吲哚5-羟色胺受体激动剂的透皮给药方法及其使用的透皮组合物的制作方法

专利名称：：吲哚5-羟色胺受体激动剂的透皮给药方法及其使用的透皮组合物的制作方法吲咮5-羟色胺受体激动剂的透皮给药方法及其使用的透皮组合物相关申请的相互引用根据35U.S.C.§119(e),本申请要求享有2005年12月20日登记的美国临时专利申请序列No.60/752,767和2006年4月6日登记的美国临时专利申请序列No.60/790,451的优先权；在此引入上述文献的全部内容作为参考。介绍曲坦类药物是5-羟色胺(5-羟基色胺；5-HT)的改进形式，其已经被开发用于治疗偏头痛。曲坦类药物是显示具有受体选择特性的5-羟色胺激动剂。虽然曲坦类药物的主要作用机理仍在研究中，但是人们认为它们是通过抑制三叉神经末梢的过度活性以及通过抑制血管周围的炎症、超射线透射性(hyperlucency)和血管舒张来减轻各种偏头痛症状的，其中抑制三叉神经末梢的过度活性是通过存在于脑血管和三叉神经中的5-羟色胺5-HTlB、5-HTlD、5-HTlF实现的。已经开发出了多种用于曲坦类药物给药的制剂，例如注射制剂、口服制剂(例如，片剂)和鼻用制剂(例如，滴鼻剂)。然而，对用于曲坦类药物的新型递送系统仍然存在兴趣。发明概述本发明提供了向有需要的个体透皮递送治疗量的吲哚5-羟色胺受体激动剂的方法，从而例如向有需要的个体提供了治疗水平的吲哚5-羟色胺受体。本发明还提供了用于实现本发明方法的吲哚5-羟色胺受体激动剂的透皮制剂。附图简述图1提供了根据本发明的透皮贴剂制品的剖面图。图2和3提供了对下文中试验部分所报道结果的图形表示。定义本文中所使用的术语"头痛"包括偏头痛、丛集性头痛、反跳性头痛和持续性偏头痛。"偏头痛"是头痛的亚类，其特征在于其是非常严重程度的、单侧的、跳动的头痛，通常持续4小时到72小时，并且经常包括一种或多种以下症状恶心、呕吐、对光或声音敏感。可表示"复发性头痛，，的不同或替代性的术语为"反跳性"、"复发性"、"周期性"、"继续性"或"继发性"头痛，其是指偏头痛患者在经历了最初的緩解之后所经历的头痛。复发性头痛可发生在偏头痛最初緩解后的1小时到24小时内。持续性偏头痛是指具有偏头痛病史的患者经受的连续偏头痛的情况。在持续性偏头痛中，疼痛是一般性的、单侧的且抽动的，并且患者通常会失能。本文中所使用的术语"吲哚5-羟色胺受体激动剂，，可以与"曲坦型药物"互换使用，其是指对5-HT1B受体、5-HT1D受体和5-HT1F受体中的一种或多种具有亲合性；并且能够作用于大脑血管收缩和/或对前炎性神经肽释放的抑制的药剂。如以下所详述的，吲哚5-羟色胺受体激动剂包含吲哚-3-烷基胺结构。在更加详细地描述本发明之前，应当理解本发明不限于所描述的具体实施方式，当然，同样也不限于其变化形式。还应当理解本文中所使用的术语仅是为了描述具体实施方式的目的，其意图并不是限制本发明，因为本发明的范围仅受所附权利要求的限制。在提供有数值范围的地方，应当理解，在该范围上下限之间的各个中间值以及任何其它的规定范围或在该规定范围内的中间值都包括在本发明的范围之内，除非上下文中另有清楚的指明，否则所述中间值精确到下限单位的十分之一。这些较小范围的上下限可以独立地归入于较小范围内并且也包括在本发明的范围内，其在所规定的范围内受到所有明确排除的限制。当所述规定范围包括了一个边界值或两个边界值都包括时，排除了其所包括的边界值中的一个或两个后的范围也包括在本发明内。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语的含义都与发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文描述的方法和材料类似或等价的任何方法和材料均同样可以用于实施或检测本发明，但现在对具有代表性的示例性方法和材料进行表述。任何出版物的引用都是针对其在申请日之前公开的内容的，并且不应构成本发明没有能力根据在先发明预测见这些出版物的事实。此外，所提供的出版日期可能不同于实际的出版日期，这可能需要单独地进行确认。值得注意的是，除非上下文中另有清楚的指明，否则本文中和所附权利要求中所使用的单数形式"一个"、"一种"和"该"均包括复数对象。还应注意，权利要求可以排除任何任选的元素。因此，本声明的意图是充当使用象"单独地，，和"仅"等这样的唯一性术语的在先基础，其中所述唯一性术语的使用与权利要求元素的列举或"否定性"限定的使用有关。本文中所描述和图解的各单独实施方式具有独立的组分和特征，在不脱离本发明的范围和精神的情况下，这些组分和特征可以很容易地与其它几个实施方式的任意特征进行分离或结合，这对于本领域技术人员在阅读了本公开文本之后是显而易见的。所描述的任何方法都可以按事件的描述顺序或逻辑允许的任何其它顺序进行。发明详述本发明提供了向有需要的个体透皮递送治疗量吲哚5-羟色胺受体激动剂的方法，从而例如向有需要的个体提供了治疗水平的吲哚5-羟色胺受体。本发明还提供了用于实现本发明方法的吲哚5-羟色胺受体激动剂的透皮制剂。在对本发明的进一步描述中，首先将更加详细地综述所述方法的实施方式，接着对各种透皮制剂的各个方面进行讨论，其中所述制剂是用于实现所述方法的实施方式的。方法
技术领域：
：本发明提供了向有需要的个体递送治疗量的吲哚5-羟色胺受体激动剂的方法。方法的一个方面包括使个体的局部表面与合适的吲哚5-羟色胺受体激动剂制剂接触，其中所述制剂可以被看作是透皮制剂。所述局部表面通常是皮肤表面，这样本发明的实施方式包括以足以向个体递送治疗量的激动剂的方式使个体的皮肤表面与吲哚5-羟色胺受体激动剂的透皮制剂接触。方法的实施方式中所使用的透皮制剂可以改变。所关心的透皮制剂包括，但不限于贴剂，例如粘性聚合物制剂(其也可以被称作带剂或橡皮膏)；凝胶剂；乳膏剂；泡沫剂；洗液；喷雾剂；油膏剂等。在实施本发明时，可以将透皮制剂施用于任何方便的皮肤表面。所关心的皮肤表面包括，但不限于手臂，腿，躯干，头，颈等。施用后透皮制剂覆盖的表面积通常足以提供所要求的给药剂量，在某些实施方式中其范围是约10112到约200cm2。在某些实施方式中，透皮制剂被施用在宿主最接近头痛相关目标神经的角质化皮肤部位上。在某些实施方式中，施用制剂的皮肤部位是充分地接近目标神经的，例如该皮肤部位覆盖了目标神经所支配的区域，从而通过组合物与皮肤表面的接触使活性剂能够很容易地到达目标神经并且发挥其抗传导的活性。在某些实施方式中，所关心的透皮施用皮肤部位是眼眶上或枕区，在这些实施方式中透皮制剂-故施用在个体的前额皮肤上。在某些实施方式中，本发明递送方法将会提供治疗水平的吲哚5-羟色胺受体激动剂，例如足以抑制、预防或减少头痛水平的吲味5-羟色胺受体激动剂。在一些实施方式中，当被施用于个体的皮肤表面时，透皮制剂将会在一段持续的时间内，例如在约1小时到约1周的时间内，提供治疗水平的吲哚5-羟色胺受体激动剂。在某些实施方式中，当被施用于个体的皮肤表面时，透皮制剂将会在一段持续的时间内提供治疗水平的吲味5-羟色胺受体激动剂，其中在该持续的时间段内个体中所述治疗水平的吲咮5-羟色胺受体激动剂的量保持在相对恒定的水平。"相对恒定"的水平是指在给定时间段内变化不超过约30%,例如，小于约25%,小于约20%,或小于约15%的水平。一段持续的时间意思是指约0.5天或更长的时间，例如约2天或更长，例如，约0.5天到约2周的时间，例如约l天到约l周。"治疗水平"的意思是指为降低、抑制或预防头痛而在血浆或其它体内组织或液体(例如，颅液，脑脊髓液)中所提供的水平。在实施本发明方法的过程中，可以在给定的时间段内例如在治疗病况过程中，一次施用或多次施用透皮制剂，当在给定时间段内多次给予贴剂时，其剂量方案可以是每日、每周、双周、每月给药等。在一些实施方式中，本发明递送方法治疗了头痛，例如，所述方法适合于头痛的应急治疗。在其它实施方式中，本发明递送方法预防了头痛的发生。在一些实施方式中，本发明递送方法减少或消除了偏头痛的一种或多种症状。适于用本发明递送方法进行治疗的个体包括患有偏头痛的个体；和易于患有偏头痛的个体，例如具有偏头痛病史的个体。适于使用本发明递送方法治疗的个体还包括患有反跳性头痛的个体。适于使用本发明递送方法治疗的个体还包括患有持续性头痛的个体。使用任何常规的方法都可以诊断出患者是否需要使用本发明的方法，并且其通常在实施本发明方法之前就已经知道需要进行本发明的方法。通常，适于使用本发明方法进行治疗的对象是"哺乳类动物"或"哺乳动物"。在某些实施方式中，所述个体是人。在本文中术语"个体"可以与"患者"互换使用。透皮递送系统本发明的一个方面进一步包括透皮贴剂，其中某些实施方式的贴剂包含有粘合层和衬底层。在某些实施方式中，粘合层包括粘性聚合物基组合物和p引咮5-羟色胺受体激动剂。在某些实施方式中，透皮制剂进一步包括疏水油。图1提供了本发明透皮递送系统的一种代表形式。从图1中可以看出，该代表性的透皮递送系统10含有存在于支持物14上的粘合基底12。在这些实施方式中，当透皮递送系统:故置于个体的皮肤之上时，粘合层含有吲哚5-羟色胺受体激动剂的含量应能够以足以有效治疗个体障碍的剂量水平提供吲咮5-轻色胺受体激动剂。粘合层可以以如下含含有吲哚5-羟色胺受体激动剂，所述含量为约0.5重量％到约50重量％,例如，约0.5重量％到约5重量％,约5重量％到约10重量％,约10重量％到约20重量％，约20重量％到约30重量％，约30重量%到约40重量％,或者约40重量％到约50重量％。在一些实施方式中，吲哚5-羟色胺受体激动剂以如下的含量存在于粘合层中，所述含量为1重量％到约30重量％，约1重量％到约20重量％,约1重量%到约10重量％,约5重量％到约20重量％,约5重量％到约30重量％,约5重量％到约40重量％，或者约5重量％到约50重量％。吲哚5－羟色胺受体激动剂适合的吲哚5-羟色胺受体激动剂如式I所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R,是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或5-或6-元环烷基，其中在一些实施方式中1、2或3个CH2基团被O、S或NH所代替，其中环烷基在一些实施方式中被氧代基取代；X是H、Cl-3-烷基、Cl-3-烷氧基、卣素、CF3、N02或NH2;R3是H或Cl-3-烷基；R4是H、Cl-6-烷基或C3國6誦烯基;Rs是H、Cl-3-烷基、C3-6-烯基、芳基、芳基(Cl-4亚烷基)或C5-7-环烷基;其中R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>R6是H或(CH2》；R7和Rs相同或不同，并且各自独立地是H或Cl-3-烷基；R9是H、Cl-6-烷基或C3-6-烯基；m、n和r可以相同或不同并且各自独立地为0到3的整数，例如，各自独立地为0、1、2或3;p是0或1的整数；并且q是0或1的整数；条件是当R6是(CH2)r并且r不为零时，该基团可以通过单键连接到基团NR7(Rs)q的氮原子上，在这种情况下q为零。在一些实施方式中，所述吲哚5-羟色胺受体激动剂是式I化合物的生理学上可接受的盐，或式I化合物的溶剂化物，或式I化合物的前药。例如，在一些实施方式中，所述激动剂是式I化合物的琥珀酸盐。在一些实施方式中，所述吲咮5-羟色胺受体激动剂是式I化合物，其中R!是CH3HNS02CH2;R2是-CH2CH2N(CH3)2;并且R4是H。该化合物被称作舒马曲坦。在一些实施方式中，所述吲哚5-羟色胺受体激动剂是式I化合物，其中R1是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>R2A-CH2CH2N(CH3)2;并且R4是H。该化合物被称作佐米曲坦。在一些实施方式中，所述吲咮5-羟色胺受体激动剂是式I化合物，其中R!是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R2是-CH2CH2N(CH3)2;并且R4是H。该化合物被称作利扎曲坦。在一些实施方式中，所述吲哚5-羟色胺受体激动剂是式I化合物,其中R！是CH3HNS02CH2;R2是NCH3并且R4是H。该化合物被称作那拉曲坦。在一些实施方式中，所述吲哚5-羟色胺受体激动剂是式I化合物，其中&是R2是-CH2CH2N(CH3)2;并且R4是H。该化合物被称作阿莫曲坦。在一些实施方式中，所述吲哚5-羟色胺受体激动剂是(R)-3-[(l-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-lH-吲味-5-[2-(苯磺酰基)乙基]，其也被称作依利曲坦。在一些实施方式中，所述吲咮5-羟色胺受体激动剂是R-(+)3-曱基氨基-6-曱酰胺基(carboxamido)-l,2,3,4-四氢。卡唑，其也被称作夫罗曲坦。粘合剂粘合层含有医药应用领域常用的粘合剂，例如聚合物粘合剂，包括但不限于，例如丙烯基型、合成橡胶型以及天然橡胶型材料。丙烯基型粘合剂在一些实施方式中，粘合剂是以40Wt。/。或更多量存在的(曱基)丙烯酸烷基酯的共聚物。在一些实施方式中，使用一类或两类或更多类(曱基)丙烯酸烷基酯与一类或两类或更多类可共聚单体的共聚物。在一些实施方式中，所述一类或两类或更多类(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物是以约50wt。/。到约98wt。/。的量存在的；并且所述一类或两类或更多类可共聚单体是以约2wt%到约50wt%的量存在的。适合的(甲基)丙烯酸烷基酯包括由伯醇到叔醇所形成的酯，例如，烷基碳数为2到18或4到12的情况。在一些实施方式中，使用的是丙烯酸或曱基丙烯酸。适合的可共聚单体通常具有至少一个参与共聚反应的不饱和双键，或者单体在側链上具有官能团。官能团包括，例如，羧基例如(曱基)丙烯酸，衣康酸，马来酸，磺基例如苯乙烯磺酸，(曱基)丙烯酸磺基丙酯，烯丙基磺酸；羟基例如(曱基)丙烯酸羟乙酯，(曱基)丙烯酸羟丙酯；氨基例如(曱基)丙烯酸氨基乙酯，(甲基)丙烯酸二曱氨基乙酯；酰胺基例如(曱基)丙烯酰胺，二曱基(甲基)丙烯酰胺，N-丁基丙烯酰胺；和烷氧基例如(曱基)丙烯酸甲氧基乙酯，(曱基)丙烯酸曱氧基乙二醇酯，(曱基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯。适合于共聚的其它单体包括，但不限于，N-乙烯基-2-p比咯烷酮，曱基乙烯基吡咯烷酮，(曱基)丙烯腈，醋酸乙烯酯，丙酸乙烯酯，乙烯基吡咬，乙烯基。底咬酮，乙烯基嘧。定，乙烯基哌吱，乙烯基吡唤，乙烯基吡咯，乙烯基咪唑，乙烯基己内酰胺，乙烯基P恶唑，和乙烯基吗啉。适合的丙烯基型粘合剂包括，但不限于，丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物；丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液；丙烯酸2-曱氧基乙酯-醋酸乙烯酯共聚物；丙烯酸2-乙基己酯-曱基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物；和丙烯酸曱酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚物树脂乳液。合成橡胶粘合剂和适的合成橡胶型粘合剂包括，但不限于，笨乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，聚异丁烯，异戊二烯橡胶，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，丁苯橡胶，以及硅橡胶。粘合剂有时包含一种类型的合成橡胶。在其它实施方式中，粘合剂将包含两种或更多种类型的合成橡胶。在一些实施方式中，合成橡胶型粘合剂或天然橡胶型粘合剂具有低的粘性。在这些实施方式中，可加入一种或多种粘性增强剂来提高粘性。和适的粘性增强剂包括，但不限于，聚辟树脂类物质，石油树脂类物质，松香类物质，松香酯类物质以及油溶性苯酚。在某些实施方式中，本发明透皮递送系统的粘合层含有吲咮5-羟色胺受体激动剂和一种或多种疏水油。这些实施方式的粘合层的疏水高级脂肪酸酯；油和脂肪；高级脂肪酸；以及高级醇。粘合层中存在的疏水油的含量为约2重量％到约50重量％，例如，约2重量％到约5重量％，约5重量％到约10重量％,约10重量％到约20重量％,约20重量％到约30重量％，约30重量％到约40重量％，或约40重量％到约50重量％。在一些实施方式中，粘合层中存在的疏水油的含量为约5重量％到约40重量％,约5重量％到约30重量％,约5重量％到约20重量％，约10重量％到约40重量％,约10重量％到约30重量％,约15重量％到约40重量％,或约15重量%到约30重量％。适合的脂肪酸酯包括，但不限于，豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，豆蔻酸辛基十二烷基酯，辛酸十六烷基酯，月桂酸己酯，乳酸十四烷基酯，癸二酸二乙酯，癸二酸二辛酯，琥珀酸二辛酯，己二酸二辛酯，二己酸丙二醇酯，三辛酸甘油酯，(辛酸/癸酸)三甘油酯，中链三酸甘油酯，吡咯烷酮曱酸月桂酯，以及烟酸月桂酯。适合的油和脂肪包括，但不限于，角篁烯，液体石蜡，羊毛脂，矿物油，橄榄油，以及橙油。适合的高级脂肪酸包括，但不限于，豆蔻酸，棕榈酸，月桂酸，癸酸，硬脂酸，油酸，亚油酸和单癸酸(monocaptinacid)。适合的高级醇包括，单不限于，十四烷醇，油醇，月桂醇，十六烷醇，己基正癸醇，和异硬脂醇。餘》。逆力、在一些实施方式中，除了上述组分以外，本发明透皮递送系统的粘合层还含有一种或多种附加组分。除了上述疏水油组分以外，所述附加组分还包括，但不限于，透皮吸收增强剂，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸)，抗氧化剂，稳定剂，含有亲水聚合物的填充剂；交联剂；以及增塑剂。^嫂潜强浙适合的透皮吸收增强剂包括能够促进透皮吸收的任何化合物。适合的透皮吸收增强剂包括，但不限于，月桂基二乙醇酰胺，月桂酸四乙二醇酯，单月桂酸甘油酯，脱水山梨糖醇三油酸酯，以及聚氧乙烯月桂酸酯。如果粘合层中存在透皮吸收增强剂，则透皮吸收增强剂一般以约0.01重量到约20重量％,约0.1重量到约10重量％,或者约0.5重量到约5重量％的量存在。当透皮吸收增强剂的含量大于20wt%时，会观察到对皮肤的刺激。当其含量小于0.01wt。/。时，则不会观察到透皮吸收效果。粘性组合物中含有粘合剂、吲咮5-羟色胺受体激动剂和疏水油，其一般存在于支持物或衬底上。所述支持物通常是由适合人体运动的弹性材料制成的，其包括，例如，多种无纺织物，机织物，弹力纤维，法兰绒，或者这些材料与聚乙烯膜，聚对苯二甲酸乙二醇酯膜，聚氯乙烯膜，乙烯-醋酸乙烯共聚物膜以及聚氨酯膜的层压物，等等。适合的衬底层材料包括，但不限于，聚对苯二曱酸乙二醇酯，聚乙烯，聚丙烯，醋酸乙烯酯-氯乙烯共聚物，聚氨酯，乙酰基纤维素，乙基纤维素，软聚氯乙烯，聚偏氯乙烯，聚四氟乙烯，聚酰胺，纸，单层金属箔膜例如铝箔膜以及箔的层压膜，由上述材料制备的机织或无纺织物，以及由上述膜形成的混合材料。除了粘性组合物和支持物层以外，本发明的透皮递送系统还可以在粘合层与衬底相对的表面上包括可去除薄膜16，其中可去除层是用来在环境中保护粘合层的。可去除层可以是任何方便的材料，其中代表性的可去除薄膜包括聚酯，例如PET(聚乙烯对苯二曱酸酯)或PP(聚丙烯)，等等。在某些实施方式中，本发明的透皮递送系统(例如，贴剂)存在于密封包装中。通常，该密封包装是由包装材料制成的，所述包装材料包括由能够防止水气、氧气以及其它试剂通过的材料制成的层，即，所述包装包括防潮/防氧材料。可以使用任何适何的防护材料，其中所关心的防护材料包括金属层，例如铝层，在某些实施方式中，所述防护层是铝层。该防护层具有足以提供防护功能的厚度，其中所述厚度可以在约5到15，例如约6到10pm的范围之内。在某些实施方式中，所述包装是防护层与一种或多种附加层相结合的层压物，所述附加层例如是聚合物层，纸层等。本发明贴剂制品可以使用的代表性含铝包装是由DainipponPrintingCo.,Ltd.(京都，日本)出售的。本发明的透皮递送系统可以用任何已知的方法来制备。例如，在一些实施方式中，将如上所述的组分例如吲咮5-羟色胺受体激动剂和疏水油加入到含有粘性材料(复数)的有机溶剂溶液中；将该溶液混合，然后涂敷在可去除衬里上，并且干燥。当用热熔法涂敷粘性基材时，首先将粘性聚合物组分溶解；然后加入其它组分(例如，吲哚5-羟色胺受体激动剂和疏水油)，并且将其涂敷在可去除衬里上。一种用于制造本发明透皮递送系统的方便的方法包括通过将上述成分均匀地混合以制备粘性糊状物，然后将该糊状物涂敷在支持物上，接着将所产生的产物切割成指定的尺寸，从而获得期望的透皮贴剂制品。然后，使用如上所述的含有铝层的包装材料将所产生的透皮贴剂制品热封，一般是一个包装中封有数片，从而获得密封的透皮贴剂。对于制造方法的更详细的说明参见美国专利No.5,827,529;在此将其公开的内容引入作为参考。在根据本发明的实施方式的制造过程中，粘性组合物是通过使用混合器利用任何方便的操作过程将上述成分均匀地混合成糊状物而制备的，然后通过涂布器将其涂布在衬底或支持材料上。如上所示，支持材料可以是，例如纸，或者由PET或PP或其它聚酯纤维制成的机织或无纺布。为了保护的目的，接着将其表面用聚酯例如PET或PP可去除薄膜覆盖。在一些实施方式中，本发明的透皮递送系统自身就具有粘性，即，具有固有粘性，因此它们能够在不使用额外的粘合剂或其它将透皮递送系统保持在制剂位置上的方式的情况下被固定在皮肤部位上，即，它们能够可去除地结合到给定皮肤表面和/或结合到给定皮脉表面附近。由于粘性组合物是具有粘性的，因此当施用到人类皮肤上时，它们能够在施用部位上保持固定。因此，要从施用部位上除去粘性组合物需要施加力。虽然需要施加力才能被除去，但是粘性组合物并不是非常粘着以致于除去该组合物时会刺激或伤害到组合物施用的皮肤部位的。在某些其它实施方式中，本发明的透皮递送系统可以通过使用单独的粘合剂例如粘合剂衬底等而保持在皮肤表面的固定部位上，其也可以利用固有粘着性与附加的单独粘合方式的组合。在某些实施方式中，本发明的透皮递送系统是贴剂。贴剂的形状可以改变，其中感兴趣的形状包括，但不限于正方形，长方形，椭圆形，环形等。贴剂的尺寸也可以改变，在某些实施方式中，所述尺寸的范围是约1到200cm2。接着可以通过热封的方式将该透皮贴剂制品包装在包括有铝层的包装材料中，从而获得最终产品。应当注意的是，上述制造过程仅是代表性的。如上所述，任何能够制备本发明透皮递送系统的方便的过程都可以使用。毅本发明还提供了药盒，其中本发明的药盒至少包括一种或多种透皮制剂以及使用它的指导材料，例如本发明的方法。如上所述，在某些实施方式中所述药盒包含有一种或多种透皮递送系统(例如，贴剂)。如上所述，本发明药盒中的本发明的透皮递送系统可以存在于包装中。药盒的透皮递送系统可以存在于单独的小袋或类似容器中，从而能够保护贴剂的组合物直至使用。本发明的药盒还可以包括关于如何使用该贴剂的说明书，其中该说明书一般包括关于贴剂的施用位置，剂量方案等信息。说明书可以;波记录在适合的记录介质上，例如，可以将说明书打印在基材，例如纸或塑料等上。因此，所述说明书可以作为包装插入物存在于药盒中，存在于药盒或其组件容器的标签中。在其它实施方式中，说明书可作磁盘等上。以下实施例是以举例说明的方式而不是以限制的方式提供的。实施例实施例I:实施性实施例A、带状制剂的制备1)苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物带制品基于下表l所示的配方，以如下方法制备实施性实施例1、2、4、5、6、7和对比实施例1的带状制剂。将苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物(Quintac3570C或Quintac3421;ZeonCorporation)，氬化松香甘油酯(KE隱311;ArakawaChemicalIndustries,LTD.)，液体石蜡(Hi-CallM-352;KanedaCo.，LTD.)，二丁基羟基曱苯(BHT-F;Takeda-KirinFoodsCorporation)溶于曱苯中，从而制备粘合剂基础溶液。在该溶液中，加入溶解在乙酸乙酯或异丙醇中的曲坦，豆蔻酸异丙酯(NILLOLIPM-100;NikkoChemicalsCo.,LTD.)和二乙醇胺月桂酸盐(ProfanAA-62EX;SanyoChemicalsCo.,LTD.)并且充分搅拌。将混合物涂布在PET可去除衬里中，其干燥后的厚度为100pm，干燥，从而制备粘合层。然后，将该粘合层附着于PET支持物(25)iim厚)上从而制备带状制剂。2)丙烯基粘性带状制剂基于表1中所示的配方，制备实施性实施例3和对比实施例2的带状制剂。称量规定重量(换算成固体重量)的丙烯酸酯粘合剂(MASCOS631;Cosmed),向溶液中加入溶于乙酸乙酯或异丙醇中的曲坦，豆蔻酸异丙酯(NILLOLIPM-100;NikkoChemicalsCo.,LTD.)和二乙醇胺月桂酸盐(ProfanAA-62EX;SanyoChemicalsCo.，LTD.),并且充分搅拌。将混合物涂布在PET可去除衬里中，其干燥后的厚度为100nm,干燥，从而制备粘合层。然后，将该粘合层附着于PET支持物(25(im厚)上从而制备带状制剂。表1测试制剂配方<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>------8B、体外皮肤渗透性试验mm直径的j:形贴齐^,并且将其施^]于无毛小;(7周龄，雌性'，日本SLC,Inc.)提取皮肤的正中，并且固定在Franz垂直细胞(容量10mL,直径15mm)中。然后，根据时间对受体液体(磷酸盐緩沖液pH7.4)进行采样，用高效液相色谱分析药物的渗透性。结果示于图2中。该结果表示粘合制剂中含有的疏水油明显增加了曲坦的皮肤渗透性，并且渗透增强剂的加入明显地增加了曲坦的皮肤渗透性。C、大鼠中的血液分析将实践实施例1中获得的带状制剂冲压成4x5cm,并且施加到脱毛Wister大鼠(日本SLC,12周龄，雄性)的后背上。根据时间对血液进行采样，离心分离，从而获得血浆，使用LC/MS/MS分析药物浓度。结果示于图3中。该结果表示曲坦透皮制剂能够使曲坦的血液浓度保持很长的一段时间。D、在人类中的测试1、将实施性实施例1中所获得的带状制剂冲压成6x6cm从而制备样品。当患有偏头痛的女性志愿者(49)感觉到有偏头痛的征兆时，将样品在其上臂上施用24小时。结果，在带剂施用期间内志愿者没有发生偏头痛，并且发现透皮曲坦预防了偏头痛的发作。在施用带状制剂期间和之后，在施用部位没有观察到皮肤刺激或瘙痒。2、将实施性实施例1中所获得的带状制剂冲压成6x6cm从而制备样品。在偏头痛发作期间，将样品施用在患有偏头痛的女性志愿者(52)的上臂上24小时。结果，在施用带状制剂之后，偏头痛症状消失并且没有复发。发现透皮曲坦对于偏头痛具有长效止痛作用。在施用带状制剂期间和之后，在施用部位没有观察到皮肤刺激或瘙痒。实施例II:另一种透皮递送系统的制备将粘性聚合物(复数)与表2中所列出的另一种成分混合均匀，并且调制成糊状物，然后将所述糊状物涂布在衬底层上；接着将所产生的产品与PET薄膜层压，然后切割成矩形或正方形。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>虽然为了清楚理解的目的已经通过举例说明和实施例的方式对上述发明进行了相当详细的描述，但是根据本发明的教导，本领域普通技术人员能够容易地预见，在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下可以对其进行某些改变和改进。因此，上述内容仅仅是举例说明了本发明的原理。可以预见，本领域技术人员能够设计出多种方案，虽然它们没有明确描述或表示在本文中，但是它们体现了本发明的原理，并且被包括在本发明的精神和范围内。此外，本文中所述的所有实施例和条件术语主要是用来帮且应当认为其不限于上述具体描述的实施例和条件。而且，本文中描述的发明原理、方面和实施方式及其具体实施例的所有综述都试图包括其结构和功能的等价形式。另外，这样的等价形式包括目前已知的等价形式和将来开发出的等价形式，即，包括为执行相同功能而开发出的任何元建，无论其结构如何。因此，本发明的范围将不限于本文中所示的和所描述的示例性实施方式。相反，本发明的范围和精神是通过所附权利要求体现的。权利要求1.一种向有需要的个体递送治疗量的吲哚5-羟色胺受体激动剂的方法，所述方法包括使所述个体的局部表面与含有所述吲哚5-羟色胺受体激动剂的透皮制剂接触。2.根据权利要求l的方法，其中所述透皮制剂是贴剂、凝胶剂、乳膏剂、泡沫剂、洗液、喷雾剂或油膏剂。3.根据权利要求2的方法，其中所述透皮制剂是含有粘性聚合物的贴剂。4.根据权利要求3的方法，其中所述方法包括将所述贴剂粘附到所述个体的皮肤表面上。5.根据权利要求l的方法，其中所述方法是治疗头痛的方法。6.根据权利要求l的方法，其中所述方法是预防头痛的方法。7.根据权利要求1的方法，其中所述方法在个体中提供了有效抑制偏头痛水平的吲哚5-羟色胺受体激动剂。8.权利要求l的方法，其中所述方法在一段持续的时间内在个体中提供了基本上恒定水平的吲哚5-羟色胺受体激动剂。9.一种在个体中预防头痛的方法，该方法包括使所述个体的局部表面与含有吲咮5-羟色胺受体激动剂的透皮制剂接触。10.根据权利要求9的方法，其中所述透皮制剂是贴剂、凝胶剂、乳膏剂、泡沫剂、洗液、喷雾剂或油膏剂。11.根据权利要求9的方法，其中所述透皮制剂是含有粘性聚合物的贴剂。12.根据权利要求11的方法，其中所述方法包括将所述贴剂粘附到所述个体的皮肤表面上。13.根据权利要求9的方法，其中所述头痛是偏头痛。14.根据权利要求9的方法，其中所述方法在一段持续的时间内在个体中提供了基本恒定水平的吲哚5-羟色胺受体激动剂。15.—种治疗个体头痛的方法，所述方法包括使所述个体的局部表面与含有吲哚5-羟色胺受体激动剂的透皮制剂接触。16.根据权利要求15的方法，其中所述透皮制剂是贴剂、凝胶剂、乳膏剂、泡沫剂、洗液、喷雾剂或油膏剂。17.根据权利要求16的方法，其中所述透皮制剂是含有粘性聚合物的贴剂。18.根据权利要求17的方法，其中所述方法包括将所述贴剂粘附到所述个体的前额皮肤上。19.一种透皮制剂，其包括a)包含吲哚5-羟色胺受体激动剂的粘合层；和b)衬底层。20.权利要求19的透皮制剂，其中所述激动剂以约0.5重量％到约50重量％的量存在。21.根据权利要求19的透皮制剂，其中所述制剂进一步包含疏水油。22.根据权利要求21的透皮制剂，其中所述疏水油以约2重量％到约50重量％的量存在。23.权利要求19的透皮制剂，其中所述吲味5-羟色胺受体激动剂选自舒马曲坦、夫罗曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦和阿莫曲坦。24.权利要求21的透皮制剂，其中所述疏水油选自高级脂肪酸酯、油、脂肪、高级脂肪酸和高级醇。25.权利要求19的透皮制剂，其中所述粘合层进一步含有透皮吸收增强剂，其含量为约0.01重量％到约20重量％。26.权利要求25的透皮制剂，其中所述吸收增强剂选自月桂酸二乙醇胺、四乙二醇月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯和多元醇。27.权利要求19的透皮制剂，其进一步包含可剥离的保护层。全文摘要本发明提供了向有需要的个体透皮递送治疗量的吲哚5-羟色胺受体激动剂的方法，从而例如向有需要的个体提供了治疗水平的吲哚5-羟色胺受体。本发明还提供了用于实现本发明方法的吲哚5-羟色胺受体激动剂透皮制剂。文档编号A61K8/02GK101389303SQ200680053138公开日2009年3月18日申请日期2006年11月17日优先权日2005年12月20日发明者K·伊努,K·永托申请人:帝国制药美国公司