掩味舒马曲坦片剂及其制备方法

专利名称：掩味舒马曲坦片剂及其制备方法
技术领域：
本发明的技术领域涉及口服无包衣掩味舒马曲坦片剂及其制备方法。它还涉及用蜡抛光的舒马曲坦片剂及其制备方法。
背景技术：
舒马曲坦及其盐，特别是琥珀酸盐，是选择性5-羟基色胺-1(5HT1)兴奋剂，以强度(strength)相当于25和50mg舒马曲坦的口服片剂销售，商品名为Imitrex。它是用来紧急治疗成年人有先兆或没有先兆的偏头痛的。
舒马曲坦及其在生理上可接受的盐具有不愉悦的味道，口服时可能加剧伴随偏头痛的恶心和呕吐。这限制了舒马曲坦的口服使用，而口服是接受程度最高、最方便的用药途径。有效掩盖不愉悦的味道是患者接受和顺从口服剂型的关键因素。本领域的研究者已经尝试用各种技术掩盖舒马曲坦不愉悦的味道。
例如，PCT申请WO 01/37816公开了涂布舒马曲坦片剂核的方法和掩盖舒马曲坦的味道的片剂。该方法包括在片剂核上喷涂糖、淀粉或糖和淀粉的混合物的涂层溶液或悬浮液，得到包衣片剂。其限制条件是在悬浮液或溶液中不能有成膜剂。在申请’816的第4页，发明者声称将涂层混合物的溶液或悬浮液喷涂到片剂核上，其量要足以覆盖，例如均匀覆盖片剂核的表面。类似地，美国专利5863559公开了舒马曲坦的涂膜固体剂型，发明者声称它基本上消除了不愉悦的味道。所公开的剂型是涂膜片剂，它包括含有舒马曲坦或其药物可接受的盐或溶剂化物作为活性组分的片剂核。核基本上由含有成膜聚合物的涂层覆盖，所述成膜聚合物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基纤维素和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯聚合物的共聚物。
现有技术曾经用片剂核上的涂层掩盖舒马曲坦的苦味。虽然涂层可掩盖不愉悦的味道，但若涂层的厚度和组成得不到恰当控制，它可能影响片剂的崩解和溶解特性。此外，涂布操作是需要仔细控制且成本昂贵的过程。膜涂层宜具有良好的膜性能和足够的拉伸强度，以经受与该剂型加工、包装、运输和储藏有关的机械应力。此外，成膜聚合物溶液必须彻底湿润片剂核的表面，因此必须喷成细雾，使之充分铺展开。因此，只能使用低浓度粘性成膜剂，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，这使得加工时间较长，成本高。此外，HPMC还有其他缺点，包括湿润特性；与片剂表面的粘合性；与颜料的粘结能力；膜的机械性能；吸湿性；透水气和氧气的能力；以及涂膜片剂与核之间的崩解时间的差异。
类似地，给片剂核包糖衣也是一个宙长的过程并吸湿，需要涂布较多的糖衣才能有效掩盖味道。对于常用剂型，重要的是片剂的崩解和活性成分的释放不受包衣本身影响。
发明概述一方面，本发明总体上提供制备口服无包衣舒马曲坦片剂的方法。该方法包括如下步骤用一种或多种稀释剂和/或粘合剂将舒马曲坦或其生理上可接受的盐造粒形成颗粒；将所得颗粒与一种或多种药物可接受的赋形剂混合，形成混合物；压制混合物，形成片剂。
形成无包衣舒马曲坦片剂的方法的实例可包含以下一个或多个特征。例如，该方法还可包括用蜡对片剂进行抛光。蜡抛光可包括将蜡材料的溶液或悬浮液喷涂到片剂上，和/或将粉末级蜡撒到片剂上。蜡材料可以是虫胶、改性虫胶(Opaglos)、Opaglos II、巴西棕榈蜡、蜂蜡、石蜡和聚乙二醇中的一种或多种，尤其是改性虫胶(Opaglos)。所述蜡抛光固体的总重量可达约10重量％(以片剂总重量计)。
造粒包括将一种或多种稀释剂和/或粘合剂与舒马曲坦干混，然后用含水和/或非水溶剂形成颗粒。舒马曲坦可用一种或多种稀释剂和/或粘合剂的水和/或非水溶液或悬浮液造粒。含水溶剂可包含水。非水溶剂可包含乙醇和异丙醇中的一种或两种。
生理上可接受的盐可以是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和琥珀酸盐中的一种或多种，尤其宜为琥珀酸盐(1∶1)。
所述一种或多种稀释剂可以是碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖赋形剂、果糖、高岭土、拉克替醇、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、可压缩糖和糖果糖中的一种或多种，尤其宜为乳糖。所述一种或多种粘合剂可以是甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、乙基纤维素、聚乙烯醇、普鲁兰、预胶化淀粉、琼脂、黄芪胶、藻酸钠、丙二醇和藻酸盐中的一种或多种，尤其宜为羟丙基甲基纤维素。
所述一种或多种药物可接受的赋形剂可以是稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和矫味剂中的一种或多种。所述崩解剂可以是低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、结晶纤维素、羟丙基淀粉和部分预胶化淀粉中的一种或多种，尤其宜为交联羧甲基纤维素钠。所述润滑剂可以是硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氢化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、微晶蜡、黄蜂蜡和白蜂蜡中的一种或多种，尤其宜为滑石和硬脂酸镁中的一种或两种。
所述方法还包括将第二活性药物成分与舒马曲坦一起造粒和/或混合。
另一方面，本发明总体上提供制备一种或多种口服无包衣舒马曲坦片剂的方法。所述方法包括如下步骤将舒马曲坦或药物可接受的盐在溶剂中形成的溶液或悬浮液喷涂到惰性核上，形成第一层；掺合具有第一层的核和一种或多种药物可接受的赋形剂，形成掺合物；压制掺合物，形成无包衣片剂。
所述方法的实例可包含下述一种或多种特征。例如，舒马曲坦在溶剂中形成的溶液或悬浮液还可包含一种或多种稀释剂和/或粘合剂。该方法还可包括在具有第一层的核上再形成第二层，所述第二层包含一种或多种稀释剂和/或粘合剂。
该方法还可包括对片剂进行蜡抛光，片剂的抛光可包括将细粉级蜡材料撒到片剂上，或将蜡材料在有机溶剂中形成的溶液或悬浮液喷涂到片剂上。
所述惰性核包括糖球、那普瑞尔(non-pareil)种子、空白丸心(celphere)或药物可接受的惰性不溶、可溶或可溶胀材料。药物可接受的惰性核可包括那普瑞尔种子。不溶惰性材料可包括砂、二氧化硅、玻璃、微晶纤维素、塑料和聚苯乙烯中的一种或多种。可溶惰性材料可包括糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、木糖醇、右旋糖和蔗糖中的一种或多种。可溶胀惰性材料可以是羟丙基甲基纤维素。
所述方法还包括喷涂和/或混合第二活性药物成分和舒马曲坦。
另一方面，本发明总体上提供蜡抛光剂型的舒马曲坦。该剂型包含舒马曲坦或生理上可接受的盐；一种或多种药物可接受的载体或赋形剂；剂型上的抛光蜡。
所述剂型的实例具有下述一种或多种特征。例如，抛光蜡可以是蜡材料。蜡材料可以是虫胶、改性虫胶(Opaglos)、Opaglos II、巴西棕榈蜡、蜂蜡、石蜡和聚乙二醇中的一种或多种。所用蜡材料的总重量可达约10重量％(以片剂总重量计)。所述一种或多种药物可接受的赋形剂或载体可包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂/助流剂、着色剂和矫味剂中的一种或多种。舒马曲坦的蜡抛光剂型在剂型中还可包含第二活性药物成分。
另一方面，无包衣蜡抛光舒马曲坦片剂总体上包含片剂核，所述核包含约10-200mg舒马曲坦或生理上可接受的盐和一种或多种药物可接受的载体或赋形剂，以及片剂核上的抛光蜡。抛光蜡约占片剂重量的2-10重量％。
另一方面，本发明总体上提供了口服无包衣掩味舒马曲坦片剂，它包括颗粒内部分和颗粒外部分。颗粒内部分包含舒马曲坦或药物可接受的盐和一种或多种稀释剂和/或粘合剂的颗粒，稀释剂和/或粘合剂的量要足以掩盖舒马曲坦或药物可接受的盐的味道。颗粒外部分包含在颗粒内的颗粒周围的一种或多种药物可接受的赋形剂。
口服无包衣掩味舒马曲坦片剂的实例可包含下述一个或多个特征。例如，颗粒内部分中的一种或多种稀释剂和/或粘合剂可完全包胶舒马曲坦生理上可接受的盐，也可以基本上包胶舒马曲坦或生理上可接受的盐。
颗粒内部分和/或颗粒外部分还可包含第二活性药物成分。
另一方面，本发明总体上提供治疗或预防人类偏头痛病症的方法。所述方法包括口服舒马曲坦的蜡抛光剂型。口服剂型包含舒马曲坦或生理可接受的盐和药的可接受的载体或赋形剂；一种或多种药物可接受的载体或赋形剂；剂型上的抛光蜡。
另一方面，本发明总体上提供治疗或预防人类偏头痛病症的方法。所述方法包括口服舒马曲坦的无包衣掩味片剂，该片剂包括颗粒内部分和颗粒外部分。颗粒内部分包含舒马曲坦或药物可接受的盐和一种或多种稀释剂和/或粘合剂的颗粒，稀释剂和/或粘合剂的量要足以掩盖舒马曲坦或药物可接受的盐的味道。颗粒外部分包含在颗粒内的颗粒周围的一种或多种药物可接受的赋形剂。
所述方法的实例具有下述一种或多种特征。例如，片剂可包含约10-200mg舒马曲坦。颗粒内部分和/或颗粒外部分还可包含第二活性药物成分。
本发明的一个或多个实例的细节将在下面介绍。通过下面的叙述和权利要求书，可以看出本发明的其他特征、目的和优点。
发明详述基于上面对现有技术的讨论，本发明者认识到，需要一种更简便、更廉价的方法来掩盖舒马曲坦的苦味。基于这种认识，本发明者已经发现了一种简便而经济的方法，它可以有效地掩盖舒马曲坦的不愉悦味道，而无需任何类型的包衣。因此，本发明一方面提供了制备口服无包衣片剂的方法，它能有效地掩盖舒马曲坦的味道。特别是，本发明者现在发现，通过用一种或多种稀释剂和/或粘合剂将舒马曲坦造粒，将造粒的舒马曲坦颗粒与其他药物可接受的赋形剂混合，并压制形成片剂，可以赋予剂型掩味性质。或者，可以将颗粒装入胶囊，用药物可接受的赋形剂形成舒马曲坦胶囊。
造粒可以通过将一种或多种稀释剂和/或粘合剂与舒马曲坦干混，然后用含水和/或非水溶剂形成颗粒来进行。或者，可以用一种或多种稀释剂和/或粘合剂的水和/或非水溶液或悬浮液对舒马曲坦进行造粒。举例来说，含水溶剂可以是水，非水溶剂可以是乙醇或异丙醇。
舒马曲坦颗粒可以与其他药物可接受的赋形剂混合，并装入胶囊或压制成片剂。如上所述制备的片剂或胶囊还可用蜡材料抛光，具体方法是将细粉蜡级材料撒到片剂或胶囊上，或将蜡材料在有机溶剂中形成的溶液或悬浮液喷涂到片剂或胶囊上。抛光可在没有空气的喷涂设备中进行，然后在该喷涂设备中用空气干燥或用盘烘干燥。
上述方法省去了包衣步骤，因而减少了与包衣相关的加工时间和成本。用一种或多种稀释剂和/或粘合剂造粒可在各个舒马曲坦颗粒上面或周围形成均匀或基本均匀的层或胶囊，从而掩盖了舒马曲坦的不愉悦味道。不仅如此，用任选的蜡抛光代替常用的包衣还可提供额外的掩味效果，不需要过多地逐片挑选，存储稳定性好，而且片剂类观。该方法还减少在片剂包装的过程中粉尘的形成。此外，片剂外面没有任何包衣有助于务必获得所需的崩解和溶解特性。
这里所用“舒马曲坦”包括舒马曲坦及其药物可接受的盐。所述合适的盐包括无机酸或有机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和琥珀酸盐，尤其宜为琥珀酸盐(1∶1)。
在一个实例中，舒马曲坦颗粒可以这样制备，即将一种或多种稀释剂和/或粘合剂与舒马曲坦干混，然后用溶剂将干混物造粒。所述溶剂可以是含水和/或非水溶剂。
在另一实例中，舒马曲坦颗粒可以这样制备，即用一种或多种稀释剂和/或粘合剂的水和/或非水溶液/悬浮液对舒马曲坦进行造粒。
在另一实例中，舒马曲坦颗粒可以这样制备，即先将一部分所述一种或多种稀释剂和/或粘合剂与舒马曲坦干混，然后用剩余部分的所述一种或多种稀释剂和/或粘合剂的水和/或非水溶液/悬浮液对所得干混物进行造粒。
在另一实例中，舒马曲坦颗粒可以这样制备，即将一种或多种稀释剂和/或粘合剂的水和/或非水溶液/悬浮液喷涂在舒马曲坦微粒上。
在另一实例中，舒马曲坦颗粒可以这样制备，即将舒马曲坦的水和/或非水溶液/悬浮液单独或与一种或多种稀释剂和/或粘合剂一起喷涂到惰性核上。
在另一实例中，舒马曲坦颗粒可以这样制备，即将舒马曲坦的水和/或非水溶液/悬浮液单独或与一种或多种稀释剂和/或粘合剂一起喷涂到惰性核上。然后在已经用第一层包胶或包层的惰性核上再沉积(例如喷涂)一层一种或多种稀释剂和/或粘合剂。
用上述方法制备的舒马曲坦颗粒可以就这样装入适当尺寸的胶囊，制成分散体，或者再与一种或多种药物可接受的赋形剂混合，然后压缩成片剂或填入胶囊。片剂或胶囊任选用蜡抛光。
任选抛光蜡包括蜡质材料。合适的蜡质材料包括虫胶、改性虫胶(Opaglos)、Opaglos II、巴西棕榈蜡、蜂蜡、石蜡和聚乙二醇等中的一种或多种。通常抛光一次即足以获得所需效果。所用蜡抛光固体的总重量宜达约10重量％(以片剂总重基计)。
适用于制备舒马曲坦颗粒的稀释剂的例子包括碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖赋形剂、果糖、高岭土、拉克替醇、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、可压缩糖和糖果糖等中的一种或多种。
适用于制备舒马曲坦颗粒的粘合剂的例子包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、乙基纤维素、聚乙烯醇、普鲁兰、预胶化淀粉、琼脂、黄芪胶、藻酸钠、丙二醇和藻酸盐等中的一种或多种。
合适的崩解剂的例子包括羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、A型交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-sol)、淀粉、结晶纤维素、羟丙基淀粉和部分预胶化淀粉等中的一种或多种。
合适的润滑剂/助流剂的例子包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氢化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、微晶蜡、黄蜂蜡、白蜂蜡、二化硅等中的一种或多种。
合适的着色剂和矫味剂的例子包括任何FDA许可食用的色素和香料。
合适的惰性核的例子包括可商购或可由惰性材料用挤出-成球、造粒等工艺制备的药物可接受的惰性核。市售惰性核的具体例子包括糖球、那普瑞尔种子、空白丸心等。或者惰性核可由药物可接受的惰性可溶、不溶或可溶胀材料制备，可加入药物可接受的赋形剂，也可不加入。合适的可溶惰性材料的例子包括选自葡萄糖、甘露醇、乳糖、木糖醇、右旋糖、蔗糖等的糖。合适的不溶惰性材料的例子包括砂(二氧化硅)、玻璃、微晶纤维素、塑料(聚苯乙烯)等。可溶胀惰性材料的例子包括羟丙基甲基纤维素等。惰性核可具有任何几何形状，但宜为球形核，因为这种形状容易得到均匀的覆盖、包层或包胶效果。
适用于制备舒马曲坦颗粒的溶剂可选自含水和/或非水溶剂。所用含水溶剂可以是水，而非水溶剂可选自乙醇、丙酮、四氯化碳、异丙醇、二氯甲烷等中的一种或多种。
如上文和下面更详细的实施例所述，形成掩味舒马曲坦剂型的方法可这样实施将舒马曲坦或其生理上可接受的盐与大约一半要用量的一种或多种稀释剂和/或粘合剂混合；用溶剂对所得混合物造粒；干燥颗粒，筛分得到所需尺寸；将所得干燥颗粒与剩余的所述一种或多种稀释剂和/或粘合剂，以及一种或多种崩解剂和/或润滑剂混合；压制混合物，形成片剂。或者，可用溶解或悬浮在合适的溶剂中的一种或多种稀释剂和/或粘合剂对舒马曲坦造粒。这些无包衣片剂任选用蜡抛光，方法是用无空气喷涂设备喷涂蜡溶液或悬浮液。蜡抛光片剂可用空气干燥或放在托盘上干燥。
以下实施例进一步说明了本发明，它不对本发明的范围构成限制。
实施例1
形成实施例1所述片剂的方法1.琥珀酸舒马曲坦和一半上述量的乳糖一起用目数合适的筛子筛分，然后混合30分钟，形成混合物；2.用纯化水对所得混合物造粒，形成颗粒；3.颗粒在60℃干燥；4.用目数合适的筛子筛分干燥颗粒；5.选定尺寸的颗粒与剩余的筛分乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合20分钟；6.第5步形成的颗粒与硬脂酸镁和滑石混合5分钟，形成混合物；7.第6步得到的混合物用合适的模具压制成片剂。
实施例1所得片剂具有颗粒内部分，其中舒马曲坦与一水合乳糖混合。片剂的颗粒外部分完全或部分包裹颗粒。
实施例2
形成实施例2所述片剂的方法1.将乳糖分散在纯化水中；2.将琥珀酸舒马曲坦装入流化床加工设备，用顶部/底部/切线喷涂法对其喷涂乳糖，得到颗粒；3.所得颗粒与剩下的赋形剂混合，压制压缩成片剂。
实施例2所得片剂具有颗粒内部分，其中琥珀酸舒马曲坦基本上或完全用一水合乳糖包胶。片剂的颗粒外部分完全或部分包裹颗粒。
实施例3
形成实施例3所述片剂的方法1.将羟丙基甲基纤维素分散在纯化水中；2.将琥珀酸舒马曲坦装入流化床加工设备，用顶部/底部/切线喷涂法对其涂洒羟丙基甲基纤维素分散体，得到颗粒；3.所得颗粒与剩下的赋形剂混合，压制成片剂。
实施例3所得片剂具有颗粒内部分，其中琥珀酸舒马曲坦基本上或完全用羟丙基甲基纤维素包胶。片剂的颗粒外部分完全或部分包裹颗粒。
实施例4
形成实施例4所述片剂的方法1.将舒马曲坦和乳糖分散在纯化水中；2.将那普瑞尔种子装入流化床加工设备，用顶部/底部/切线喷涂法对其喷涂舒马曲坦和乳糖分散体；3.将羟丙基甲基纤维素分散在纯化水中；4.在包衣那普瑞尔种子上用顶部/底部/切线喷涂法喷涂羟丙基甲基纤维素分散体；5.包衣那普瑞尔种子与剩下的赋形剂混合，压制成片剂。
实施例4所得片剂具有颗粒内部分，其中琥珀酸舒马曲坦和乳糖喷涂在那普瑞尔种子上，它们基本上或完全用羟丙基甲基纤维素包胶。片剂的颗粒外部分完全或部分包裹颗粒。
用实施例1-4所述方法制备的片剂任选用以下技术进行蜡抛光1.巴西棕榈蜡-0.5-2.0mg/片方法将舒马曲坦片剂装入抛光盘，加热到40-45℃，用组粉级棕榈蜡滚动喷酒。滚动持续进行，直到完成均匀抛光。
2.巴西棕榈蜡-0.5-2.0mg/片四氯化碳-足量方法将巴西棕榈蜡溶解在足量四氯化碳中，在热空气流(40-45℃)下将混合物施涂在抛光盘中的舒马曲坦片剂上。
3.聚乙烯醇-0.5-2.0mg/片异丙醇-足量二氯甲烷-足量方法将聚乙二醇溶解在含等量异丙醇和二氯甲烷的溶液中，在热空气流(40-45℃)下将所得混合物施涂在抛光盘中的舒马曲坦片剂上。
4.巴西棕榈蜡-0.5-2.0mg/片白蜡-0.25-1.0mg/片四氯化碳-足量方法将棕榈蜡和白蜡(比例宜为2∶1)溶解在足量四氯化碳中，在热空气流(40-45℃)下将所得混合物施涂在抛光盘中的舒马曲坦片剂上。
5.Opaglos方法将舒马曲坦片剂装在抛光盘中，用Opaglos抛光至所需程度。
本发明所述剂型可用来治疗哺乳动物，如人易患的头痛病，如丛发性头痛、慢性阵发性偏头痛、动脉疾病引起的头痛、使用某种物质或停止使用某种物质(例如停药)引起的头痛、紧张引起的头痛特别是偏头痛。所述治疗方法包括口服本发明所述含有舒马曲坦或其药物可接受的盐或溶剂化物作为活性成分的药物组合物。应当理解，所述治疗包括对所述症状的预防和治疗。活性成分的精确治疗剂量取决于患者的年龄和身体状况以及要治疗的疾病的性质。此外，医师会作出判断改变剂量。一般治疗头痛病(例如急性偏头痛)的有效剂量在10-500mg范围内，特别在20-300mg范围内，最好在25-200mg范围内。例如，合适的剂量是50mg或100mg活性成分/单位剂量的单剂量或分装剂量，每天服用1-4次。
虽然已经介绍了本发明的若干具体形式，但应当看出，只要不背离本发明的精神和范围，可以对本文详述的本发明进行各种改进和组合。例如，虽然只公开了舒马曲坦的常用剂型，但本领域的技术人员通过适当选择改性释放聚合物，很容易获得本发明的优点，因此这包括在本发明的范围内。改性释放剂型可用一种或多种改性释放聚合物制备。改性释放聚合物的例子包括纤维素衍生物，如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基酯、醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸琼脂、直链淀粉醋酸酯、醋酸纤维素氨基甲酸乙酯、醋酸对苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素氨基甲酸甲酯、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸二甲基氨基醋酸纤维素、醋酸纤维素碳酸乙酯、醋酸氯醋酸纤维素、醋酸纤维素草酸乙酯、醋酸纤维素磺酸甲酯、醋酸纤维素磺酸丁酯、醋酸丙酸纤维素、醋酸二乙基氨基醋酸纤维素、醋酸草酸纤维素、醋酸月桂酸纤维素、醋酸对甲苯磺酸纤维素酯、醋酸丁酸纤维素；蜡，如聚乙二醇；聚环氧化物；环氧烷和烷基缩水甘油醚的共聚物；聚乙二醇或聚乳酸的衍生物；多糖，如黄原胶、瓜尔胶、藻酸；丙烯酸类聚合物，如Eudragit和Carbopol；等等。
本领域的技术人员也可以用本文介绍之外的蜡质材料对所述剂型进行抛光，它们也在本申请的范围之内。此外，如上形成的颗粒可填入胶囊或制成其他剂型，如在适当介质中的分散体。
第二活性药物成分可用在颗粒内、颗粒外或同时用在颗粒内外，只要所制备的剂型中的活性药物成分在化学上彼此相容。例如，实施例1的舒马曲坦可用第二活性药物成分进行造粒。或者，可单独制备第二活性成分的颗粒，然后将两种颗粒与颗粒外赋形剂混合在一起，压制成片剂或填入胶囊。
实施例2的乳糖可与第二活性药物成分混合，然后将乳糖喷涂到舒马曲坦上。类似地，实施例3的羟丙基甲基纤维素可与第二活性药物成分形成分散体，然后喷涂到舒马曲坦上。此外，根据实施例2或3的详述，舒马曲坦和第二活性成分的混合物可装入流化床加工设备，然后在其上喷涂乳糖/羟丙基甲基纤维素分散体。第二活性成分还可与乳糖混合成分散体，然后喷涂在舒马曲坦上。此外，如上所述，第二活性成分可如实施例2或3的方法所述单独加工，制成颗粒，最后将两种不同颗粒合并，制成剂型。
实施例4中舒马曲坦和乳糖的分散体和/或实施例4的羟丙基甲基纤维素分散体可进一步包含其他活性药物成分，且喷涂到种子和/或包衣种子上。或者，第二活性成分可作为分散体以单独层施涂。此外，如上面的实施例所述，第二活性成分可单独加工，制成颗粒，最后将两种不同包衣那普瑞尔合并，制成剂型。
适合与舒马曲坦一起服用的活性药物成分的例子包括止痛剂，如布洛芬、Tylenol(泰诺)和APAP(对乙酰氨基酚)。此外，其他活性药物成分可用上述方法加工，以便掩盖这些成分的味道。这些活性药物成分包括抗生素，如青霉素、阿莫西林，阿莫西林可单独使用或与克拉维酸或克拉维酸钾盐一起使用；青霉素V和治疗活性衍生物，例如苯唑西林、氯唑西林、氟唑西林、双氯西林和氨苄西林；头孢菌素例如头孢克洛、头孢克肟、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢沙定、头孢地尼、头孢泊肟酯和头孢呋辛醋氧乙酯；大环内酯，例如红霉素A、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素、抗偏头痛剂；以及抗精神病药，如奥氮平。此外，可以认为本文所述的本发明变化形式的任何单个特征或任选特征的任何组合都可明确地排除在要求保护的本发明范围之外，因此它们可以称作否定的限制。所以，除附属权利要求书之外，本发明不受任何限制。
权利要求
1.一种制备口服无包衣舒马曲坦片剂的方法，该方法包括如下步骤用一种或多种稀释剂和/或粘合剂将舒马曲坦或其药物可接受的盐造粒，形成颗粒；将所得颗粒与一种或多种药物可接受的赋形剂混合，形成混合物；压制混合物，形成片剂。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于它还包括用蜡对片剂进行抛光。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于所述造粒包括将一种或多种稀释剂和/或粘合剂与舒马曲坦干混，然后用含水和/或非水溶剂形成颗粒。
4.权利要求1所述的方法，其特征在于所述舒马曲坦可用一种或多种稀释剂和/或粘合剂的水和/或非水溶液或悬浮液造粒。
5.权利要求3或4所述的方法，其特征在于所述含水溶剂包括水。
6.权利要求3或4所述的方法，其特征在于所述非水溶剂包括乙醇和异丙醇中的一种或两种。
7.权利要求1所述的方法，其特征在于所述药物可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和琥珀酸盐中的一种或多种。
8.权利要求7所述的方法，其特征在于药物可接受的盐包括琥珀酸盐(1∶1)。
9.权利要求1所述的方法，其特征在于所述一种或多种稀释剂包括碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖赋形剂、果糖、高岭土、克拉替醇、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、可压缩糖和糖果糖中的一种或多种。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于所述稀释剂包括乳糖。
11.权利要求1所述的方法，其特征在于所述粘合剂包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、乙基纤维素、聚乙烯醇、普鲁兰、预胶化淀粉、琼脂、黄芪胶、藻酸钠、丙二醇和藻酸盐中的一种或多种。
12.权利要求11所述的方法，其特征在于所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素。
13.权利要求1所述的方法，其特征在于所述药可接受的赋形剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和矫味剂中的一种或多种。
14.权利要求13所述的方法，其特征在于所述崩解剂包括低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、结晶纤维素、羟丙基淀粉和部分预胶化淀粉中的一种或多种。
15.权利要求14所述的方法，其特征在于所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠。
16.权利要求14所述的方法，其特征在于所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氢化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、微晶蜡、黄蜂蜡和白蜂蜡中的一种或多种。
17.权利要求16所述的方法，其特征在于所述润滑剂包括滑石和硬脂酸镁中的一种或两种。
18.权利要求2所述的方法，其特征在于所述蜡抛光包括将蜡材料的溶液或悬浮液喷涂到片剂上。
19.权利要求2所述的方法，其特征在于所述蜡抛光包括将粉末级蜡撒到片剂上。
20.权利要求2所述的方法，其特征在于所述蜡材料包括虫胶、改性虫胶、Opaglos II、巴西棕榈蜡、蜂蜡、石蜡和聚乙二醇中的一种或多种。
21.权利要求20所述的方法，其特征在于所述蜡材料包括改性虫胶。
22.权利要求2所述的方法，其特征在于所述蜡抛光固体的总重量可达约10重量％，以片剂总重量计。
23.权利要求1所述的方法，所述方法还包括将第二活性药物成分与舒马曲坦一起造粒和/或混合。
24.一种制备口服无包衣舒马曲坦片剂的方法，所述方法包括如下步骤将舒马曲坦或药物可接受的盐在溶剂中形成的溶液或悬浮液喷涂到惰性核上，形成第一层；掺合具有第一层的核和一种或多种药物可接受的赋形剂，形成掺合物；压制掺合物，形成片剂。
25.权利要求24所述的方法，其特征在于舒马曲坦在溶剂中形成的溶液或悬浮液还可包含一种或多种稀释剂和/或粘合剂。
26.权利要求24所述的方法，该方法还包括在具有第一层的核上再形成第二层，所述第二层包含一种或多种稀释剂和/或粘合剂。
27.权利要求25所述的方法，该方法还包括在具有第一层的核上再形成第二层，所述第二层包含一种或多种稀释剂和/或粘合剂。
28.权利要求24所述的方法，该方法还包括对片剂进行抛光。
29.权利要求28所述的方法，其特征在于所述片剂的抛光包括将粉细级蜡撒到片剂上。
30.权利要求28所述的方法，其特征在于所述片剂的抛光包括将蜡材料在有机溶剂中形成的溶液或悬浮液喷涂到片剂上。
31.权利要求24所述的方法，其特征在于所述惰性核包括糖球、那普瑞尔种子、空白丸心或药物可接受的惰性不溶、可溶或可溶胀材料中的一种或多种。
32.权利要求31所述的方法，其特征在于所述药物可接受的惰性核包括那普瑞尔种子。
33.权利要求31所述的方法，其特征在于所述不溶惰性材料包括矿、二氧化硅、玻璃、微晶纤维素、塑料和聚苯乙烯中的一种或多种。
34.权利要求31所述的方法，其特征在于所述可溶惰性材料包括糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、木糖醇、右旋糖和蔗糖中的一种或多种。
35.权利要求31所述的方法，其特征在于所述可溶胀惰性材料包括羟丙基甲基纤维素。
36.权利要求24所述的方法，所述方法还包括喷涂和/或混合第二活性药物成分和舒马曲坦。
37.一种蜡抛光剂型的舒马曲坦，该剂型包含舒马曲坦或药物可接受的盐；一种或多种药物可接受载体或赋形剂；剂型上的抛光蜡。
38.权利要求37所述的蜡抛光剂型的舒马曲坦，其特征在于抛光蜡包括蜡材料。
39.权利要求37所述的蜡抛光剂型的舒马曲坦，其特征在于蜡材料包括虫胶、改性虫胶、Opaglos II、巴西棕榈蜡、蜂蜡、石蜡和聚乙二醇中的一种或多种。
40.权利要求37所述的蜡抛光剂型的舒马曲坦，其特征在于所述蜡材料的总重量可达10重量％，以片剂总重量计。
41.权利要求37所述的蜡抛光剂型的舒马曲坦，其特征在于所述剂型是片剂或胶囊。
42.权利要求37所述蜡抛光剂型的舒马曲坦，其特征在于所述剂型是片剂。
43.权利要求37所述蜡抛光剂型的舒马曲坦，其特征在于所述一种或多种药物可接受赋形剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂/助流剂、着色剂和矫味剂中的一种或多种。
44.权利要求37所述的蜡抛光剂型的舒马曲坦，它在剂型中还包含第二活性药物成分。
45.一种无包衣蜡抛光舒马曲坦片剂，该片剂包含片剂核，所述核包含约10-200mg舒马曲坦或生理上可接受的盐和一种或多种药物可接受的载体或赋形剂，以及片剂核上的抛光蜡，其特征在于抛光蜡约占片剂重量的2-10重量％。
46.一种口服无包衣掩味舒马曲坦片剂，所述无包衣片剂包括颗粒内部分，包含舒马曲坦或药物可接受的盐和一种或多种稀释剂和/或粘合剂的颗粒，稀释剂和/或粘合剂的量要足以掩盖舒马曲坦或药物可接受的盐的味道；颗粒外部分，包含在颗粒内的颗粒周围的一种或多种药物可接受的赋形剂。
47.权利要求46所述的无包衣掩味舒马曲坦片剂，其特征在于颗粒内部分中的一种或多种稀释剂和/或粘合剂完全包胶舒马曲坦或生理上可接受的盐。
48.权利要求46所述的无包衣掩味舒马曲坦片剂，其特征在于颗粒内部分中的一种或多种稀释剂和/或粘合剂基本上包胶舒马曲坦或生理上可接受的盐。
49.权利要求46所述的无包衣掩味舒马曲坦片剂，其特征在于颗粒内部分和/或颗粒外部分还包含第二活性药物成分。
50.一种治疗或预防人类偏头痛病症的方法，所述方法包括口服舒马曲坦的蜡抛光剂型，口服剂型包含舒马曲坦或生理上可接近的盐和药物可接受的载体或赋形剂；一种或多种药物可接受的载体或赋形剂；剂型上的抛光蜡。
51.权利要求50所述的治疗方法，其特征在于所述片剂包含约10-200mg舒马曲坦。
52.一种治疗或预防人类偏头痛病症的方法，所述方法包括口服舒马曲坦的无包衣掩味片剂，所述无包衣片剂包括颗粒内部分，包含舒马曲坦或药物可接受的盐和一种或多种稀释剂和/或粘合剂的颗粒，稀释剂和/或粘合剂的量要足以掩盖舒马曲坦或药物可接受的盐的味道；颗粒外部分，包含在颗粒内的颗粒周围的一种或多种药物可接受的赋形剂。
53.权利要求52所述的方法，其特征在于所述片剂可包含约10-200mg舒马曲坦。
54.权利要求52所述的方法，其特征在于所述颗粒内部分和/或颗粒外部分还包含第二活性药物成分。
全文摘要
本发明的技术领域涉及口服无包衣掩味舒马曲坦片剂及其制备方法。它还涉及用蜡抛光的舒马曲坦片剂及其制备方法。
文档编号A61K9/16GK1681493SQ03821848
公开日2005年10月12日 申请日期2003年7月17日 优先权日2002年7月19日
发明者R·S·马图尔, T·V·库马, S·B·罗伊, R·摩尔克 申请人:兰贝克赛实验室有限公司