一种s-美托洛尔琥珀酸盐晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于制药领域，具体涉及一种S-美托洛尔琥珀酸盐晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002]美托洛尔(metoprolol)是一种选择性的β I受体阻断剂，化学名为1-[4_(2_甲基乙基)苯氧基]-3-异丙氨基丙醇。美托洛尔是具I个手性碳原子的手性分子，由此分为R和S构型，医药上主要用其酒石酸盐，临床主要用于治疗轻、中度高血压、稳定性心绞痛及心律失常。
[0003]而S-美托洛尔琥珀酸盐对高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常等有显著疗效，通过国外病例表明其药效显著，远高于美托洛尔及S-美托洛尔酒石酸盐的疗效。
【发明内容】
[0004]本发明提供了一种S-美托洛尔琥珀酸盐晶型及其制备方法，所述新晶型稳定性好，其制备方法可控性好，重现性好，适于规模化制药生产。
[0005]为解决上述问题，本发明采用以下技术方案:
设计一种S-美托洛尔琥珀酸盐晶型，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在以下d值有特征峰:9.873,7.443,6.672,5.661,5.202,4.579,4.277,4.147,4.041,3.552。
[0006]优选的，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱还在以下d值有特征峰:4.894,4.699、3.626ο
[0007]更优选的，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。
[0008]本发明还设计一种上述S-美托洛尔琥珀酸盐晶型的制备方法:将S-美托洛尔琥珀酸盐溶于有机溶剂中，进行析晶，即得所述晶型。
[0009]所述有机溶剂优选为乙腈。
[0010]更优选的，将S-美托洛尔琥珀酸盐加入乙腈中，加热至回流，搅拌0.5?1.5h后，自然冷却至25°C，析晶，过滤，乙腈洗涤两次，收集滤饼，烘干即得。
[0011]更优选的，所述乙腈用量为S-美托洛尔琥珀酸盐重量的10?15倍。
[0012]本发明的积极有益效果:
同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。本发明S-美托洛尔琥珀酸盐晶型稳定性好，生物利用度高，其制备方法可控性好，重现性好，适于规模化制药生产。
【附图说明】
[0013]图1为本发明S-美托洛尔琥珀酸盐晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
[0014]图2为本发明S-美托洛尔琥珀酸盐晶型的差热/热重分析(DSC/TG)图谱。
【具体实施方式】
[0015]以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0016]本发明以下实施例中所用到的S-美托洛尔琥珀酸盐粗品，可通过市购也可通过以下方法制备:
(I)(S)-3-异丙氨基-1.2-丙二醇的合成:1L三口烧瓶中加入69.0g无水碳酸钾，13.5g水，222.4g异丙醇，室温下搅拌I小时。加入206.5g异丙胺，65.0gR-3-氯-1.2-丙二醇，加热回流10h，TLC检测反应完全，停止反应，降温至室温，过滤除去氯化钾等，旋干溶剂，加入10mL异丙醇旋干，得到66.5g淡黄色油状液体。
[0017](2) (S)-5-羟甲基-3-异丙基-2-恶唑烷酮的合成:IL三口瓶中加入154.9g异丙醇，13.0g水，79.3g无水碳酸钾，63.6g (S) -3-异丙胺基-1.2-丙二醇，室温下搅拌2h。用冰盐浴降温，开始滴加65.0g氯甲酸乙酯，温度控制在10°C以下。滴完反应2h。开始加热至回流，反应10h，TLC检测，反应完毕，冷至室温。过滤，用10mL异丙醇洗涤滤饼。滤液旋干，加入200mL甲苯旋干，得到半结晶固体。
[0018](3) (S)-5-对甲苯磺酰氧甲基-3-异丙基-2-恶唑烷酮的合成:IL三口瓶中加入66.0g (R) -5-羟甲基-3-异丙基-2-恶唑烷酮，58.8g三乙胺，500mL 二氯甲烷，冷水浴下分批加入103.3g对甲苯磺酰氯(PTSC)加完升温至35°C反应2h。TLC检测反应完全。加入10mL水，搅拌20min，分液，有机相加入5%碳酸氢钠50mL，搅拌20分钟，分液，有机相加入水40mL，用浓盐酸5mL调节PH为2，分液，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，分液，有机相旋干，加入异丙醇500mL搅拌析晶，过滤，滤饼用10mL异丙醇洗涤，真空干燥，得到92g白色固体。
[0019](4) (S)-5_对甲氧基乙基苯酚基-3-异丙基-2-恶唑烷酮的合成:IL三口烧瓶中加入54.2g无水碳酸钾，10.5g水，700mL异丙醇，搅拌2小时。加入59.6g对甲氧基乙基苯酚，91.0g (S)-5-对甲苯磺酰氧甲基-3-异丙基-2-恶唑烷酮，加热回流18h。TLC检测反应完全。得到反应液直接用于下步反应。
[0020](5) (S)-美托洛尔的合成:2L三口烧瓶中加入上步反应液，加入188g 10%氢氧化钾溶液，加热至回流，反应22h，TLC检测反应完全。停止反应，降温至室温，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，滤液旋干，加入300mL甲苯，10mL水搅拌I小时，分液，有机相加水300mL，用浓硫酸12mL，调节PH为2，分液，水相加入甲苯300mL，加入氢氧化钠20g调节PH为14，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，分液，有机相蒸干，加入300mL石油醚搅拌析晶。过滤，真空干燥，得67.1g (S)-美托洛尔。
[0021](6) (S)-美托洛尔琥珀酸盐的制备
500mL三口烧瓶中加入300mL乙腈，11.8g琥珀酸，加热回流搅拌溶解完全，53.4g (S)美托洛尔溶解于50mL乙腈(加热)中，加入烧瓶中搅拌(有固体析出)加热回流反应4小时。降温析晶，过滤，干燥得54.6g白色固体。
[0022]实施例1
一种S-美托洛尔琥珀酸盐晶型的制备方法，包括以下步骤:将S-美托洛尔琥珀酸盐30g溶于乙腈300g中，加热至回流，搅拌lh，自然冷却至室温(25°C)，析晶，过滤，乙腈洗涤，收集滤饼，烘干得白色晶体24.3g，其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱如图1所示，其差热/热重分析(DSC/TG)图谱如图2所示。
[0023]实施例2
一种S-美托洛尔琥珀酸盐晶型的制备方法，包括以下步骤:将S-美托洛尔琥珀酸盐30g溶于乙腈360g中，加热至回流，搅拌lh，自然冷却至室温，析晶，过滤，乙腈洗涤，收集滤饼，烘干得白色晶体23.1g,其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱及差热/热重分析(DSC/TG)图谱与实施例1相同。
[0024]实施例3
一种S-美托洛尔琥珀酸盐晶型的制备方法，包括以下步骤:将S-美托洛尔琥珀酸盐30g溶于乙腈450g中，加热至回流，搅拌lh，自然冷却至室温，析晶，过滤，乙腈洗涤，收集滤饼，烘干得白色晶体21.3g，其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱及差热/热重分析(DSC/TG)图谱与实施例1相同。
[0025]本发明并不局限于上述【具体实施方式】，本领域技术人员还可据此做出多种变化，但任何与本发明等同或者类似的变化都应涵盖在本发明权利要求的范围内。
【主权项】
1.一种S-美托洛尔琥珀酸盐晶型，其特征在于:所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在以下 d 值有特征峰:9.873,7.443,6.672,5.661,5.202,4.579,4.277,4.147,4.041,3.552。
2.根据权利要求1所述的S-美托洛尔琥珀酸盐晶型，其特征在于:所述晶型的X-射线粉末衍射图谱还在以下d值有特征峰:4.894,4.699,3.626。
3.根据权利要求2所述的S-美托洛尔琥珀酸盐晶型，其特征在于:所述晶型的X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。
4.一种权利要求1所述S-美托洛尔琥珀酸盐晶型的制备方法，其特征在于:将S-美托洛尔琥珀酸盐溶于有机溶剂中，进行析晶，即得所述晶型。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于:所述有机溶剂为乙腈。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，具体步骤为:将S-美托洛尔琥珀酸盐加入乙腈中，加热至回流，搅拌0.5?1.5h后，自然冷却至25°C，析晶，过滤，乙腈洗涤两次，收集滤饼，烘干即得。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:所述乙腈用量为S-美托洛尔琥珀酸盐重量的10?15倍。
【专利摘要】本发明属于制药领域，具体涉及一种S-美托洛尔琥珀酸盐新晶型及其制备方法。所述S-美托洛尔琥珀酸盐晶型的X-射线粉末衍射图谱在以下d值有特征峰：9.873、7.443、6.672、5.661、5.202、4.579、4.277、4.147、4.041、3.552。所述制备方法包括以下步骤：将S-美托洛尔琥珀酸盐溶于有机溶剂中，进行析晶，即得所述晶型。所述新晶型稳定性好，其制备方法可控性好，重现性好，适于规模化制药生产。
【IPC分类】C07C213-10, C07C217-32
【公开号】CN104761458
【申请号】CN201510193165
【发明人】孙卫东, 牛冰, 李锐
【申请人】河南中帅医药科技股份有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年4月22日