一种琥珀酸呋罗曲坦控释片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种化药控释片剂的技术领域，尤其设及一种班巧酸巧罗曲坦控释 片，本发明还设及该控释片的制备方法。
【背景技术】
[0002] 偏头痛是临床最常见的原发性头痛类型，临床W发作性中重度、搏动样头痛为主 要表现，头痛多为偏侧，一般持续4-72小时，可伴有恶屯、、呕吐，光、声刺激或日常活动均可 加重头痛，安静环境、休息可缓解头痛。偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾患，多起病 于儿童和青春期，中青年期达发病高峰，女性多见，人群中患病率为5%-10%，常有遗传背景。
[0003] 偏头痛原发于中枢神经系统功能素乱，而血管变化是继发的，偏头痛发作时伴有 血及脑脊液中众多神经介质素乱。有人还提出神经源性炎症引起偏头痛，认为通过刺激Ξ 叉神经周围血管纤维可释放出血管活性肤，引起硬脑膜及其所供应组织的神经源性炎症， 其主要表现为血浆蛋白外渗和血管扩张。近来研究发现存在于中枢神经系统内的NO对疼 痛刺激在中枢的传递起重要作用。但近年来倍受关注的是Ξ叉神经血管反射学说，将神经、 血管和神经介质Ξ者结合起来，并统一于Ξ叉神经血管系统中。运种假设认为通过刺激大 脑中的某些特定区域，经过一系列反应引起烦外血管扩张和颈内动脉血管扩张，产生头痛。 在此过程中，血小板释放的5-HT增强了血管受体的敏感性，对疼痛的产生起着重要作用。 运一假设较好地解释了一些偏头痛的临床表现，为一些既作用于中枢神经神经系统也作用 于外周神经系统的药物用于治疗偏头痛提供了合理的解释。
[0004] 班巧酸巧罗曲坦是多种物种(包括人)的离体脑血管收缩剂。在离体动脉血管上观 察了班巧酸巧罗曲坦作为血管收缩剂的活性，并与舒马曲坦进行了比较。在人大脑中动脉 上，班巧酸巧罗曲坦是一种部分激动剂讨目对于5-HT)，且效应至少是舒马曲坦的5倍。班巧 酸巧罗曲坦对人基底动脉是一种完全激动剂，其效应约是舒马曲坦的8. 3倍。班巧酸巧罗 曲坦对兔基底动脉和猫脑中动脉的效应分别是舒马曲坦的23和3倍。在兔，与5-HT相比， 班巧酸巧罗曲坦是一种部分激动剂，而舒马曲坦是一种完全激动剂。在猫，相对于5-HT，班 巧酸巧罗曲坦和舒马曲坦都是部分激动剂。
【发明内容】
[0005] 目前我国市场上主要有班巧酸巧罗曲坦的口服片剂、片剂，W及注射液，口服片剂 和片剂虽然服用方便，但受到崩解、药物释放等因素的影响，吸收效果不理想，而注射液虽 然疗效快，但携带、使用都不方便，并且班巧酸巧罗曲坦在水溶液中并不稳定。
[0006] 近年来，控释片的研究与开发逐渐受到重视，控释片是按零级速率规律释放，释药 不受时间影响恒速释放，可W得到更为平稳的血药浓度，"峰谷"波动更小，直至基本吸收完 全。控释片可W使患者减少服药次数，给药频率比普通制剂减少一半，方便患者长期服药， 显著提高患者服药的顺应性，通过释药速度的控制，药物W适宜的速度缓慢吸收，使血药浓 度平稳，避免或减小峰谷现象，有助于降低药物的毒副作用和提高疗效，降低药物在胃肠道 的局部浓度，减小刺激性。
[0007] 为了克服现有技术的不足，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一 种班巧酸巧罗曲坦控释片，该控释片质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单。
[0008] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案： (1) 一种班巧酸巧罗曲坦控释片，由含药片忍和包裹在其外包衣膜层组成，所述含药 片忍包括班巧酸巧罗曲坦、填充剂和渗透压活性物质，所述包衣膜层包括控释材料、增塑剂 和致孔剂。
[0009] (2)按照权利要求1所述的班巧酸巧罗曲坦的控释片，其特征在于控释部分由速 释和控释两部分组成，其中速释部分含班巧酸巧罗曲坦0.5~2mg，控释部分含班巧酸巧罗 曲坦1. 5~5mg。
[0010] (3)按照权利要求2的控释片，其中速释部分含班巧酸巧罗曲坦1.Omg，控释部 分含班巧酸巧罗曲坦2. 91mg。
[0011] (4)按照权利要求1所述的班巧酸巧罗曲坦控释片，其特征在于：所述填充剂为 乳糖；所述渗透压活性物质为氯化钢；所述控释材料为醋酸纤维素、甲基纤维素和聚乙締 醇中的至少一种；所述增塑剂为巧樣酸Ξ乙醋；所述致孔剂为糊精。
[0012] (5)按照权利要求4所述的班巧酸巧罗曲坦控释片，其特征在于：所述控释材料 为醋酸纤维素和甲基纤维素。
[0013] (6)按照权利要求4所述的班巧酸巧罗曲坦控释片，其特征在于：所述醋酸纤维 素与所述甲基纤维素的重量比为2:1。
[0014] 本发明的班巧酸巧罗曲坦控释片可W按下述方法制备： (1)取班巧酸巧罗曲坦、填充剂与渗透压活性物质混合均匀，W85%乙醇为粘合剂，制 成软材，18~24目筛制粒，干燥后压片，得到含药片忍； 似用80%的乙醇溶解控释材料、增塑剂和致孔剂，制成控释包衣液； (3)将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤（1)制备好的含药片忍表面，干燥后得到班 巧酸巧罗曲坦控释片。
[0015] 本发明的班巧酸巧罗曲坦控释片具有W下有益效果： (1)本发明的控释片进入人体后速释部分迅速释放，达到一定的血药浓度，控释部分 缓慢释放，维持一定的血药浓度，不但能起到良好的药效又能有效避免药物副作用。
[0016] (2)本发明具有溶出迅速、吸收快、生物利用度高、稳定性好、服用方便等优点， 从而减少服用药物给患者带来的副作用，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模 生产。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合实施例对本发明的【具体实施方式】作进一步描述，本发明的优点和特点将 会随着描述而更为清楚。但运些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。 本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可W对本发明技术方案的 细节和形式进行修改或替换，但运些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
[001引 实施例1 处方1 (按1000片计） 班巧酸巧罗曲坦 3.91g 乳糖 627g 氯化钢 50g 醋酸纤维素 80g 巧樣酸Ξ乙醋 30g 糊精 30g 制法： (1)取班巧酸巧罗曲坦、填充剂与渗透压活性物质混合均匀，W85%乙醇为粘合剂，制 成软材，18~24目筛制粒，干燥后压片，得到含药片忍； 似用80%的乙醇溶解控释材料、增塑剂和致孔剂，制成控释包衣液； (3)将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤（1)制备好的含药片忍表面，干燥后得到班 巧酸巧罗曲坦控释片。
[001引实施例2 处方2 (按1000片计） 班巧酸巧罗曲坦 3.91g 乳糖 627g 氯化钢 50g 甲基纤维素 80g 巧樣酸Ξ乙醋 30g 糊精 30g 制法同实施例1。
[0020] 实施例3 处方3 (按1000片计） 班巧酸巧罗曲坦 3.91g 乳糖 627g 氯化钢 50g 聚乙締醇 80g 巧樣酸Ξ乙醋 30g 糊精 30g 制法同实施例1。
[0021] 实施例4 处方4 (按1000片计） 班巧酸巧罗曲坦 3.91g 乳糖 627g 氯化钢 50g 醋酸纤维素 80g 甲基纤维素 40g 巧樣酸Ξ乙醋 30g 糊精 30g 制法同实施例1。
[002引 实施例5 处方5 (按1000片计） 班巧酸巧罗曲坦 3.91g 乳糖 627g 氯化钢 50g 醋酸纤维素 40g 聚乙締醇 40g 巧樣酸Ξ乙醋 30g 糊精 30g 制法同实施例1。
[0023]试验例1班巧酸巧罗曲坦控释片的制备 按下表的原辅料，按上述制备方法，每个实施例分别制得的班巧酸巧罗曲坦控释片。 其中，'7"代表未使用。
试验例2体外释放度试验 按照溶出度与释放度测定法（《中国药典》2015版四部通则0931第一法）测定，模拟 体内消化道条件，溫度控制在37°C±0. 5°C，W脱气的新鲜纯化水为释放介质，使用稀盐酸 (0. 001~0.Imol/L)对班巧酸巧罗曲坦控释片进行药物释放速率试验，分别在1、2、4、6、8、 1化取样，照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2015版四部通则0401)，测定吸光度，根据 标准曲线计算累计释放度。
[0024] 可W看出，本发明所制得的班巧酸巧罗曲坦控释片可恒速、均匀释放，可维持较长 时间的药物有效血药浓度，减少服药次数；其中实施例4的班巧酸巧罗曲坦控释片在12小 时内释放均匀，在第12小时可达到较高的释放度，说明使用醋酸纤维素和乙基纤维素（重 量比为2:1)为控释材料所制成的班巧酸巧罗曲坦控释片效果最佳，本处方制备工艺简单， 质量稳定可靠，可W满足工业化大生产的要求。
【主权项】
1. 一种琥珀酸呋罗曲坦控释片，由含药片芯和包裹在其外包衣膜层组成，所述含药片 芯包括琥珀酸呋罗曲坦、填充剂和渗透压活性物质，所述包衣膜层包括控释材料、增塑剂和 致孔剂。2. 按照权利要求1所述的琥珀酸呋罗曲坦的控释片，其特征在于控释部分由速释和 控释两部分组成，其中速释部分含琥珀酸呋罗曲坦0. 5~2mg，控释部分含琥珀酸呋罗曲坦 L5 ~5mg〇3. 按照权利要求2的控释片，其中速释部分含琥珀酸呋罗曲坦1.Omg，控释部分含琥珀 酸呋罗曲坦2. 91mg。4. 按照权利要求1所述的琥珀酸呋罗曲坦控释片，其特征在于：所述填充剂为乳糖；所 述渗透压活性物质为氯化钠；所述控释材料为醋酸纤维素、甲基纤维素和聚乙烯醇中的至 少一种；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；所述致孔剂为糊精。5. 按照权利要求4所述的琥珀酸呋罗曲坦控释片，其特征在于：所述控释材料为醋酸 纤维素和甲基纤维素。6. 按照权利要求4所述的琥珀酸呋罗曲坦控释片，其特征在于：所述微晶纤维素与所 述甲基纤维素的重量比为2:1。7. 本发明的琥珀酸呋罗曲坦控释片可以按下述方法制备： (1) 取琥珀酸呋罗曲坦、填充剂与渗透压活性物质混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制 成软材，18~24目筛制粒，干燥后压片，得到含药片芯； (2) 用80%的乙醇溶解控释材料、增塑剂和致孔剂，制成控释包衣液； (3) 将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤（1)制备好的含药片芯表面，干燥后得到琥 珀酸呋罗曲坦控释片。
【专利摘要】本发明公开了一种琥珀酸呋罗曲坦控释片及其制备方法，本发明的琥珀酸呋罗曲坦控释片由含药片芯和包裹在其外包衣膜层组成，所述含药片芯包括琥珀酸呋罗曲坦、填充剂和氯化钠，所述包衣膜层包括控释材料、增塑剂和致孔剂，制备时在含药片芯外裹上包衣膜层即得。本发明的特征在于控释片由速释和控释两部分组成，本发明的控释片进入人体后速释部分迅速释放，达到一定的血药浓度，控释部分缓慢释放，维持一定的血药浓度，不但能起到良好的药效又能有效避免药物副作用。本发明具有溶出迅速、吸收快、生物利用度高、稳定性好、服用方便等优点，从而减少服用药物给患者带来的副作用，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。
【IPC分类】A61K47/38, A61K31/403, A61K9/36, A61K9/28, A61K47/32, A61P25/06
【公开号】CN105412039
【申请号】CN201510886953
【发明人】王明刚, 陈阳生, 任莉, 刘晓霞, 孙桂玉, 汪泓, 臧云龙
【申请人】青岛正大海尔制药有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年12月7日