一种富马酸二甲酯晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新晶型，具体涉及一种富马酸二甲酯晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002]富马酸二甲酯(DMF)是一种优良的防腐保鲜剂，具有广谱、高效的抑菌、杀菌作用，并具有杀虫作用，毒性低，化学稳定性好，适用的pH值范围较宽，抑菌效果明显优于防腐剂苯甲酸、山梨酸、脱氢醋酸、丙酸及其它盐类等，可广泛应用于食品、饲料、粮食、水果、蔬菜、纺织品、化妆品及药物的防霉、防虫。但现有富马酸二甲酯稳定性及生物利用度较差，不能满足日益增长的市场需要，而到目前为止，也未有富马酸二甲酯的晶型报道。
【发明内容】
[0003]本发明提供了一种富马酸二甲酯晶型及其制备方法，所述新晶型稳定性好，其制备方法可控性好，重现性好，适于规模化制药生产。
[0004]为解决上述问题，本发明采用以下技术方案:
设计一种富马酸二甲酯晶型，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在以下d值有特征峰:7.431,3.872,3.553,3.142。
[0005]优选的，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱还在以下d值有特征峰:4.787,2.616、2.562。
[0006]更优选的，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。
[0007]优选的，所述晶型的差热/热重分析图谱如附图2所示。
[0008]本发明还设计一种上述富马酸二甲酯晶型的制备方法，将富马酸二甲酯溶于有机溶剂中，进行析晶，即得所述晶型。
[0009]优选的，所述有机溶剂为甲醇。
[0010]更优选的，将富马酸二甲酯和甲醇加入到容器中，加热至回流，搅拌0.5?1.5h后，自然冷却至25°C，析晶，过滤，甲醇洗涤两次，收集滤饼，烘干即得。
[0011]更优选的，所述甲醇用量为富马酸二甲酯重量的10?15倍。
[0012]本发明的积极有益效果:
同一化合物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响到化合物的稳定性、生物利用度及防霉、防虫的药效，该种现象非常明显。化合物多晶型现象是影响防腐保鲜质量与实际应用的重要因素之一。本发明富马酸二甲酯晶型稳定性好，其制备方法稳定可控，重现性好，适于规模化生产。
【附图说明】
[0013]图1为本发明富马酸二甲酯晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
[0014]图2为本发明富马酸二甲酯晶型的差热/热重分析(DSC/TG/DTG)图谱。
【具体实施方式】
[0015]以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0016]本发明以下实施例中所用到的富马酸二甲酯粗品，可通过市购也可通过以下方法制备:将116g富马酸和600mL甲醇加入到2L单口瓶，进行机械搅拌，然后加入14.1g三氟化硼乙醚，升温至回流，搅拌8h后，取样进行HPLC检测，至原料消失，降温，析晶，过滤得粗品O
[0017]实施例1
一种富马酸二甲酯晶型的制备方法，包括以下步骤:将130g富马酸二甲酯和1300g甲醇加入到3L三口瓶中，加热至回流，搅拌lh，自然冷却至25°C，析晶，过滤，无水甲醇洗涤两次，收集滤饼，烘干得白色固体115g，其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱如图1所示，其差热/热重分析(DSC/TG/DTG)图谱如图2所示。
[0018]实施例2
一种富马酸二甲酯晶型的制备方法，包括以下步骤:将130g富马酸二甲酯和1600g甲醇加入到3L三口瓶中，加热至回流，搅拌0.5h，自然冷却至25°C，析晶，过滤，无水甲醇洗涤两次，收集滤饼，烘干得白色固体110g，其XRPD、DSC、TG、DTG图谱与实施例1相同。
[0019]实施例3
一种富马酸二甲酯晶型的制备方法，包括以下步骤:将130g富马酸二甲酯和1950g甲醇加入到3L三口瓶中，加热至回流，搅拌1.5h，自然冷却至25°C，析晶，过滤，无水甲醇洗涤两次，收集滤饼，烘干得白色固体102g，其XRPD、DSC、TG, DTG图谱与实施例1相同。
[0020]本发明并不局限于上述【具体实施方式】，本领域技术人员还可据此做出多种变化，但任何与本发明等同或者类似的变化都应涵盖在本发明权利要求的范围内。
【主权项】
1.一种富马酸二甲酯晶型，其特征在于:所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在以下d值有特征峰:7.431,3.872,3.553,3.142。
2.根据权利要求1所述的富马酸二甲酯晶型，其特征在于:所述晶型的X-射线粉末衍射图谱还在以下d值有特征峰:4.787,2.616,2.562。
3.根据权利要求2所述的富马酸二甲酯晶型，其特征在于:所述晶型的X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。
4.根据权利要求1所述的富马酸二甲酯晶型，其特征在于:所述晶型的差热/热重分析图谱如附图2所示。
5.一种权利要求1所述富马酸二甲酯晶型的制备方法，其特征在于:将富马酸二甲酯溶于有机溶剂中，进行析晶，即得所述晶型。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:所述有机溶剂为甲醇。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于:将富马酸二甲酯和甲醇加入到容器中，加热至回流，搅拌0.5?1.5h后，自然冷却至25°C，析晶，过滤，甲醇洗涤两次，收集滤饼，烘干即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于:所述甲醇用量为富马酸二甲酯重量的10?15倍。
【专利摘要】本发明涉及一种富马酸二甲酯新晶型及其制备方法。所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在以下d值有特征峰：7.431、3.872、3.553、3.142；所述晶型的制备方法为：将富马酸二甲酯溶于有机溶剂中，进行析晶，即得所述晶型。本发明新晶型稳定性好，其制备方法可控性好，重现性好，适于规模化制药生产。
【IPC分类】C07C67-52, C07C69-60
【公开号】CN104761453
【申请号】CN201510193140
【发明人】牛冰, 李书安, 刘杰
【申请人】河南中帅医药科技股份有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年4月22日