xg4℃再离心20分钟。将沉降物悬浮于0.32M蔗糖溶液中，测定蛋白含量，并调整到20mg/ml。
用于测定K+刺激的45Ca摄入的温育混合物的成分为112mM NaCl，5mM KCl，1.3mM MgCl2，1.2mM NaH2PO4，1.2mM CaCl2，10mM葡萄糖和20mM TRIS，温育混合液用含有95% O2和5% CO2的气体饱和，直至pH7.4。将受试化合物和相当于1mg蛋白的突触制剂加到介质中，使温育混合液的终体积为1ml。样品于37℃预温育20分钟。加入含有2.8KBq(75nCi)的45Ca-Cl2溶液使钙摄入引发。为了研究K+一刺激的45Ca摄入，所用KCl的浓度为60mM;对照样品中加入同样浓度的NaCl。
温育持续20分钟。加入5ml冰冷却的终止液(120mM NaCl，5mM KCL，5mM EGTA，20mM TRIS-HCl，pH7.4)使反应停止。在Whatman GF/C过滤器上将样品过滤后，滤器上存留的蛋白用洗涤液洗两次，每次5ml(洗涤液为132mM NaCl，5mM KCl;1.3mM MgCl2，1.2mM CaCl2，20mM TRIS-HCl，pH7.4)。
将滤液置于玻璃管中，于40℃干燥1小时。然后每管中加入5ml闪烁液，用液闪光谱仪(1219Rackbata，LKBWallace)测定样品中的放射活性。
2.对突触藜芦碱刺激45Ca摄入的影响体重180-200g雄性Hannover-Wistar大鼠制备突触制剂。大鼠断头后，全脑置于冰冷却的生理食盐液中。大脑皮层与白色物质剥离并净化。得到的组织与10倍体积的冰冷却的0.32M蔗糖溶液在玻璃-聚四氟乙烯匀浆器中匀浆。匀浆液于JanetzkiK70装置于1000xg4℃下离心10分钟后，上清液再于日立CR-26H装置中于12000xg4℃下再离心20分钟。沉降物悬浮于0.32M蔗糖溶液，测定蛋白含量并调整为20mg/ml。
用于测定藜芦碱刺激45Ca摄入的温育混合液的组成是132mM NaCl，5mM KCl，1.3mM MgCl2，1.2mM NaH2PO4，1.2mM CaCl2，10mM葡萄糖，20mM TRIS。温育混合物用含有95% O2和5% CO2的气体饱和到pH7.4。将受试化合物和相当于1mg蛋白的突触制剂加到介质中，使终体积为1ml。样品预温育37℃20分钟。加入含有2.8kBq(75nCi)45CaCl2溶液以引发钙摄入，为研究藜芦碱刺激的45Ca摄入，所用的藜芦碱浓度为20μm。
温育持续20分钟。加入5ml冰冷的终止液(120mMNaCl，5mMKCl，5mMEGTA，20mMTRIS-HCl，pH7.4)以停止反应，将样品在WhatmanGF/C过滤器上过滤，滤器上存留的蛋白用洗涤液(132mM NaCl，5mM KCl，1.3mM MgCl2，1.2mM CaCl2和20mM TRIS-HCl，pH7.4)5ml洗涤2次。
滤液置于玻璃管中，40℃干燥1小时。然后每管中加入5ml闪烁液，用液闪光谱仪(1219Rackbeta，LKBWallace)测定样品的放射活性。
根据受试化合物的浓度/效应关系确定IC50，列于表Ⅱ中。
为了研究K+-引发的45Ca摄入，通过增加细胞外钾离子浓度使膜去极化.这就使依赖电位的钙通道打开，经这些通道钙离子进入细胞。
为了研究藜芦碱引发的45Ca摄入，通过增加细胞内钠离子浓度使膜去极化，因为藜芦碱阻止钠通道的失活。这样引起的膜去极化同样也导致钙通道的打开。
化合物的钙拮抗作用用IC50表征。参比物用脑保护剂尼莫地平氟桂嗪，Sabeluzol。
由表Ⅱ的数据可以看到，所制备的各个化合物(如下面各实施例所述)都具有抑制钙摄入作用。
表Ⅱ所示化合物抑制K+-引起45Ca摄入作用比尼莫地平强得多。化合物No.0108536，0108489和0108487证明特别有效。当研究K+-刺激45Ca摄入时，这些化合物对Ca摄入的抑制作用甚至也超过了钙拮抗剂氟桂嗪的作用。化合物No.0108536抑制K+诱发的45Ca摄入，其效果是参比物中最有效的脑保护剂Salube-zole的两倍。
用这些试验我们进行的研究提示，本发明化合物也抑制依赖电位的钙通道的功能。
对藜芦碱诱发45Ca摄入试验，本发明化合物与尼莫地平比有较高的活性。对藜芦碱诱发45Ca摄入的抑制作用中化合物No.0108487和0108534接近于氟桂嗪的活性，而No.0107966超过它的活性。
基于对藜芦碱诱发45Ca摄入的研究也可认为本发明化合物也能够影响钠通道的功能。
缩写词EGTA乙二醇双(2-氨乙基)乙醚N，N′-四乙酸TRIS三(羟甲基)胺基甲烷尼莫地平1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-甲氧乙酯-1-甲基乙酯氟桂嗪1-〔双(4-氟苯基)甲基〕-4-(3-苯基-2-丙烯基)哌嗪SabeluzolN-甲基-N-｛1-〔3-(4-氟苯氧基)-2-羟丙基〕-4-哌啶基｝-苯基噻唑-2-胺。
化合物离体生化试验证明是有效的，其药理作用用在体测定加以了支持。
化合物的作用是在体重18-22g雄性CFLP/LATI小鼠试验的。受试化合物口服于5%吐温80的悬浮液，体积为10ml/kg体重。参比物用尼莫地平和氟桂嗪，对照组用含有5%吐温80的蒸馏水处理。细胞毒缺氧(KCN)试验。
口服受试化合物1小时后，动物静脉注射氰化钾(KCN)5mg/kg。记录从给氰化钾到最后的呼吸运动的存活时间。
动物的存活时间比安慰剂处理的对照组平均存活时间长30%被认为有保护作用。
由存活动物的百分率用概率分析计算ED50值(即对50%动物有效的剂量)。
戊四唑惊厥试验受试化合物处理1小时后，动物皮下注射(S.C.)125mg/kg戊四唑，强直性惊厥的消失和存活被认为有保护作用。
用概率分析法由受保护动物的百分率计算ED50值。
结果列于表Ⅲ
化合物在离体条件下的抗氧化和钙离子撮入的抑制作用用两种在体条件下的药理方法进行了试验。
脑保护作用用对KCN致死性的抑制作用加以支持;而抑制钙离子摄入作用是用对戊四唑惊厥的抑制作用加以证明。
KCN由于阻断了细胞色素C氧化酶，干扰了细胞的代谢作用，因而导致乳酸酸中毒和细胞毒性缺氧;同时，大量的Ca2+进入细胞。
在细胞毒缺氧试验中，化合物No.0108535和0108536的活性是参比物的3-4.5倍，No.0108489是参比物活性的1.7-2.5倍。本发明的其它化合物在本试验中也有较有利的作用。
关于对惊厥的保护作用，化合物No.0108487，0108489和0108536的抗惊厥作用是氟桂嗪的1.5～2.4倍，而后者作为有效的抗惊厥药物是尼莫地平的4倍。在离体试验中既有抗氧化也有抑制钙摄入的显著作用的化合物有抗惊试验中也是有效的。
本发明化合物可用于预防和治疗由于例如缺血、缺氧或再灌流引起的钙调节造成损伤的后果。此外，这些受试化合物可用于治疗临床症候，这些症候的病因因素是自由基起作用的，例如脑和脊髓外伤，卒中，中风，脑血管性出血损伤，动脉粥样硬化症后的缺氧，变性性神经疾患，例如早老性痴呆或帕金森氏病。
治疗上述临床症候时，本发明化合物的预计治疗剂量是每公斤体重0.1～40mg，可一次用药或分数个剂量用药，口服或非胃肠用药。
发明的式(Ⅰ)新的氨基丙醇衍生物及其酸加成盐的制备可将式(Ⅱ)的4-氨基哌啶衍生物与式(Ⅲ)的消旋的或光活的环氧衍生物反应，如若需要，将所得到的式(Ⅰ)化合物拆分和(或)如若需要，将其转变成酸加合盐。
式中R，Ar，Y和n的定义同前所述。
下面详细说明本发明的新的式(Ⅰ)化合物的制备方法。
本发明的方法是将式(Ⅱ)的胺基哌啶衍生物在质子性或非质子性溶剂中与可过量到20%的式(Ⅲ)的消旋或光活的环氧衍生物反应。溶剂例如用醇或醚型溶剂，卤化的和芳香烃，例如甲苯和二甲苯，于所用溶剂的沸点温度下进行反应。反应时间大约10小时。在更好的情况下，得到的式(Ⅰ)化合物在冷却时从反应混合物中沉出，或可在蒸发后分离出。一些衍生物需用柱层析纯化。用式(Ⅲ)的光活环氧化物，得到的式(Ⅰ)化合物当然是光学活性的。用式(Ⅲ)的消旋化合物反应，得到的式(Ⅰ)化合物为消旋形式，如若需要可用已知的拆分方法分离成纯对映体。
用式(Ⅱ)的4-氨基哌啶衍生物作原料时，例如N-甲基-N-(3-甲基苯基)-4-氨基哌啶(见欧洲专利No.156433)，N-苯基-4-氨基哌啶〔Chem.Pharm.Ball.33，(5)1826-1835(1985)〕，N-(2，6-二甲基苯基)-4-氨基哌啶(美国专利No.4126689)，N-(4-甲氧基苯基)-4-氨基哌啶，N-(4-氯苯基)-4-氨基哌啶和N-(4-氟苯基)-4-氨基哌啶(美国专利No.3686187)是已知化合物。其它所需的衍生物可以按照上述参考文献的方法制备。
关于式(Ⅱ)的4-萘基胺基哌啶衍生物，例如4-(1-萘基)-氨基哌啶在瑞士专利No.535767中叙述了。其它所需的衍生物与用其中所述的方法制备。
式(Ⅲ)环氧衍生物是已知化合物，许多都可以买到。式(Ⅲ)的光活物质可按如下的例如在J.Org.Chem.54，1298-1304(1989)所述的方法制备。
如若需要，式(Ⅰ)的消旋式光活化合物可用已知方法转变成它们的酸加成盐。
盐的形成可在惰性有机溶剂中进行。例如将式(Ⅰ)化合物溶解在选定的溶剂中，然后将适宜的酸分次加到该溶液中，直至混合物的pH值呈强酸性(大约1)。然而，盐的生成也可以把所需的计算量的酸溶解在选定的溶剂中加到上述的溶液中。然后沉出的酸加合盐以适当的方式例如过滤法从反应混合物中分出。
式(Ⅰ)的有效物质可以以药物组合物形式制成剂型，将它们与无毒的惰性固体或液体载体和(或)常用于胃肠外或经胃肠给药的辅料相混合。可用的载体例如是水，明胶，乳糖，淀粉，果胶，硬脂酸镁，硬脂酸，滑石粉，植物油，如花生油，橄榄油等等。有效成份可以制成任何种常用的药物组合物，特别是固体组合物，例如圆形或棱形片剂，糖衣丸或胶囊，例如明胶胶囊，丸剂，栓剂等。这些组合物也可任选地含有其它常用的药剂辅料，例如稳定剂，防腐剂，湿润剂，表面活性剂，乳化剂等等。组合物可用已知的方式制备，例如将固体组合物的组分过筛，混合，制粒和压片。组合物可进行制药工艺的其它常见的操作，例如灭菌。
本发明还涉及抑制脂质过氧化的方法以及对其后果的治疗方法，此外，还涉及预防和治疗钙调节损伤造成的后果。该方法是给患者服用有效治疗量的式(Ⅰ)有效药物或其药用酸加成盐。
下面的非限制性实施例对本发明作详细说明。
实施例1制备(±)-1-苯氧基-3-｛4-〔(1-萘)氨基〕-1-哌啶基｝-2-丙醇〔(Ⅰ)〕，Ar＝1-萘基，R＝H，Y＝H;化合物No.0107966〕将11.7g(0.030mol)4-〔(1-萘)氨基〕哌啶盐酸盐〔(Ⅲ)，Ar＝1-萘基，R＝H〕悬浮于240ml氯仿中，120ml4N氢氧化钠水溶液加到上述悬浮液中，搅拌混合物直至固体溶解。分开两相，水相用30ml氯仿萃取，合并有机相，用30ml水洗涤，氯仿层干燥后减压蒸发。油状剩余物溶于120ml甲苯，加入6.1ml(0.045mol)(±)-1-苯氧基-2，3-环氧丙烷〔(Ⅲ)，Y＝H〕，反应液在搅拌下(沸腾回流10h。冷却后，滤集自溶液中沉出的产物，用200ml乙腈重结晶，得本标题化合物，得到9.0g(85.5%)，mp.160-162℃。
按照上述的方法下面列出的式(Ⅰ)的(±)衍生物由式(Ⅱ)的相应的哌啶衍生物与适当取代的式(Ⅲ)环氧化合物反应而制得。
用类似于上述的方法，由4-〔(2-萘)氨基〕哌啶二盐酸盐〔(Ⅱ)，Ar＝2-萘基，R＝H〕和(±)-1-(4-氟苯氧基)-2，3-环氧丙烷〔(Ⅲ)，Y＝4-F〕反应制备(±)-1-(4-氟苯氧基)-3-｛4-(2-萘)氨基〕1-哌啶基｝-2-丙醇〔(Ⅰ)，Ar＝2-萘基，R＝H，Y＝4-F〕〔mp166-168℃(自乙酸乙酯重结晶后)，化合物No.0108650〕。
实施例2制备(±)-1-(4-氯苯氧基)-3-｛4-〔1-萘氨基〕1-哌啶基｝-2-丙醇〔(Ⅰ)，Ar＝1-萘基，R＝H，Y＝4-Cl;化合物No.0108536〕。
将200ml4N氢氧化钠水溶液加到含有15.0g(0.050mol)4-〔(1-萘)氨基〕哌啶二盐酸盐〔(Ⅱ)，Ar＝1-萘基，R＝H〕于400ml氯仿的悬浮液中，搅拌该混合物直至固体溶解。分开两相，水相用50ml氯仿萃取，合并有机相，用50ml水洗涤，氯仿溶液干燥后减压蒸发。油状剩余物溶解于200ml二甲苯，加入10.2g(0.055mol)(±)-1-(4-氯苯氧基)-2，3-一歪氧丙烷〔(Ⅲ)，Y＝4-Cl〕，反应混合物搅拌下加热回流10h，冷后，溶液减压蒸发，剩余物用100ml乙醇重结晶，得本标题化合物19.2g(93.5%)，mp.165-167℃。
用类似于上述的方法，下面列出的式(Ⅰ)的(±)衍生物的制备是由式Ⅱ的相应的哌啶衍生物与式(Ⅲ)的适当取代的环氧化合物反应。
用类似于上述的方法，由4-〔(2-萘)氨基〕哌啶二盐酸盐〔(Ⅱ)，Ar＝2-萘基，R＝H〕和(±)-1-苯氧基-2，3-环氧丙烷〔(Ⅲ)，Y＝H〕反应制备(±)-1-(3-苯氧基)-3-｛4-〔(2-萘)氨基〕1-哌啶基｝-2-丙醇〔(Ⅰ)，Ar，＝2-萘基，R＝H，Y＝H;化合物No.0508649〕，化合物熔点为156-157℃(乙醇重结晶)。
实施例3 制备(±)-1-(1-萘氧基)-3-｛4-〔(1-萘)氨基〕1-哌啶基｝-2-丙醇〔(Ⅰ)，Ar＝萘基，R＝H，Y＝2，3-(CH＝CH)2-;化合物No.0108535〕将40ml氢氧化钠水溶液加到含有3.9g(0.010mol)4-〔(1-萘)氨基〕哌啶二氢溴酸盐〔(Ⅱ)，Ar＝1-萘基，R＝H〕于80ml氯仿的悬浮液后，搅拌混合液直至固体物质溶解，分开两相，水相用10ml氯仿萃取，合并有机相，用水洗两次，每次10ml。氯仿溶液干燥后减压蒸发。油状剩余物溶解于40ml甲苯，加入2.2g(0.011mol)(±)1-(1-萘氧基)-2，3-环氧丙烷〔(Ⅲ)，Y＝2，3-(CH＝CH)2-〕到上面的溶液中，搅拌并加热回流反应混合物10h，减压蒸发溶剂，剩余物于硅胶柱(粒度0.063-0.200mm)层析纯化，洗脱液为9∶1的氯仿和甲醇混合液。含有纯净产物的组分蒸发后，剩余物用乙醇重结晶，得本标题化合物1.8g(42%)，mp.111-113℃。
按上述方法下面列出的式(Ⅰ)的(±)衍生物由相应的4-氨基派啶衍生物与式(Ⅲ)的适当取代的环氧化合物反应而制得。
实施例4制备(±)-1-(4-氟苯氧基)-3-｛4-〔(2，6-二甲基苯基)氨基〕-1-哌啶基｝-2-丙醇二盐酸盐〔(Ⅰ)，Ar＝2，6-二甲基苯基，R＝H，Y＝4-F;化合物No.0108945〕按照实施例1所述的方法，3.70g(0.010mol)4-〔(2，6-二甲基苯基)氨基〕哌啶二氢溴酸盐〔(Ⅱ)，Ar＝2，6-二甲基苯基，R＝H〕转变成游离碱、蒸发后的剩余物溶解在40ml二甲苯中，加入1.85g(0.011mol)(±)-1-(4-氟苯氧基)-2，3-环氧丙烷〔(Ⅲ)，Y＝4-F〕，搅拌下加热回流反应混合物10h，冷却后减压蒸发溶液，剩余物用硅胶(粒度0.063-0.200mm)层析纯化，用95∶5的氯仿与甲醇的混合液洗脱。将含有纯净产物的组分蒸发后，油状剩余物溶于20ml乙醚中，将含有氯化氢的乙酸乙酯溶液滴加到此溶液中直至pH1。滤集沉淀，空气中干燥，得本标题化合物3.3g(74%)，mp.241-242℃。
按照上述的方法下面列出的式(Ⅰ)的(±)衍生物盐酸盐由相应的式(Ⅱ)和式(Ⅲ)原料制备。
实施例5制备(+)-1-苯氧基-3-｛4-〔(1-萘氨基〕-1-哌啶基｝-2-丙醇〔(Ⅰ)，Ar＝1-萘基，R＝H，Y＝H;化合物No.
将40ml4N氢氧化钠水溶液加到含有3.0g(0.010mol)4-〔1-萘)氨基〕哌啶盐酸盐〔(Ⅱ)，Ar＝1-萘基，R＝H〕于80ml氯仿的悬浮液中，搅拌混合液直到固体物质溶解。分开两相，水层用10ml氯仿萃取，合并有机相，用水洗涤2次，每次10ml。氯仿溶液干燥后减压蒸发。油状剩余物溶解于40ml二甲苯中，加入1.65g(0.011mol)(+)-1-苯氧基-2，3-环氧丙烷〔(Ⅲ)，Y＝H〕，反应混合物在搅拌下加热回流10h。冷却后滤集析出的沉淀，用20ml乙酸乙酯重结晶，得本标题化合物1.63g(43%)，mp.153-155℃，〔α〕25D＝+5°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
(-)-1-苯氧基-3-｛4-〔(1-萘)氨基〕-1-哌啶基｝-2-丙醇〔(Ⅰ)，Ar＝1-萘基，R＝H，Y＝H〕〔m.p.162-164℃(乙酸乙酯重结晶)，〔α〕25D＝-4.8°(C＝1，二甲基甲酰胺)〕是按上述方法由4-〔(1-萘)氨基〕哌啶二盐酸盐〔(Ⅱ)，Ar＝1-萘基，R＝H〕和(-)-1-苯氧基-2，3-环氧丙烷〔(Ⅲ)，Y＝H〕为原料制备的。
实施例6 制备(-)-苯氧基-3-〔4-｛〔N-(1-萘基)-N-甲基〕氨基｝1-哌啶基〕-2丙醇〔(Ⅰ)，Ar＝1-萘基，R＝CH3，Y＝H〕按实施例5所述由3.2g(0.010mol)4-｛〔N-甲基-N-(1-萘基)〕氨基｝哌啶二盐酸盐〔(Ⅱ)，Ar＝1-萘基，R＝CH3〕游离出碱后，将油状剩余物溶解于40ml二甲苯甲，加入1.65g(0.011mol(-)-1-苯氧基-2，3-环氧丙烷〔(Ⅲ)，Y＝H〕，反应混合物搅拌下加热回流10h。减压蒸发溶液，剩余物用硅胶(粒度0.063-0.200mm)柱层析纯化，丙酮洗脱。含有纯净产物的组分蒸发后，剩余物用20ml乙醇重结晶，得本标题化合物0.82g(21%)，mp115-117℃，〔α〕25D＝-10.8°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
用上述方法由4-｛〔N-甲基-N-(1-萘)〕氨基｝哌啶二盐酸盐〔(Ⅱ)，Ar＝1-萘基，R＝CH3〕和(+)-1-苯氧基-2，3-环氧丙烷〔(Ⅲ)，Y＝H〕制备(+)-1-苯氧基-3-〔4-｛〔N-(1-萘基)-N-甲基〕氨基｝-1-哌啶基〕-2-丙醇，mp.120-122℃，〔α〕25D＝+10.9°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
权利要求
1.式(Ⅰ)氨基丙醇衍生物的消旋体和光活体以及它们的酸加成盐
式中R为氢或C1-4-烷基；Ar为任选被至多2个卤素、C1-4烷基，C1-4烷氧基或硝基取代的苯基，或是萘基；Y为卤素，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，苯基，2，3-(CH=CH)2-或3，4-(CH=CH)2-基团；n为整数0，1，2，3，4或5。
2.权利要求1中以消旋形式或光活形式及其酸加成盐的化合物，该化合物选自如下1-(4-氯苯氧基)-3-｛4-〔(1-萘基)氨基〕-1-哌啶基｝-2-丙醇，1-(1-萘氧基)-3-｛4-〔(1-萘基)氨基〕-1-哌啶基｝-2-丙醇，1-(4-氟苯氧基)-3-｛4-〔(1-萘基)氨基〕-1-哌啶基｝-2-丙醇，1-(4-氟苯氧基)-3-｛4-〔(4-氯苯基)氨基〕-1-哌啶基｝-2-丙醇，1-(4-氟苯氧基)-3-｛4-〔(4-氯苯基)氨基〕-1-哌啶基｝-2-丙醇。
3.一种药物组合物，其特征是，作为有效成分是式(Ⅰ)的消旋或光活的氨基丙醇衍生物或其药用酸加成盐与制药工业中常用的载体和(或)其它添加剂混合而成
式中R为氢或C1-4-烷基;Ar为任选被至多2个卤素，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基或硝基取代的苯基;或萘基;Y为氢，C1-4-烷基，C1-4-烷基，苯基，2，3-(CH＝CH)2-或3，4-(CH＝CH)2-基团;n为整数0，1，2，3，4或5。
4.一种制备式(Ⅰ)的新的氨基丙醇衍生物的消旋体或光活体及酸加成盐的方法
式中R为氢或C1-4-烷基;Ar为任选被至多2个卤素，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基或硝基取代的苯基;或萘基;Y为氢，C1-4-烷基，C1-4-烷基，苯基，2，3-(CH＝CH)2-或3，4-(CH＝CH)2-基团n为整数0，1，2，3，4或5。其特征是，将式(Ⅱ)的4-氨基哌啶衍生物与式(Ⅲ)的消旋的或光活的环氧衍生物反应
式中R，Ar，Y和n的定义同前，如若需要，将得到的式(Ⅰ)化合物加以拆分和(或)如若需要，将其转变成酸加成盐。
5.一种根据权利要求4的方法，其特征是，式(Ⅰ)的4-氨基哌啶衍生物与过量的式(Ⅲ)的环氧衍生物反应。
6.一种根据权利要求4的方法，其特征是，式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应是在有机质子性或非质子性溶剂中于溶剂的沸点下进行的。
7.一种制备药物组合物的方法，其特征是，将式(Ⅰ)的新的消旋或光活的氨基丙醇衍生物或其药用酸加成盐作为有效成份与制药工业中常用的载体和或辅料混合而制成药物组合物，
(Ⅰ)式中R为氢或C1-4-烷基;Ar为任选被至多2个卤素，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基或硝基取代的苯基;或萘基;Y为氢，C1-4-烷基，C1-4-烷基，苯基，2，3-(CH＝CH)2-或3，4-(CH＝CH)2-基团;n为整数0，1，2，3，4或5。
8.抑制脂质过氧化和治疗因此而引起的后果以及预防和治疗钙调节损伤而产生的后果的方法，该损伤是被例如缺血、缺氧或再灌流引起的，以及治疗各种变性神经疾病如早老性痴呆或帕金森氏病的方法，其特征是，给患者以有效治疗量的式(Ⅰ)的光活或消旋的氨基丙醇衍生物或其药用酸的加成盐，单独使用或以药物组合物形式用药，
式中R为氢或C1-4-烷基;Ar为任选被至多2个卤素，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基或硝基取代的苯基;或萘基;Y为氢，C1-4-烷基，C1-4-烷基，苯基，2，3-(CH＝CH)2-或3，4-(CH＝CH)2-基团;n为整数0，1，2，3，4或5。
9.用于制备药物组合物的式Ⅰ)化合物或其药用酸加成盐的用途
式中R为氢或C1-4-烷基;Ar为任选被至多2个卤素，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基或硝基取代的苯基;或萘基;Y为氢，C1-4-烷基，C1-4-烷基，苯基，2，3-(CH＝CH)2-或3，4-(CH＝CH)2-基团;n为整数0，1，2，3，4或5。该组合物用于抑制脂质过氧化和治疗因此而引起的后果，以及预防或治疗例如被缺血、缺氧或再灌流而引起的钙调节损伤的造成的后果，并用于治疗诸如早老性痴呆或帕金森氏病的各种变性性神经疾病。
10.式(Ⅰ)化合物或其药用酸加成盐的抑制脂质过氧化和治疗因此而引起的后果、预防或治疗例如被缺血、缺氧或再灌流而引起的钙调节损伤所造成的后果和治疗诸如早老性痴呆或帕金森氏病的各种变性神经疾患的用途。
式中R为氢或C1-4-烷基;Ar为任选被至多2个卤素，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基或硝基取代的苯基;或萘基;Y为氢，C1-4-烷基，C1-4-烷基，苯基，2，3-(CH＝CH)2-或3，4-(CH＝CH)2-基团;n为整数0，1，2，3，4或5。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的新的光活和消旋的氨基丙醇衍生物及其酸加成盐。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及制备式(Ⅰ)化合物的方法。
文档编号C07D211/58GK1080918SQ93106900
公开日1994年1月19日 申请日期1993年6月8日 优先权日1992年6月8日
发明者G·多玛尼, G·B·尼萨莱, I·叙恩, B·贺格度斯, F·特里施勒, L·思坡尼, B·基思, E·卡帕逖, E·帕劳思, A·萨卡狄, A·格里, K·绍莫, J·拉兹, Z·泽逖迈, E·拉皮斯, S·杂鲍, E·T·尼卡尔曼, A·瑟海 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司