适于治疗对5-羟色胺5HT₆受体调节有反应的病症的杂环芳基砜的制作方法

专利名称：：适于治疗对5-羟色胺5HT₆受体调节有反应的病症的杂环芳基砜的制作方法适于治疗对5-羟色胺5HT6受体调节有反应的病症的杂环芳基砜
背景技术：
：本发明涉及新的杂环化合物。该化合物拥有有价值的治疗性质并且尤其适合治疗对5-羟色胺，5-HT6受体的调节有反应的疾病。5-羟色胺(5-羟基色胺，5HT),—种一元胺神经传递素和局部荷尔蒙，是由色氨酸的羟基化和脱羧作用而形成的。其最大浓度是在胃肠道的肠嗜铬细胞中发现的，剩余的主要存在于血小板和中枢神经系统(CNS)中。5HT包含在众多系列的生理和病理3各径中。在周边处，其与i午多平滑月几联系并且诱导内皮-依赖型血管舒张。在CNS中，人们相信其参与大量的功能，包括对食^:、情绪、焦虑、幻觉、睡眠、呕吐和疼痛感觉。分泌5HT的神经细胞称作含血清素的神经细胞。5HT的功能施加在特定的(含血清素的)神经细胞上并与其相互作用。至今已经鉴定了7类5HT受体5HT丄(具有亚类5HT1A、5HT1B、5HT1D、5HT1E和5HT1F)、5HT2(具有亚类5HT2A、5HT犯和5HT1C)、5HT3、5HT4、5HT5(具有亚类5HT"和5HT1B)、5Htc和5Ht7)。这些受体的大部分与影响腺苷酸环化酶或磷脂酶Cy活性的G-蛋白相偶合。人5HT6受体与腺苷酰环化酶正偶合。其分布在脑的整个边缘、紋状体和皮质区并且对于抗精神病药显示高度的亲合力。预计用适当的物质对5HT6受体进行调节可以改善某些病症，例如认知功能障碍，例如记忆、认知和学习缺陷，尤其是与阿尔茨海默病有关的缺陷、年龄-有关的认知衰退和轻度认知损伤；注意力缺陷病/机能亢进综合症；病态人格，例如精神分裂症，尤其是与精神分裂症有关的认知缺陷；情感性精神病，例如抑郁、焦虑和强迫症；运动或运动神经紊乱，例如帕金森病和癫痫症；偏头痛；睡眠紊乱(包括生理节奏混乱)；进食紊乱，例如厌食和易饿病；某些胃肠疾病，例如结肠激惹综合症；与神经衰退有关的疾病，例如中风、脊对,麻醉或脑瘤；和脑损伤，例如脑水肺、药物成瘾和月巴胖。另一种牵涉到CNS的神经传递素是多巴胺。在多巴胺传递系统中的病症会导致中枢神经系统疾病，包括例如精神分裂症、抑郁和帕金森病。这些疾病以及其它疾病都是用与多巴胺受体相互作用的药物进行治疗。多巴胺受体被分为两个家族。一方面，是由D2、D3和D4受体组成的D2族，另一方面，是由Di和D5受体组成的Di族。虽然Di和D2受体分布广泛，但D3受体却是区域选择性表达的。因此，优先在边缘系统和半边缘多巴胺系统的投射区域，尤其是伏隔核内发现这些受体，但是在其它区域，例如扁桃体中也有发现。由于这种区域选择性比较大的表达，因此将D3视为副作用很小的粑标，据假设虽然选择性D3配体可能具有已知的抗精神病药物性质，但是其不会具有多巴胺D2受体-介导的神经副作用(P.Sokoloff等人，LocalizationandFunctionoftheD3dopamineReceptor,Arzneim.Forsch./DrugRes.42(1),224(1992);P.Sokoloff等人,MolecularCloningandCharacterizationofaNoveldopamineReceptor(D3)asaTargetforNeuroleptics,Nature，347,146(1990))。现有技术已经在很多场合中描述了对多巴胺D3受体具有亲合力的化合物，例如WO95/04713、WO96/23760、WO97/45503、WO99/58499和未公开的国际专利申请PCT/EP2005/011106。现有技术中还描述了对5HT6受体具有亲合力的化合物，例如WO2005/037830、WO2005/026125、WO00/05225和WO98/27081。^f旦是，其对5HT6受体的亲合力和选择性或者其药理学特性并不令人满意。本发明的一个目的是提供对5HT6受体具有高亲合力和选择性，并且任选对(尤其与D2相比p3受体具有高亲合力和选择性，从而可以治疗与5HT6受体有关或者受其影响的疾病的化合物。人们预期对两个受体都具有亲合力的化合物适合治疗与5HT6受体和D3受体都有关或者受二者影响的疾病，这样则可以治疗各个疾病的不只一个方面。该化合物还应该具有良好的药理学特征，例如良好的脑血浆比、良好的生物利用性、良好的代谢稳定性，或者降低了对线粒体RNA呼吸的抑制作用。发明概述本发明的目的是提供作为5HT6受体配体的化合物。令人惊讶地，依靠式I化合物实现了该目的其中n为0、1或2;G为CHb或CHR3;Ri为H、CrQ烷基、被CVC6-环烷基取代的d-CV烷基、CV(V羟基烷基、氟化的d-C6-烷基、C3-CV环烷基、氟化的C3-CV环烷基、C3-C6-链烯基、氟化的Cg-C6-链烯基、甲酰基、乙酰基、丙酰基或苄基；R2、113和R"皮此独立地为H、甲基、氟曱基、二氟曱基或三氟甲基；A为1,4-亚苯基或1,3-亚苯基，其任选被l、2、3或4个选自卣素、CrGr烷基、d-Cr烷氧基、氟化的C广CV烷基和氟化的C广CV烷氧基的取代基取代；E为NR5或CH2,其中R5为H或d-Cg-烷基；Ar为式A、B、C、D、E、F或G的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>Ra为卣素、羟基、C广C6-烷基、氟化的d-CV烷基、d-CV羟基烷基、d-C6-烷氧基-C广Q-烷基、C2-C6-链烯基、氟化的C2-(V链烯基、C3-C6-环烷基、氟化的C3-CV环烷基、d-C6-烷氧基、cvcv羟基烷氧基、d-C6-烷氧基-C广C6-烷氧基、氟化的C!-CV烷氧基、d-C6-烷硫基、氟化的d-C6-烷硫基、d-(V烷基亚磺酰基、氟化的d-CV烷基亚磺酰基、CrCV烷基磺酰基、氟化的CrQs-烷基磺酰基、苯基磺酰基、吡啶基磺酰基、苄氧基、苯氧基、苯基，其中在最后提及的5个基团中的苯基和吡啶基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自CrO烷基、氟化的C广Cr烷基和面素的取代基，CN、硝基、d-Qs-烷基羰基、氟化的d-Qr烷基羰基、C广CV烷基羰基氨基、氟化的d-CV烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6R7、NR6R7-d-C(5-亚烷基、0-NR6R7,其中R6和R"皮此独立地为H、d-Cr烷基、氟化的d-CV烷基或d-CV烷氧基，或者可以与N—起形成4-,5-或6-元饱和或不饱和环、R、CO-NRS-d-C6-亚烷基，其中116如上述定义且119为(VCr烷基或苯基，其中苯基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自d-Cr烷基、氟化的C广CV烷基和卣素的取代基、CH2-p比。定基，其中吡啶基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自d-Cr烷基、氟化的d-C4-烷基和卤素的取代基，或者为饱和或不饱和的芳香族或非芳香族3-7元杂环，其中所述杂环包含l、2、3或4个选自N、O和S的杂原子和/或1、2或3个选自NR8、S〇、S〇2和CO的含有杂原子的基团作为环成员，其中RS为H、d-Cr烷基、氟化的CrCV烷基、C广Cr烷基羰基或氟化的C广CV烷基羰基，并且其中杂环可以带有1、2或3个选自下列的取代基羟基、卤素、d-CV烷基、氟化的d-C6-烷基、d-C6-烷氧基、氟化的CrCV烷氧基、d-CV烷硫基、氟化的d-C6-烷硫基、NRSR:d-C6-亚烷基，其中116和尺7如上述定义、羧基和CrCV烷氧基羰基；Rb和R。彼此独立地为H、卣素、CH3、OCH3、CH2F、OCH2F、CHF2、OCHF2、CF3、OCF3、CH2CH2F、OCH2CH2F、CH2CHF2、OCH2CHF2、CH2CF4〇CH2CF3;Rd的定义类似于Ra;Re为H或者类似于Ra的定义；Rf的定义类似于Ra;k为0、1、2或3;和j为0、1、2、3或4;条件是如果A为1，4-亚苯基，Ar为式(A)的基团且Rb和Re为H或卣素，则Ra不为F、CH2F、CHF2、CF^OCF3;排除其中W为丙基，G为CH2,n为1，A为1,4-亚苯基，E为NH,Ar为式(F)的基团且Rd为面素、d-CV烷基、C2-C6-链烯基或5-元杂芳环的化合物；及其生理耐受的酸加合盐。因此，本发明涉及通式I的化合物及其生理耐受的酸加合盐。在化合物I的特殊实施方案中，Ar为式(A)、(B)、(C)、(D)或(E)的基团，其中各取代基具有下列含义Ra为卣素、d-C6-烷基、氟化的C!画CV烷基、d-C6國羟基烷基、CVC6-烷氧基-d-CV烷基、C2-CV链烯基、氟化的C2-CV链烯基、Cg-C6-环烷基、氟化的C3-Q-环烷基、d-(V烷氧基、d-CV羟基烷氧基、d-(V烷氧基-d-CV烷氧基、氟化的d-Q-烷氧基、C!-Qr烷硫基、氟化的CrCV烷硫基、d-(V烷基亚磺酰基、氟化的C广CV烷基亚磺酰基、(VCV烷基磺酰基、氟化的d-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基、苄氧基、苯氧基，其中在最后提到的3个基团中的苯基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自CrCV烷基、氟化的C广Cr烷基和卤素的取代基，CN、硝基、d-(V烷基羰基、氟化的CVC6-烷基羰基、C广C6-烷基羰基氨基、氟化的C]-C6-烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6R7、NR6R7-d-Qr亚烷基、0-NR6R7，其中116和117彼此独立地为H、d-Cr烷基、氟化的C广Cr烷基或CrCr烷氧基，或者可以与N—起形成4-、5-或6-元^:包和或不^fe和环，或者为包含l、2、3或4个选自N、0和S的杂原子和/或1、2或3个选自NR8、SO、SCb和CO的含有杂原子的基团作为环成员的饱和或不饱和的3-7元杂环，其中118为H、C广C4-烷基、氟化的d-Cr烷基、d-cv烷基羰基或氟化的d-CV烷基羰基，并且其中的杂环可以带有1、2或3个选自羟基、卣素、CrCV烷基、氟化的C广CV烷基和d-C6-烷氧基的取代基；和Rb和RC彼此独立地为H、卣素、CH3、OCH3、CHF2、OCHF2、CF3或OCF3;条件是如果A为1,4-亚苯基且Rb和Re为H或卤素，则Ra不为F、CH2F、CHF2、CF3或OCF3;及其生理耐受的酸加合盐。本发明还涉及一种药物组合物，其包含至少一种式I化合物和/或化合物I的至少一种生理耐受的酸加合盐，如果适当还结合生理可接受的载体和/或辅助物质。本发明还涉及一种治疗对5HT6受体拮抗剂或5HT6激动剂的影响具有响应的疾病的方法，所述方法包括将有效量的至少一种式I化合物和/或至少一种化合物I的生理耐受的酸加合盐给药于需要的患者n为0、1或2;G为CH2或CHR3;R1为H、C广CV烷基、被Cg-C6-环烷基取代的C广C6-烷基、d-CV羟基烷基、氟化的CVCV烷基、C3-CV环烷基、氟化的C3-CV环烷基、C3-CV链烯基、氟化的C3-Q-链烯基、曱酰基、乙酰基、丙酰基或千基;R2、W和R"皮此独立地为H、甲基、氟甲基、二氟曱基或三氟曱基；A为1,4-亚苯基或1,3-亚苯基，其任选被l、2、3或4个选自卣素、Q-CV烷基、d-CV烷氧基、氟化的C广CV烷基和氟化的d-Cr烷氧基的取代基所取代；E为NR5或CH2,其中R5为H或d-CV烷基；^巾Ar为式A、B、C、D、E、F或G的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>Ra为卣素、羟基、C广C6-烷基、氟化的d-CV烷基、C!-CV羟基烷基、d-C6-烷氧基-CVCV烷基、C2-Q-链烯基、氟化的C2-C6-链烯基、C3-C6-环烷基、氟化的C3-C6-环烷基、d-(V烷氧基、d-CV羟基烷氧基、d-C6-烷氧基-d-C6-烷氧基、氟化的d-C6-烷氧基、d-C6-烷硫基、氟化的C广CV烷硫基、CrCV烷基亚磺酰基、氟化的CrC6-烷基亚磺酰基、d-Qr烷基磺酰基、氟化的CrCV烷基磺酰基、苯基磺酰基、吡啶基磺酰基、苄氧基、苯氧基、笨基，其中在最后提及的5个基团中的苯基和吡啶基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自d-CV烷基、氟化的d-Cp烷基和卣素的取代基，CN、硝基、C广CV烷基羰基、氟化的d-CV烷基羰基、CrCV烷基羰基氨基、氟化的d-C6-烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6r7、NR6R7-C!-C6画亚烷基、0-NR6R7,其中R6和R彼此独立地为H、d-Cr烷基、氟化的00烷基或d-CV烷氧基，或者可以与N—起形成4-、5-或6-元饱和或不饱和环，119-(:0^116-(^1-(:6-亚烷基，其中R"如上述定义且119为d-C4烷基或苯基，其中苯基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自d-Cr烷基、氟化的C广Qr烷基和卣素的取代基，CH2-p比啶基，其中吡啶基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自d-CV烷基、氟化的d-Or烷基和卣素的取代基，或者为々包和或不饱和的芳香族或非芳香族3-7元杂环，所述杂环包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子和/或1、2或3个选自NR8、SO、S02和CO的含有杂原子的基团作为环成员，其中118为H、d-C4-烷基、氟化的d-Cr烷基、CrCr烷基羰基或氟化的d-Cr烷基羰基，并且其中的杂环可以带有l、2或3个选自下列的取代基羟基、卣素、d-Q;-烷基、氟化的d-CV烷基、d-CV烷氧基、氟化的CrCV烷氧基、d-CV烷硫基、氟化的C广Q;-烷硫基、NRSR:CrC6-亚烷基，其中116和R如上述定义、羧基和CrCV烷氧基羰基；Rb和RC彼此独立地为H、卣素、CH3、OCH3、CH2F、OCH2F、CHF2、〇CHF2、CF3、OCF3、CH2CH2F、OCH2CH2F、CH2CHF2、OCH2CHF2、CHzCF3或OCH2CF3;Rd的定义类似于Ra;Re为H或者类似于Ra的定义；Rf的定义类似于Ra;k为0、1、2或3;和j为0、1、2、3或4;本发明进一步涉及上述方法中定义的化合物和/或生理耐受的酸加合盐用于制备药物组合物的用途，其中所述药物组合物用于治疗易于用5-HT6受体配体进行治疗的医学疾病。在一个特殊的实施方案中，根据本发明而用的或者用在本发明的方法中的化合物如上述定义，但是满足上述条件。在本发明的用途和方法的特殊实施方案中，化合物I中的Ar为式(A)、(B)、(C)、(D)或(E)的基团,其中的取代基具有下列含义R1为H、C广CV烷基、被C3-Q;-环烷基取代的C广C6-烷基、d-C6-羟基烷基、氟化的d-CV烷基、CVC6-环烷基、氟化的CVC6-环烷基、C3-CV链烯基、氟化的C3-C6-链烯基、甲酰基、乙酰基或丙酰基；Ra为卤素、d-CV烷基、氟化的C广C6-烷基、C!-CV羟基烷基、CVQs-烷氧基-CrCV烷基、CVC6-链烯基、氟化的(VC6-链烯基、C3-CV环烷基、氟化的C3-Q;-环烷基、d-C6-烷氧基、d-CV羟基烷氧基、CVCV烷氧基-d-CV烷氧基、氟化的C广O烷氧基、d-C6-烷石克基、氟化的d-CV烷硫基、d-CV烷基亚磺酰基、氟化的d-C6-烷基亚磺酰基、C!-CV烷基磺酰基、氟化的CrCV烷基磺酰基、苯基磺酰基、节氧基、苯氧基，其中在最后提及的3个基团中的苯基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自d-Cr烷基、氟化的d-CV烷基和卣素的取代基，CN、硝基、d-Q-烷基羰基、氟化的d-CV烷基羰基、C广CV烷基羰基氨基、氟化的d-Q-烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6R7、NR6R7-d画CV亚烷基、0-NR6R7,其中116和117彼此独立地为H、d-Cr烷基、氟化的d-CV烷基或d-Cr烷氧基，或者可以与N—起形成4-、5-或6-元饱和或不饱和环，或者为包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子和/或1、2或3个选自NR8、SO、S02和CO的含有杂原子的基团作为环成员的饱和或不饱和3-7元杂环，其中RS为H、d-Cr烷基、氟化的d-CV烷基、d-Cr烷基羰基或氟化的d-CV烷基羰基，并且其中所述杂环可以带有1、2或3个选自羟基、卤素、d-CV烷基、氟化的d-CV烷基和CrC6-烷氧基的取代基；和Rb和RC彼此独立地为H、囟素、CH3、OCH3、CHF2、OCHF2、CF3或OCF3;条件是如果A为1,4-亚苯基且Rb和Re为H或卤素，则Ra不为F、CH2F、CHF2、CF3或OCFg。发明详述下面针对本发明的优选方面，例如针对化合物I的变量的优选含义、优选的化合物I和根据本发明的方法或用途的优选实施方案所作的注释适用于各种情况本身或其组合。对5HT6受体拮抗剂或激动剂的影响具有响应的疾病尤其包括中枢神经系统紊乱和疾病，尤其是认知功能障碍，例如记忆、认知和学习缺陷，尤其是与阿尔茨海默病相关的缺陷，年龄-有关的认知衰退和轻度认知损伤，注意力缺陷病/机能亢进综合症；病态人格，例如精神分裂症，尤其是与精神分裂症有关的认知缺陷；情感性精神病，例如抑郁、躁狂抑郁病、焦虑和强迫症；运动或运动神经紊乱，例如帕金森病和癲痫症；偏头痛；睡眠紊乱(包括生理节奏的混乱)；进食紊乱，例如厌食和易饿病；某些胃肠疾病，例如结肠激惹综合症；与神经退化有关的疾病，例如中风、脊推麻醉；或脑瘤和脑损伤，例如脑水肿、药物成瘾和月巴胖。根据本发明，使用至少一种具有开始部分所提及的含义的通式I化合物来治疗上面提及的症状。倘若给定结构的式I化合物可能存在不同的空间排列，例如其拥有一个或多个不对称中心、多取代的环或双一建，或者为不同的互变异构体，则还可以使用对映异构体混合物，尤其是外消旋物，非对映异构体混合物和互变异构体混合物，但是优选使用式I化合物和/或其盐的各个基本上纯的对映异构体、非对映异构体和互变异构体。特别地，带有基团A的含氮环的碳原子可以具有(S)或(R)构型。但是，优选(S)构型。而且，相对于取代基R2、R"或R、如果其中至少一个不为氪)而言，基团A可以处于顺或反的位置。但是优选反式位置。同样地还可以使用式I化合物的生理耐受的盐，尤其是与生理耐受的酸的酸加合盐。适当的生理耐受的有机和无机酸的例子为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、d-Cr烷基磺酸，例如曱磺酸、芳香族磺酸，例如苯磺酸和甲苯磺酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其它可用的酸在FortschrittederArzneimit画telforschung[Advancesindrugresearch],10巻,224ff.页,BirkhauserVerlag,BaselandStuttgart,1966中进行了描述。'上述变量定义中提及的有机部分类似于术语卤素，为用于单个基团成员的单个序列的集合性术语。前缀Cn-Cm在每种情况下表示基团中的可能的碳原子数。术语卣素在每种情况下意指氟、溴、氯或碘，尤其指氟、氯或溴。d-C4烷基为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。烷基的例子为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基。d-C2烷基为甲基或乙基，C广C3烷基此外还为正丙基或异丙基。C广C6烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。例子包括上面提及的d-C4烷基以及戊基、l-曱基丁基、2-甲基丁基、3-曱基丁基、2,2-二曱基丙基、l-乙基丙基、己基、1,1-二曱基丙基、1,2-二曱基丙基、1-曱基戊基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、4-曱基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二曱基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二曱基丁基、3,3-二甲基丁基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、l-乙基-l-甲基丙基和l-乙基-2-甲基丙基。氟化的d-C6烷基为具有l-6个、尤其是l-4个碳原子(=氟化的CrC4烷基)、尤其是1-3个碳原子(=氟化的d-C3烷基)的直链或支链烷基，并且其中至少一个，例如l、2、3、4或者所有的氢原子均被氟原子取代，例如氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、(R)-l-氟乙基、(S)-l-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、(R)-l-氟丙基、(S)-l-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、(R)-2-氟-l-曱基乙基、(S)-2國氟-l-曱基乙基、(R)-2,2-二氟-l-曱基乙基、(S)-2,2-二氟-l-曱基乙基、(R)-l,2-二氟-l-甲基乙基、(S)-l,2-二氟-l-甲基乙基、(R)-2,2,2陽三氟醒l-甲基乙基、(S)-2,2,2-三氟-l-甲基乙基、2_氟-1-(氟曱基)乙基、l-(二氟曱基)-2,2-二氟乙基、l-(三氟曱基)-2,2,2-三氟乙基、1-(三氟曱基)-1,2,2,2-四氟乙基、(R)-l-氟丁基、(S)-l-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基、1.1-二氟丁基、2，2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、4,4-二氟丁基、4,4,4-三氟丁基，等等。支链C3-C6烷基为具有3-6个碳原子且至少一个为仲或叔碳原子的烷基。例子为异丙基、叔丁基、2-丁基、异丁基、2-戊基、2-己基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二曱基丁基、l-曱基-l-乙基丙基。氟化的支链C3-C6烷基为具有3-6个碳原子且至少一个为仲或叔碳原子的烷基，并且其中至少一个，例如1、2、3、4或所有的氬原子被氟原子代替。d-C6烷氧基为具有1-6个、尤其是1-4个碳原子(-d-C4烷氧基)的直链或支链烷基，并且其通过氧原子键合在分子的剩余部分上。例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1.2-二曱基丙氧基、1-曱基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-曱基戊氧基、1,1-二曱基丁氧基、1,2-二曱基丁氧基、1,3-二曱基丁氧基、2,2-二曱基丁氧基、2,3-二曱基丁氧基、3,3-二曱基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三曱基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、l-乙基-l-曱基丙氧基和l-乙基-2-甲基丙氧基。氟化的d-C6烷氧基为具有1-6个、尤其是1-4个碳原子的直链或支链烷氧基(=氟化的d-C4烷氧基)，并且其中的至少一个，例如1、2、3、4或所有氢原子被氟原子代替，例如氟甲氧基、二氟曱氧基,三氟曱氧基、(R)-l-氟乙氧基、(S)-l-氟乙氧基、厶氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、(R)-l-氟丙氧基、(S)-l-氟丙氧基、(R)-2-氟丙氧基、(S)-2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、1,1-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、(R)-2-氟-l-曱基乙氧基、(S)-2-氟-l-甲基乙氧基、(R)-2,2-二氟-l-曱基乙氧基、(S)-2,2-二氟-l-甲基乙氧基、(R)-l,2-二氟-l-曱基乙氧基、(S)國l,2國二氟-1-曱基乙氧基、(R)-2,2,2-三氟-l-甲基乙氧基、(S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基、2-氟-l-(氟甲基)乙氧基、l-(二氟甲基)-2,2-二氟乙氧基、(R)-l-氟丁氧基、(S)-l-氟丁氧基、2-氟丁氧基、3-氟丁氧基、4-氟丁氧基、1,1-二氟丁氧基、2,2-二氟丁氧基、3,3-二氟丁氧基、4,4-二氟丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基等。CrC6羟基烷基为具有1-6个、尤其是1-4个碳原子(KVC4羟基烷基)、尤其是1-3个碳原子(-d-C3羟基烷基)的直链或支链烷基，并且其中的一个氢原子被羟基代替，例如2-羟基乙基或3-羟基丙基。d-C6-烷氧基-d-CV烷基为具有1-6个、尤其是1-4个碳原子、尤其是1-3个碳原子的直链或支链烷基，并且其中的一个氢原子被d-C6-烷氧基所代替，例如曱氧基曱基、2-曱氧基乙基、乙氧基曱基、3-曱氧基丙基、3-乙氧基丙基等。d-C6-烷氧基-d-C6-烷氧基为具有1-6、尤其是1-4个碳原子、尤其是1-3个碳原子的直链或支链烷基，并且其中的一个氢原子被d-C6-烷氧基所代替，例如2-曱氧基乙氧基、乙氧基曱氧基、2-乙氧基乙氧基、3-曱氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基等。C广CV烷基羰基为具有1_6个、尤其是1-4个碳原子^C广C4烷基羰基)、尤其是1-3个碳原子(=氟化的d-C3烷基羰基)的直链或支链烷基，并且其中的一个氢原子被羰基(CO)所代替，例如乙酰基和丙酰基。氟化的CrCV烷基羰基为具有1-6个、特别是1-4个碳原子(=氟化的CrC4烷基羰基)、尤其是1-3个碳原子(=氟化的d-Cg烷基羰基)的直链或支链烷基，并且其中的一个氢原子被羰基(CO)所代替，而且其中的至少一个剩余的氬原子，例如l、2、3或4个氢原子^f皮氟原子所代替，例如三氟乙酰基和3,3,3-三氟丙酰基。C广CV烷基羰基氨基为具有1-6个、特别是1-4个碳原子(-d-C4烷基羰基氨基)、尤其是1-3个碳原子(-d-C4烷基羰基氨基)的直链或支链烷基，并且其中的一个氢原子被羰基氨基(CO-NH-)所代替，例如乙酰胺基(乙酰基氨基)(CH3CONH-)和丙酰胺基(CH3CH2CONH-)。氟化的d-CV烷基羰基氨基为具有1-6个、特别是1-4个碳原子(=氟化的d-C4烷基羰基氨基)、尤其是1-3个碳原子(=氟化的C广C4烷基羰基氨基)的直链或支链烷基，并且其中的一个氢原子被羰基氨基(CO-NH-)所代替，且其中的至少一个剩余的氢原子，例如l、2、3或4个氲原子被氟原子所代替，例如三氟乙酰基氨基和3,3,3-三氟丙酰基氨基。CrC6烷硫基(也称作d-CV烷基硫烷基)(或分别为d-CV烷基亚磺酰基或d-C6-烷基磺酰基)指具有1-6个碳原子，例如1-4个碳原子的直链或支链烷基，并且其通过位于烷基的任何键上的硫原子(或者分别为在烷基亚磺酰基的情况下是S(O)O，在烷基磺酰基的情况下是S(0)20)而键合在分子的剩余部分上。d-CV烷硫基的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基和正丁硫基。d-Cr烷基亚磺酰基的例子包括曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基和正丁基亚磺酰基。d-C4-烷基磺酰基的例子包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基和正丁基磺酰基。氟化的d-C6烷硫基(也称作氟化的d-CV烷基硫烷基)为具有1-6个、尤其是1_4个碳原子并且其中的至少一个，例如1、2、3、4个或所有氢原子被氟原子所代替的直链或支链烷硫基。氟化的d-C6烷基亚磺酰基为具有1-6个、尤其是1-4个碳原子并且其中的至少一个，例如1、2、3、4个或所有氲原子被氟原子所代替的直链或支链烷基亚磺酰基。氟化的d-C6烷基磺酰基为具有1-6个、尤其是1-4个碳原子并且其中的至少一个，例如1、2、3、4个或所有氢原子—皮氟原子所代替的直链或支链烷基磺酰基。C3-Qs环烷基为具有3-6个碳原子的环脂族基团，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以为未取代基团，或者可以带有1、2、3或4个d-C4烷基，优选为甲基。优选在环烷基的1-位上具有一个烷基，例如1-曱基环丙基或1-甲基环丁基。氟化的Cg-C6环烷基为具有3-6个碳原子的环脂族基团，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，并且其中的至少一个，例如l、2、3、4个或所有氲原子被氟原子所代替，例如l-氟环丙基、2-氟环丙基、(S)-和(R)-2,2-二氟环丙基、1,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、五氟环丙基、1-氟环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2,2-二氟环丁基、3，3-二氟环丁基、1,2-二氟环丁基、1,3-二氟环丁基、2,3-二氟环丁基、2,4-二氟环丁基或1,2,2-三氟环丁基。(32-(:6-链烯基为具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-l-基)、l-丙烯-l-基、2丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-l-基)等。C3-(V链烯基尤其为烯丙基、1-曱基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-l-基、3-丁烯-l-基、甲代烯丙基、2-戊烯-l-基、3-戊烯-l-基、4-戊烯-l-基、l-曱基-丁-2-烯-l-基或2-乙基丙-2-烯-l-基。氟化的CVC6-链烯基为具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，并且其中的至少一个，例如1、2、3、4个或所有氬原子^l氟原子所代替，例如l-氟乙烯基、2-氟乙烯基、2,2-氟乙烯基、3,3,3-氟丙烯基、U-二氟-2-丙烯基、l-氟-2-丙歸基等。CrCV亚烷基为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烃桥接基团，像亚曱基、亚乙基、1,2-和1,3-亚丙基、1,4-亚丁基等。5-或6-员杂芳基的例子包括2-、3-或4-p比咬基、2,4-或5-嘧啶基、吡。秦基、3-或4-哒口秦基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-,3-或5-嚅唑基、3-,4-或5-异嗜唑基、2-,3-或5-。塞唑基、3-,4-或5-异遙唑基、3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-咪哇基、2-或5-[l,3,4f恶二唑基、4-或5-[l，2，3]嗜二唑基、3-或5-[l，2,4f恶二唑基、2-或5-[l,3，4]噻二唑基、2-或5-[l,3,4]噻二唑基、4-或5-[l,2,3]噻二唑基、3-或5-[l,2,4]噻二唑基1H-,2H-或3H-l,2，3-三唑-4-基、2H-三唑-3-基、1H-,2H-或4H-l,2,4-三喳基和1H-或2H-四唑基，其可以为未取代的，或者可以带有l、2或3个前述基团Ra。与饱和或不饱和5-或6-员碳环或杂环稠合的苯环的例子包括茚基、茚满基、萘基、1,2-或2,3-二氢萘基、萘满基、苯并呋喃基、2,3-二氲苯并呋喃基、苯并噻吩基、。引咮基、口引哇基、苯并咪唑基、苯并喁噻唑基、苯并喁二唑基、苯并噻二唑基、苯并嗜。秦基、二氢苯并嗜。秦基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、色满基等，其可以为未取代的，或者可以带有1,2或3个前述基团Ra。该稠合体系可以通过苯基部分的碳原子或者通过稠合于苯基的环上的环原子(C-或N-原子)键合在该分子的剩余部分上(更准确地说是键合在磺酰基上)。饱和或不饱和3-7元杂环(为基团Ra)的例子包括饱和或不饱和的、芳香族或非芳族的杂环。为此除了上面定义的5-或6-员杂芳基之外，其例子包括氮杂环丙烯基、二氮杂环丙烯基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烯基、二氢和四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、w恶唑啉基、嗜唑烷基、氧代嗜唑烷基、异嗜唑啉基、异喁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基等。如果尺6和117与N—起形成4-、5-或6-元环，则除了上面定义的含有至少一个N原子作为环成员的5-或6-员杂芳基之外，这类基团的例子还包括氮杂环丁烷基、氮杂环丁烯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、喁唑啉基、喁唑烷基、哌啶基、哌。秦基、吗啉基等。在式I化合物中，n优选为0或l;即，含氮的环为氮杂环丁烷基或吡咯烷基；尤其优选n为l,其表示在特别优选的实施方案中，含氮的环为吡咯烷基环。优选，基团R^选自H、d-CV烷基、^支C3-CV环烷基或羟基取代的d-Q-烷基、氟化的d-CV烷基、C2-CV链烯基和苄基。更优选H、丙基、环丙基亚甲基、氟化的乙基，例如2-氟乙基、氟化的丙基，例如3-氟丙基、羟基丙基，例如3-羟基丙基、丙酰基、烯丙基和千基。更优选，R1选自H、丙基、乙基、曱基、环丙基亚甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、3-鞋基丙基、烯丙基和千基。再更优选，W选自H、丙基、环丙基亚甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、3-羟基丙基、烯丙基或千基。在特别优选的实施方案中，W为H、正丙基或烯丙基，尤其是H或正丙基，特别是H。优选，R2、R3和R4为H、CHg或CH2F,更优选为H。如果基团A被取代，则优选取代基选自囟素，尤其是氟，曱基、二氟曱基、三氟曱基、曱氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。更优选，取代基选自面素，尤其是氟，和曱氧基。特别地，取代基为曱氧基。例子包括2-氟-l,4-亚苯基、3-氟-l,4-亚苯基、2-氟-l,3-亚苯基、4-氟-l,3-亚苯基、2-曱氧基-l,4-亚苯基、3-甲氧基-l,4-亚苯基、2-甲氧基-l,3-亚苯基和3-甲氧基-l,3-亚苯基。在一个特殊的实施方案中，A为未取代的1,4-亚苯基或未取代的1,3-亚苯基。特别地，A为1,3-亚吡啶基，尤其是未取代的1,3-亚p比口定基。基团E优选为NR5,更优选为NH或NCH3，尤其是NH。在本发明的一个优选实施方案中，Ar为式(A)、(B)、(C)、(D)或(E)的基团。尤其优选的是基团(A)。在吡啶基(B)-(E)中，优选基团(C)和(E)。在这些Ar基团(A)-(E)中，RM尤选选自卣素、d-CV烷基、氟化的C广C6-烷基、d-CV羟基烷基、C广C6-烷氧基-d-C6-烷基、C2-CV链烯基、C3-CV环烷基、氟化的C3-C6-环烷基、d-C6-烷氧基、d-C6-烷氧基-C广C6-烷氧基、氟化的cvcv烷氧基、氟化的d-CV烷硫基、d-CV烷基磺酰基、苯基磺酰基、苄氧基、苯氧基、CN、硝基、乙酰基、三氟乙酰基、乙酰胺基、羧基、NH-C(0)-NH2、NR6R7、NR6R7-C广C6-亚烷基、〇-NR6R7,其中116和R彼此独立地为H、C!-O烷基、氟化的C!-CV烷基或C!-Cr烷氧基，和包含l、2、3或4个选自N、0和S的杂原子和/或1、2或3个选自NR8、SO、S02和CO的含杂原子的基团作为环成员的饱和或不饱和的、芳香族或非芳族的3-7元杂环，其中RS如上述定义并且优选为H或d-(V烷基，例如曱基，并且其中的3-7元杂环可以带有1、2或3个选自羟基、卤素、d-CV烷基、氟化的d-CV烷基和d-CV烷氧基的取代基。^优选，饱和或不饱和3-7元杂环选自氮杂环丁烷-l-基、1,2-曱基氮杂环丁烷基、3-曱氧基氮杂环丁烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-氟氮杂环丁烷基、2,2-二氟氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、2-和3-甲基吡咯烷-l-基、l-曱基吡咯烷-2-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、3,3-二甲基吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-l-基、2-和3-三氟甲基吡咯烷-l-基、2-氧代-喁唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-甲基哌啶-l-基、2-氟哌吱-1-基、2,2-二氟哌啶-1-基、哌嗪-l-基、4-甲基哌嗪-l-基、吗啉-4-基、硫代吗啉_4-基、l-氧代硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、l-曱基吡咯-2-基、l-甲基吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-丙基噻吩-2-基、p比哇-1-基、他哇-3-基、吡唑-4-基、l-甲基吡唑-4-基、4-氟吡唑-l-基、咪唑-l-基、咪哇-2-基、l-甲基咪唑-2-基、嗜唑-2-基、嗜唑-4-基、w恶唑-5-基、异嗜唑-3-基、异哺唑-4-基、异嗜唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2-曱基瘗唑_4-基、2-曱基噻唑-5-基、[1,2,3]噻唑-1-基、[1,2,4]噻唑-1-基、[1,2，3]三唑-2-基、[1,2,4]噻唑-3-基、[1,2,4]三哇-4-基、4-甲基-[l,2,4]三唑-3-基、2-甲基-[l,2,3]三唑-4-基、[1,3,4]-喁二唑-2-基、[1,2,4]-嗜二唑-3-基、[1,2,4]-嶠二唑-5-基、[1,2,3]-梦恶二唑-5-基、[1,3，4]-喁二唑-2-基、5-曱基-[1,3,4]-喁二唑-2-基、5-甲基-[l，2,4〗-哺二唑-3-基、[1,2,3]噻二唑-4-基、四唑-l-基、四唑-5-基、2-甲基四唑-5-基、l-甲基四唑-5-基、咬咱-3-基、吡，定-2-基、他。定-3-基、吡，梵-4-基、嘧"定-2-基、嘧"定-4-基、嘧，定-5-基和2-甲基嘧啶-4-基。更优选，饱和或不饱和3-7元杂环选自含氮的环，例如氮杂环丁烷-l-基、2-甲基氮杂环丁烷基、3-甲氧基氮杂环丁烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-氟氮杂环丁烷基、2,2-二氟氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷画3-基、2-和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟吡咯烷画1國基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、2-和3-曱基吡咯烷-l-基、l-曱基吡咯烷-2-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、3,3-二曱基吡咯烷-1-基、2-氧代-p比咯烷-l-基、2-和3-三氟甲基吡咯烷-l-基、2-氧代^恶唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-曱基哌咬-l-基、2-氟哌啶-l-基、2,2-二氟哌啶-1-基、哌溱-l-基、4-曱基哌嗪-1-基、吗啉_4-基、硫代吗啉-4-基、l-氧代硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉_4-基、吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、l-曱基吡咯-2-基、1-甲基口比咯-3-基、吡唑-l-基、吡唑-3-基、p比峻-4-基、l-甲基吡唑-4-基、4-氟p比哇-l-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、l-曱基咪唑-2-基、嗜唑-2-基、喁唑-4-基、喷唑-5-基、异嘈、唑-3-基、异嗜唑-4-基、异^恶唑-5-基、噻唑-2-基、p塞唑-4-基、噻唑-5-基、2-曱基噻唑-4-基、2-曱基噻唑-5-基、[1,2,3]三唑-l-基、[1，2,4]三唑-1-基、[1,2，3]三唑-2-基、[1，2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑—4-基、4-甲基-[l，2,4]三唑-3-基、2-甲基-[l,2,3]三唑-4-基、[1,3，4]-哺二峻-2-基、[1,2,4p恶二唑-3-基、[1,2,4p恶二唑-5-基、[1,2,3]-嗜二唑-5-基、[1,3，4p恶二唑-2-基、5-甲基-[l,3,4p恶二唑-2-基、5-甲基-[l,2,4p恶二唑-3-基、[1,2,3]噻二唑-4-基、四唑-l-基、四哇-5-基、2-曱基四唑-5-基、1-甲基四唑-5-基、吹咱-3-基、吡。定-2-基、吡啶-3-基、吡咬-4-基、嘧咬-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和2-曱基嘧啶-4-基。再更优选，饱和或不饱和3-7元杂环选自含氮环，并且所述含氮环通过氮原子而键合在基团Ar的苯环或吡啶环上，例如氮杂环丁烷-l-基、2-曱基氮杂环丁烷-l-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-l-基、3-羟基氮杂环丁烷-l-基、3-氟氮杂环丁烷-l-基、2,2-二氟氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-l-基、2-和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、2_和3-曱基吡咯烷-1-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、3,3-二曱基吡咯烷-l-基、2-氧代-败咯烷-l-基、2-和3-三氟甲基吡咯烷-l-基、2-氧代-喁唑烷-1-基、哌啶-l-基、2-甲基哌啶-l-基、2-氟哌啶-l-基、2,2-二氟派咬-1-基、哌。秦-l-基、4-甲基哌嗪-l-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉画4-基、吡咯-l-基、吡唑-l-基、4隱氟吡唑-l誦基、咪唑-l-基、[1,2,3]三唑-1-基、[1,2,4]三唑-1-基、[1,2,3]三唑-2-基、[1，2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-4-基、4-曱基-[1,2,4]三唑-3-基、2-曱基-[1,2,3]三唾_4-基、四p坐-l-基和四p坐-2-基。在可选的再更优选的实施方案中，饱和或不饱和3-7元杂环选自通过碳原子而键合的5-或6-元、优选5-元含氮杂芳环，例如吡咯-2-基、吡咯-3-基、l-曱基吡咯-2-基、l-曱基吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、l-甲基吡唑-4-基、咪唑-2-基、l-甲基咪唑-2-基、w恶唑-2-基、哂唑-4-基、^恶唑-5-基、异嗜唑-3-基、异嗜唑-4-基、异喷唑-5-基、噻唑-2-基、瘗唑-4-基、噻唑-5-基、2-甲基噻唑-4-基、2-曱基噻唑-5-基、[1,2,3]三唑-2-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1，2,4]三唑-4-基、4-曱基-[1,2,4]三唑-3-基、2-曱基-[1,2,3]三唑_4-基、[1,3,4]-哺二唑-2-基、[1,2,4]-嗜二唑-3-基、[1,2,4]-梦恶二唑-5-基、[1,2,3]-喁二唑-5-基、[1,3,4p恶二唑-2-基、5-曱基-[1,3,4]-嚅二唑-2-基、5-甲基-[l,2，4p恶二唑-3-基、[1,2,3]噻二唑-4-基、四唑-5-基、2-甲基四峻-5画基、l-曱基四唑-5画基、p夫咱-3-基、吡口定-2画基、吡口定画3-基、吡"定画4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和2-甲基嘧啶-4-基。所述杂环为未取代的或者被一个取代基取代，所述取代基优选选自卣素、d-CV烷基、氟化的d-Cr烷基、C广CV烷氧基和氟化的C广C4-烷氧基，尤其选自囟素(特别是氟)、C!-CV烷基(尤其是曱基)，和氟化的d-C4-烷基(特别是氟化的甲基)。在优选的实施方案中，Ra选自卤素、C广CV烷基、C-C6-羟基烷基、氟化的C!-CV烷基、d-Cr烷氧基、氟化的d-C;-烷氧基、C广C4-烷氧基-d-(V烷氧基、C2-CV链烯基、氟化的C2-Cr链烯基、NR6R7、ONR6R7、d-C6-亚烷基-NI^R,其中f^和R彼此独立地为H、CrCr烷基或CVCV烷氧基、脲基(NHCONH2)CVC6-环烷基、氟化的Cg-C6-环烷基、乙酰基、羧基、羟基、氰基、硝基、千氧基、甲基硫烷基、氟甲基硫烷基、二氟曱基硫烷基、三氟甲基硫烷基、甲基磺酰基，和上述饱和或不饱和3-7元杂环之一，尤其是氮杂环丁烷-l-基、2-曱基氮杂环丁烷基、3-曱氧基氮杂环丁烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-氟氮杂环丁烷基、2,2-二氟氮杂环丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、2-和3-甲基吡咯烷-l-基、l-曱基吡咯烷-2-基、2,2-二曱基吡咯烷-1-基、3,3-二甲基吡咯烷-l-基、2-氧代-吡咯烷-l-基、2-和3-三氟甲基吡咯烷-l-基、2-氧代-哺唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-甲基哌啶-l-基、2-氟哌啶-l-基、2，2-二氟哌啶画1陽基、哌溱-l-基、4-甲基哌嗪-l-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代硫代吗啉_4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、败咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、l-甲基吡咯-2-基、l-曱基吡咯-3-基、吡唑-l-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、l-曱基吡唑-4-基、4-氟吡唑-l-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、1-甲基咪哇-2-基、嗜唑-2-基、嗜唑-4-基、嗜唑-5-基、异^恶唑-3-基、异嗜唑-4-基、异嗜唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2-曱基噻唑-4-基、2-曱基噻唑-5-基、[1,2,3]三唑-1-基、[1,2,4]三唑-1-基、[1,2,3]三唑-2-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-4-基、4-曱基-[1,2,4]三唑-3-基、2-曱基-[1,2,3]三唑_4-基、[1,3,4]-嗜二唑-2-基、[1,2,4]J恶二唑-3-基、[1,2,4]-嗜二唑-5-基、[1,2,3p恶二唑-5-基、[1,3,4p恶二唑-2-基、5-甲基-[1,3,4]-梦恶二唑-2-基、5-甲基-[l,2,4p恶二唑-3-基、[1,2,3]噻二唑-4-基、四唑-l-基、四唑-5-基、2-甲基四唑-5-基、l-甲基四唑-5-基、呋咱-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和2-甲基嘧啶-4-基。在一个更优选的实施方案中，Ra选自卣素、d-C6-烷基、氟化的C广C4-烷基、C广C4-烷氧基、OCF3、OCHF2、OCH2F、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2，2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基、C2-CV链烯基、C3-CV环烷基、氟化的CVC6-环烷基、脲基、乙酰基、乙酰基氨基、羧基、羟基、氰基、硝基、苯氧基、三氟甲基硫烷基、甲基磺酰基、氮杂环丁烷-l-基、2-曱基氮杂环丁烷基、3-曱氧基氮杂环丁烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-氟氮杂环丁烷基、2,2-二氟氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、2-和3-曱基吡咯烷-l-基、1-甲基吡咯烷-2-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、3,3-二甲基吡咯烷小基、2-氧代-吡咯烷-l-基、2-和3-三氟甲基吡咯烷-l-基、2-氧代-喁唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-甲基哌啶-l-基、2-氟哌啶-l-基、2,2-二氟哌啶-1-基、哌嗪_1_基、4-曱基哌。秦-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-甲基吡咯-2-基、l-甲基吡咯-3-基、吡唑-l-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、4-氟吡唑-l-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、1-曱基咪唑-2-基、嘈、唑-2-基、喁唑-4-基、嗜唑-5-基、异嶠唑-3-基、异喁唑-4-基、异喁哇-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2-曱基噻唑-4-基、2-甲基噻哇一5-基、[1,2,3]三哇-1-基、[1,2,4]三唑-1-基、[1,2,3]三唑-2-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-4-基、4-曱基-[l,2,4]三唑-3-基、2-曱基-[l,2,3]三峻隱4-基、[1,3,4]-嗜二唑-2-基、[1,2,4]-喁二唑-3-基、[1,2,4p恶二唑-5-基、[1,2,3p恶二唑-5-基、[1,3,4]-喁二唑-2-基、5-甲基-[l,3,4]-嗜二唑-2-基、5-曱基-[l,2,4p恶二唑-3-基、[1,2,3]噻二唑-4-基、四唑-l-基、四唑-5-基、2-甲基四唑-5-基、l-曱基四唑-5-基、呋咱-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和2-曱基嘧啶-4-基。在一个可选的优选实施方案中，Ra具有式Ra'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>R"和R"彼此独立地选自d-C2-烷基，尤其是曱基；氟化的d-C2-烷基，尤其是氟曱基、二氟曱基或三氟甲基，条件是Y为CH或CF，基团R"或R"之一还可以为氲或氟，或者R"和R"形成基团(CH2)m,其中1或2个氪原子可以被氟代替并且其中m为2、3或4,尤其是CH2-CH2、CHF-CH2、CF2-CH2、CH2-CH2-CH2、CHF-CH2-CH2、CF2-CH2-CH2、CH2-CHF-CH2、CH2-CF2-CH2。在R"和R"彼此不同的情况下，上述式Ra基团的Y-部分可以具有(R)-或(S)-构型。优选的式Ra'基团的例子包括异丙基、(R)-l-氟乙基、(S)-l-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2，2,2-三氟乙基、(R)-l-氟丙基、(S)-l-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、环丙基、环丁基、l-氟环丙基、(8)-和(11)-2,2-二氟环丙基和2-氟环丙基。在式Ra'基团中，带有l、2、3或4个，尤其是l、2或3个氟原子的那些基团是优选的。Rb和Rl皮此独立地为H、卣素、CH3、OCH3、CH2F、OCH2F、CHF2、OCHF2、CF3、OCF3、CH2CH2F、OCH2CH2F、CH2CHF2、OCH2CHF2、CH2CF3或OCH2CF3。如果Rb和Re都不为H,则优选Rb和Re之一选自卤素，另一个选自卤素、CH3、OCH3、CH2F、OCH2F、CHF2、OCHF2、CF3、OCF3、CH2CH2F、OCH2CH2F、CH2CHF2、OCH2CHF2、CH2CF3和OCH2CFg,特别是选自CH3、OCH3、CH2F、OCH2F、CHF2、OCHF2、CF3、OCF3、CH2CH2F和OCH2CH2F。对于Ar为式(A)、(B)、(C)、(D)或(E)的情况，Ar的优选例子尤其为下列基团3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-丙基苯基、3-异丙基苯基、3-仲丁基苯基、3-异丁基苯基、3-叔丁基苯基、3-(l,l-二曱基丙基)-苯基、3-乙烯基苯基、3-异丙烯基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-碘苯基、3-(氟曱基)苯基、3-(二氟曱基)苯基、3-(三氟曱基)苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、3-(l-氟乙基)-苯基、3-((S)-l-氟乙基)-苯基、3-((R)-l-氟乙基)-苯基、3-(2-氟乙基)-苯基、3-(l,l-二氟乙基)-苯基、3-(2，2-二氟乙基)-苯基、3-(2,2,2-三氟乙基)-苯基、3-(3-氟丙基)-苯基、3-(2-氟丙基)-苯基、3-((S)-2-氟丙基)-苯基、3-((R)-2-氟丙基)-苯基、3-(3,3-二氟丙基)-苯基、3-(3,3,3-三氟丙基)-苯基、3-(1-氟-1-曱基乙基)-苯基、3-(2-氟-1-曱基乙基)-苯基、3-((S)-2-氟-l-甲基乙基)-苯基、3-((R)-2-氟-l-曱基乙基)-苯基、3-(2,2-二氟-l-曱基乙基)-苯基、3-((S)-2,2-二氟-l-曱基乙基)-苯基、3-((R)-2,2-二氟-l-曱基乙基)-苯基、3-(2,2,2-三氟-l-曱基乙基)-苯基、3画((S)-2,2,2-三氟-l-曱基乙基)-苯基、3-((R)-2,2,2-三氟-l-曱基乙基)-苯基、3-(2-氟-l-氟甲基乙基)-苯基、3-(l-二氟曱基-2,2-二氟乙基)-苯基、3-(1,1-二曱基-2-氟乙基)-苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-丙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、3-丁氧基苯基、3-(氟甲氧基)-苯基、3-(二氟甲氧基)-苯基、3-(三氟甲氧基)-苯基、3-(2-氟乙氧基)-苯基、3-(2,2-二氟乙氧基)-苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-(l,l,2,2-四氟乙氧基)-苯基、3-环丙基苯基、3-环丁基苯基、3-环戊基苯基、3-(2,2-二氟环丙基)-苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、4-溴-3-氟苯基、3-溴-2-氟苯基、2-溴-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-溴-2,5-二氟苯基、4-溴-2,5-二氟苯基、5-溴-2,4-二氟苯基、3-溴-2,4-二氟苯基、4-氯-3-(三氟甲基)-苯基、2-氯-5-(三氟甲基)-苯基、2-氟-5-(三氟曱基)-苯基、4-氟-3-(三氟甲基)-苯基、3-氟-5-(三氟甲基)-苯基、4-溴-3-(三氟甲基)-苯基、3-溴-5-(三氟甲基)-苯基、2-溴-5-(三氟曱基)-苯基、5-溴-2-曱氧基苯基、3-溴_4-曱氧基苯基、3-溴-4-(三氟曱氧基)-苯基、3,5-二溴-4-(2-氟乙氧基)-苯基、2-氟-3-异丙基苯基、4-氟-3-异丙基苯基、3-(l-羟基-l-曱基乙基)-苯基、3-(2-羟基-2-曱基丙基)-苯基、3-乙酰基苯基、3-乙酰基氨基苯基、3-羧基苯基、3-氰基苯基、3-硝基苯基、3-羟基苯基、3-(0-苄基)-苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、3-(CH2-N(CH3)2)-苯基、3-(NH-CO-NH2)-苯基、3—(甲基硫烷基)-苯基、3-(氟甲基硫烷基)-苯基、3-(二氟曱基硫烷基)-苯基、3-(三氟曱基硫烷基)-苯基、3-(曱基磺酰基)-苯基、3-(N-曱氧基-N-曱基-氨基)-苯基、3-(曱氧基氨基)-苯基、3-(乙氧基氨基)-苯基、3-(N-甲基氨基氧基)-苯基、3-(N,N-二甲基氨基氧基)-苯基、3-氰基苯基、2,5-二甲基苯基、2,5-二-(三氟曱基)-苯基、3,5-二-(三氟甲基)-苯基、2，5-二甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2-甲氧基-5-(三氟甲基)-苯基、3-(氮杂环丁烷-l-基)-苯基、3-(2-甲基氮杂环丁烷-l-基)-苯基、3-((S)-2-曱基氮杂环丁烷-l-基)-苯基、3-((R)-2-甲基氮杂环丁烷-l-基)-苯基、3-(3-氟氮杂环丁烷-l-基)-苯基、3-(2,2-二氟氮杂环丁烷-l-基)-苯基、3-(3-曱氧基氮杂环丁烷_1_基)_苯基、3-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-苯基、3-(吡咯烷-l-基)-苯基、3-(吡咯烷-2-基)-苯基、3-((S)-吡咯烷-2-基)-苯基、3-((R)-吡咯烷-2-基)-苯基、3-(吡咯烷-3-基)-苯基、3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基、3-((R)-吡咯烷-3-基)-苯基、3-(吡咯烷-l-基)-5-(三氟曱基)-苯基、5-(吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯基、3-(吡咯烷-l-基)-4-曱氧基苯基、5-(吡咯烷-l-基)-2,4-二氟苯基、3-(吡咯烷-l-基)-2,4-二氟苯基、3-(2-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-2-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-2-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3-氟吡咯烷-1-基)-苯基、3-((S)-3-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-3-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2,2-二氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3,3-二氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-2-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-2-甲基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-3-甲基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-3-甲基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(l-甲基吡咯烷-2-基)-苯基、3-((S)-l-曱基吡咯烷-2-基)-苯基、3-((R)-l-曱基吡咯烷-2-基)-苯基、3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-苯基、3-((S)-l-曱基吡咯烷-3-基)-苯基、3-((R)-l-曱基吡咯烷-3-基)-苯基、3-(2,2-二曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3,3-二曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2-三氟曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-2-三氟甲基吡咯烷_1_基)_笨基、3-((R)-2-三氟曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3-三氟曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-3-三氟曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-3-三氟甲基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2-氧代吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2-氧代-哺唑烷-3-基)-苯基、3-(哌啶-l-基)-苯基、3-(2-曱基哌啶-l-基)-苯基、3-((S)-2-曱基哌啶-l-基)-苯基、3-((R)-2-曱基哌啶-l-基)-苯基、3-(2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-((S)-2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-((R)-2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-(2,2-二氟哌咬曙l-基)-苯基、3-(哌嗪-l-基)-苯基、3-(4-甲基哌嗪-l-基)-苯基、3-(吗啉誦4國基)-苯基、3-(吗啉-4-基)-5-(三氟曱基)-苯基、5-(吗啉-4-基)-2-甲氧基苯基、3-(吗啉-4-基)-4-曱氧基苯基、5-(吗啉-4-基)-2,4-二氟苯基、3-(吗啉_4-基)-2,4-二氟苯基、3-(硫代吗啉-4-基)-苯基、3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)-苯基、3-(l,l-二氧代-硫代吗啉-4-基)-苯基、3-(吡咯-l-基)-苯基、3-(p比咯-2-基)-苯基、3-(吡咯-3-基)-苯基、3-(l-曱基吡咯-2-基)-苯基、3-(l-曱基吡咯-3-基)-苯基、3-(呋喃-2-基)-苯基、3-(呋喃-3-基)-苯基、3-(噻吩-2-基)-苯基、3-(噻吩-3-基)-苯基、3-(5-丙基噻吩-2-基)-苯基、3-(吡唑-1-基)-苯基、3-(吡唑-3-基)-苯基、3-(吡唑-4-基)-苯基、3-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-苯基、3-(1-乙基-lH-吡唑-4-基)-苯基、3-(l-曱基-lH-吡唑-5-基)-苯基、3-(4-氟吡唑-l-基)-苯基、3-(lH-咪唑-2-基)-苯基、3-(咪唑-l-基)-苯基、3-(1-曱基咪唑-2-基)-苯基、3-(嗜唑-2-基)-苯基、3-(嗜唑-4-基)-苯基、3(恶唑-5-基)-苯基、4-氟-3-(哺唑-4-基)-苯基、3-(异哺唑-3-基)-苯基、3-(异嚅唑-4-基)-苯基、3-(异嗜唑-5-基)-苯基、3-(噻唑-2-基)-苯基、3-(噻唑-4-基)-苯基、3-(噻唑-5-基)-苯基、3-(2-曱基噻唑-4-基)-苯基、3-(2-曱基噻唑-5-基)-苯基、3-([l,2,3]-三唑-l-基)-苯基、3-([l,2,4]-三唑-l-基)-苯基、3-([l,2，3]-三唑-2-基)-苯基、3-(4H-[l,2,4]-三唑-3-基)-苯基、3-([l,2,4]-三唑画4-基)-苯基、3-(2H-[1,2,3]-三唑-4-基)-苯基、3-(4-甲基-4H-[l，2，4]-三唑一3-基)-苯基、3-(2-甲基-2H-[1,2,3]-三唑-4-基)-苯基、3-([l,3,4]-嗜二唑-2-基)-苯基、3-(5-甲基-[l,3,4p恶二唑-2-基)-苯基、3-([l,2,4p恶二唑-3-基)-苯基、3-(5-甲基-[l,2,4]-氧杂二唑-3-基)-苯基、3-([1,2,4]-哺二唑-5-基)-苯基、3-([l,2,3]-氧杂二唑-4-基)-苯基、3-([l,2,3p恶二唑-5-基)-苯基、3-([l,2,3]-噻二唑-4-基)-苯基、3-(1H-四唑-5-基)-苯基、3-(四唑-l-基)-苯基、3-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-苯基、3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基、3画呋咱-3-基-苯基、3-(吡啶-2-基)-苯基、3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、3-(嘧啶-2-基)-苯基、3-(嘧啶-4-基)-苯基、3-(2-曱基嘧啶-4-基)-苯基、3-(嘧啶-5-基)-苯基、5-溴吡啶-3-基、3-溴-2-氯吡啶-5-基、4-甲基吡咬-2-基、6-甲基吡啶-2-基、4-(三氟曱基)-吡啶-2-基、6-(三氟甲基)-吡啶一2-基、5-(三氟曱基)-吡啶-3-基、5-(吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基、3-(吡咯烷-1-基)-2-氯吡啶-5-基和3-(吗啉-4-基)-2-氯吡啶-5-基。在可选的优选实施方案中，Ar为式(F)或(G)的基团，特别优选(F)。在Ar为基团(F)的化合物I中，Rd优选选自卤素、羟基、d-Cr烷基、氟化的d-Cr烷基、d-Cr烷基磺酰基、氟化的C广C4-烷基磺酰基、苯基磺酰基、吡啶基磺酰基、苯基，其中在最后提及的3个基团中的苯基和吡啶基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自d-CV烷基、氟化的d-Cr烷基和卣素的取代基，R、CO-NR、CrC2-亚烷基、CH2-吡啶基，其中所述的吡咬基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自d-Cr烷基、氟化的CrO烷基和卣素的取代基，和包含l、2或3个选自N、O和S的杂原子和/或1、2或3个选自NRS的含杂原子的基团作为环成员的饱和、部分不饱和或芳香族5-或6-元杂环，其中RS为H、CrCV烷基、氟化的CrCr烷基、d-CV烷基羰基或氟化的d-C4-烷基羰基，并且其中所述的杂环可以带有1、2或3个选自下列的取代基羟基、卤素、C广CV烷基、氟化的d-CV烷基、C广C6-烷氧基、氟化的C广CV烷氧基、d-C6-烷硫基、氟化的d-Qr烷硫基、NR^R、C!-C6-亚烷基、羧基和C广Or烷氧基羰基，其中R6、117和119如上述定义。更优选，Rd选自卤素、d-Cr烷基、氟化的d-CV烷基、C广Cr烷基磺酰基、氟化的CrQ-烷基磺酰基、苯基磺酰基，其中所述苯基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自C广Cr烷基、氟化的C广CV烷基和卤素的取代基，和包含一个氮原子或者一个NRS和任选的一个或两个进一步的选自N、O、S的杂原子作为环成员的5-或6-元杂芳环，其中R8为H或CrCr烷基，并且其中所述的杂芳环可以带有1、2或3个选自下列的取代基卤素、C!-Qs-烷基、氟化的C广C6-烷基、C!-(V烷氧基、氟化的d-(V烷氧基、d-C6-烷硫基和氟化的d-Cs-烷硫基。再更优选，Rd选自卣素、CrCV烷基、氟化的d-Cr烷基、苯基磺酰基，其中所述苯基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自d-Cr烷基、氟化的d-C4-烷基和卣素的取代基，和包含一个氮原子和一个NR8,其中R8为H或d-CV烷基，和任选的一个或两个选自N、O、S的其它杂原子的5-或6-元杂芳环，并且其中所述杂芳环可以带有1、2或3个选自下列的取代基卣素，CrCV烷基、氟化的C广C6-烷基、d-C6-烷氧基、氟化的d-CV烷氧基、d-CV烷硫基和氟化的C广C6-烷硫基。5-元杂芳基可以通过环碳原子和环氮原子进行键合。5-或6-元杂芳基优选选自喁唑基、异-恶唑基、瘗唑基、异蓬唑基、嚙二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基。当所述杂芳基被取代时，其优选带有一个取代基，所述取代基优选选自卣素、d-C6-烷基、氟化的d-CV烷基、d-CV烷氧基、氟化的d-(V烷氧基、C广C6-烷硫基和氟化的d-C6-烷硫基，更优选选自F、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、SCH3、SCH2F、SCHF>SCF3。k优选为0、1或2,更优选为O或l,尤其为1。所述瘗吩基(F)可以通过其2-或3-位而与石黄酰基S024建合，优选2-位(与环S原子(8=1-位)相邻的=0原子)。如果所述噻吩基带有一个Rd基团，则其优选键合在4-或5-位上，更优选键合在5-位上(相对于键合在磺酰基上的2-或3-位而言)。如果所述噻吩基带有两个Rd基团，则其优选键合在4-和5-位上。尤其优选地，Ar基团(F)选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、3-氯噻吩-2-基、4-氯噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、3-溴噻吩-2-基、4-溴噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基、4,5-二氯噻吩-2-基、4,5-二溴噻吩-2-基、4-溴-5-氯噻吩-2-基、3-溴_5-氯噻吩-2-基、5-曱基p塞吩-2-基、5-乙基噻吩-2-基、5-丙基噻吩-2-基、5-三氟曱基噻吩-2-基、5-苯基噻吩-2-基、5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基、5-(苯基磺酰基)-噻吩-2-基、4-(苯基磺酰基)-噻吩-2-基、5-(吡啶-2-基磺酰基)-噻吩-2-基、5-(3-氯-5-三氟-p比啶-2-基磺酰基)-噻吩-2-基、5-(苯甲酰基氨基曱基)-噻吩-2-基、5-((4-氯苯曱酰基)氨基曱基)-噻吩-2-基、5-(乙酰基氨基甲基)-噻吩-2-基、5-(吡唑-l-基)-噻吩-2-基、5-(吡唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(吡唑-4-基)-。塞吩-2-基、5-(吡唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(4-氟吡唑-1-基)-噻吩-2-基、5-(l-甲基-5-三氟曱基-(lH)-吡唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(1-曱基-3-三氟甲基-(lH)-吡唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(4-羧基-l-甲基-5-甲硫基-(1H)-吡唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(4-氨基甲基-l-曱基-5-甲硫基-(lH)-吡唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(异嗜唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(异-恶唑-4-基)-噻吩-2-基、5-(异"恶唑-5-基)-漆吩-2-基、5-(5-三氟甲基异喁唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(嗜唑-2-基)-噻吩-2-基、5-(喺唑-4-基"塞吩-2-基、5-(喁唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(2-甲基哺唑-4-基)-噻吩-2-基、5-(2-甲基哺唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(异噻唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(异噻唑-4-基)-噻吩-2-基、5-(异噻唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(5-三氟曱基异噻唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(噻唑-2-基)-噻吩-2-基、5-(噻唑-4-基)-噻吩-2-基、5-(噻唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(2-曱基蓬哇-4-基)-噻吩-2-基、5-(2-曱基噻唑-5-基)-噻吩-2-基、5-([1,2,3]-氧杂二唑-4-基)-噻吩-2-基、5-([l,2,3]-噻二唑-4-基)-噻吩-2-基、5-(嘧啶-2-基)-噻吩-2-基、5-(嘧啶-4-基)-噻吩-2-基、5-(嘧啶-5-基)-噻吩-2-基、5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-噻吩-2-基，5-([l，3]-二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基、3-([1,3]-二氧戊环-2-基)_噻吩_2-基噻吩-2-基、5-((3-氯-5-(三氟曱基)-吡啶-2-基)-曱基)-噻吩-2-基、5-[3-氯-5-(三氟甲基)-吡啶-2-基磺酰基]-噻吩-2-基、2-氯噻吩-3-基、4-氯p塞吩-3-基、5-氯p塞吩-3-基、2-溴瘗吩-3-基、4-溴瘗吩-3-基、5-溴噻吩-3-基、2,5-二氯噻吩-3-基、2,5-二溴噻吩-3-基、2,4,5-三氯噻吩-3-基、4-溴-2,5-二氯噻吩-3-基、2-氯-5-曱基磺酰基噻吩-3-基、2,5-二曱基噻吩-3-基、4-羟基噻吩-3-基、2-苯基噻吩-3-基、4-苯基-5-(三氟曱基)-噻吩-3-基和2-曱氧基羰基-4-苯基-5-(三氟甲基)-噻吩-3-基。在Ar为基团(G)的化合物I中，RM尤选选自H,卤素，CrCr烷基和氟化的d-Cr烷基，更优选选自卣素，CrCr烷基和氟化的CrCr烷基，更优选选自CrCr烷基，特别是CH3。Rf优选选自卣素、C广C4-烷基和氟化的d-Cr烷基，更优选选自卣素，特别是氯。j优选为O或l,尤其是l。在j为l的情况下，Rf优选键合在4-位上，或者尤其是键合在5-位上(相对于Re的3-位而言)。在Ar为基团(G)的化合物I中，n特别地为0。尤其优选的Ar基团(G)选自苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、3-曱基-苯并[b]噻吩-2-基、5-曱基-苯并[b]噻吩-2-基、5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基和5-溴-3-甲基-苯并[1)]噻吩-2-基。在一个优选实施方案中，A为1,3-亚苯基。在这种情况下，基团R1、R2、R3、R4、E和Ar及其变量R3、Rb、Re、Rd、Re和Rf具有上述的一般或优选含义。在可选的优选实施方案中，A为1,4-亚苯基。在这种情况下，基团R1、R2、R3、R4、E和Ar及其变量Ra、Rb、Re、Rd、Re和Rf具有上述的一般或优选含义。但是，在这种情况Ra优选选自d-CV烷基、d-C6-羟基烷基、d-C6-烷氧基-CVC6-烷基、C2-CV链烯基、氟化的CVC6-链烯基、C3-Q;-环烷基、氟化的C3-(V环烷基、d-Qr烷氧基、CrCV羟基烷氧基、CrC6-烷氧基-CrCV烷氧基、d-O烷硫基、氟化的Cr(V烷硫基、d-CV烷基亚磺酰基、氟化的d-CV烷基亚磺酰基、d-C6-烷基磺酰基、氟化的Cr(V烷基磺酰基、苯基磺酰基、节氧基、苯氧基，其中在最后提及的3个基团中的苯基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自C广Or烷基、氟化的C广Cr烷基和卣素的取代基，CN、硝基、d-Q;-烷基羰基、氟化的CrO烷基羰基、CrCV烷基羰基氨基、氟化的CrC6-烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6R7、NR6R7-CrCV亚烷基、0-NR6R7,其中W和R"皮此独立地为H、Cl-C4-烷基、氟化的C!-C4-烷基或CVCr烷氧基，或者可以与N—起形成4-、5-或6-元々包和或不々包和环，或者为含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子和/或1、2或3个选自NR8、SO、S02和CO的含杂原子的基团作为环成员的饱和或不饱和3-7元杂环，其中RS如上述定义，并且所述杂环可以带有1、2或3个选自下列的取代基羟基、卣素、Cr(V烷基、氟化的CrC6-烷基和d-CV烷氧基。更优选，这种情况下的Ra选自d-Q5-烷基、d-C6-羟基烷基、d-O烷氧基、C广C6-烷氧基-C广C6-烷氧基、C2-CV链烯基、氟化的C2-Cr链烯基、NR6R7、ONR6R7、C广Q5-亚烷基-NR6R7,其中R6和R彼此独立地为H、C广CV烷基或d-Cr烷氧基、脲基(NHCONH2)、C3-CV环烷基、氟化的CVC6-环烷基、乙酰基、羧基、羟基、氰基、硝基、苯氧基、曱基硫烷基、氟曱基硫烷基、二氟甲基硫烷基、三氟甲基石克烷基、曱基石黄酰基，而且尤其地上述饱和或不饱和3-7元杂环之一为氮杂环丁烷-l-基、2-曱基氮杂环丁烷基、3-曱氧基氮杂环丁烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-氟氮杂环丁烷基、2,2-二氟氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷隱1隱基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟吡咯烷-l-基3,3-二氟吡咯烷-1-基、2-和3-曱基吡咯烷-l-基、1-甲基p比咯烷-2-基、2,2-二曱基吡咯烷-1-基、3,3-二曱基吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-l-基、2-和3-三氟曱基吡咯烷-l-基、2-氧代-喷唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-曱基哌啶-1-基、3-(2-氟哌啶-1-基)-苯基、3-((3)-2-氟哌啶-1-基)-苯基、3誦((R)-2誦氟哌啶-l-基)-苯基、3-(2,2画二氟哌啶-l-基)画苯基、哌嗪國l-基、4-甲基哌溱-l-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-甲基吡咯-2-基、l-曱基吡咯-3-基、p比哇-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、4-氟吡唑-l-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、噹唑-2-基、嚅唑-4-基、嗜唑-5-基、异嶠唑-3-基、异^恶唑-4-基、异哺哇-5-基、p塞唑-2-基、鐾唑-4-基、p塞唑-5-基、2-甲基噻唑-4-基、2-甲基p塞唑_5_基、[1,2,3]噻唑-1-基、[1,2,4]三唑-1-基、[1,2,3]噻唑-2-基、[1,2,4]噻唑-3-基、[1,2,4]三唑-4-基、4-曱基-[l,2,4]三唑-3-基、2-甲基-[l,2,3]三哇_4-基、[1,3,4],恶二唑-2-基、[1,2,4],恶二唑-3-基、[1,2,4]-梦恶二唑-5-基、[1,2,3]J恶二唑-5-基、[1,3,4p恶二唑-2-基、5-甲基-[l,3,4]-梦恶二唑-2-基、5-曱基-[l,2,4]-嗜二唑-3-基、[1,2,3]噻二唑-4-基、四唑-l-基、四哇-5-基、2-曱基四唑-5-基、l-曱基四唑-5-基、呋咱-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和2-曱基嘧啶-4-基。再更优选，这种情况下的Ra选自d-CV烷基、C广Qr烷氧基、C2-C4-链烯基、Cg-C6-环烷基、氟化的C3-CV环烷基、脲基、乙酰基、乙酰基氨基、羧基、羟基、氰基、硝基、苯氧基、三氟甲基硫烷基、甲基磺酰基、氮杂环丁烷-l-基、2-甲基氮杂环丁烷基、3-曱氧基氮杂环丁烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-氟氮杂环丁烷基、2,2-二氟氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟吡咯烷-l-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、2-和3-曱基吡咯烷-l-基、1-曱基吡咯烷-2-基、2,2-二曱基吡咯烷-1-基、3,3-二曱基吡咯烷-1-基、2-氧代-他咯烷-l-基、2-和3-三氟曱基吡咯烷-l-基、2-氧代-嗜唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-曱基哌啶-l-基、3-(2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-((8)-2-氟哌啶-1-基)-苯基、3-((R)-2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-(2,2-二氟哌啶-1-基)-苯基、基、4-甲基哌。秦-l-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-曱基吡咯-2-基、l-甲基吡咯-3-基、口比哇-l-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1-曱基吡唑-4-基、4-氟吡唑-l-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、喁唑-2-基、哺唑-4-基、嗜唑-5-基、异喁唑-3-基、异喁唑-4-基、异,恶哇-5-基、瘗唑-2-基、p塞唑-4-基、p塞唑-5-基、2-甲基p塞唑-4-基、2-曱基p塞口坐画5-基、[1,2,3]三唑-1陽基、[1,2,4]三喳國1-基、[1,2,3]三唑-2國基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-4-基、4-曱基-[l,2,4]三唑-3-基、2-甲基-[l,2,3]三峻—4-基、[1,3,4]-嗜二唑-2-基、[1,2,4p恶二唑-3-基、[1,2,4]-嗜二唑-5-基、[1,2,3],恶二唑-5-基、[1,3,4p恶二唑-2-基、5-曱基-[l,3,4p恶二唑-2-基、5-曱基-[l,2,4p恶二唑-3-基、[1,2,3]噻二唑-4-基、四唑-l-基、四唑-5-基、2-曱基四唑-5-基、l-曱基四唑-5-基、呋咱-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-曱基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和2-曱基嘧啶-4-基。在这种情况下，即如果A为1,4-亚苯基，则Ar的优选例子尤其为下列基团3-曱基苯基、3-乙基苯基、3-丙基苯基、3-异丙基苯基、3-仲丁基苯基、3-异丁基苯基、3-叔丁基苯基、3-(l,l-二甲基丙基)-苯基、3-乙烯基苯基、3-异丙烯基苯基、3-曱氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-丙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、3-丁氧基苯基、3-环丙基苯基、3-环丁基苯基、3-环戊基苯基、3-(2，2-二氟环丙基)-苯基、3-(l-羟基-l-甲基乙基)-苯基、3_(2_羟基_2_曱基丙基)_苯基、3-(氰基苯基、2,5-二甲基苯基、2,5-二-(三氟曱基)-苯基、3,5-二-(三氟甲基)-苯基、2,5-二曱氧基苯基、2-曱氧基曙5-曱基苯基、2-甲氧基-5-(三氟曱基)-苯基、3-乙酰基苯基、3-乙酰基氨基苯基、3-羧基苯基、3-氰基苯基、3-硝基苯基、3-羟基苯基、3-(0-千基)-苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、3-(CH2-N(CH3)2)-苯基、3-(NH-CO-NH2)-苯基、3-(曱基硫烷基)-苯基、3-(氟甲基硫烷基)-苯基、3-(二氟曱基硫烷基)-苯基、3-(三氟曱基硫烷基)-苯基、3-(甲基磺酰基)-苯基、3-(N-甲氧基-N-曱基-氨基)-苯基、3-(曱氧基氨基)-苯基、3-(乙氧基氨基)-苯基、3-(N-曱基氨基氧基-苯基、3-(N，N-二曱基氨基氧基)-苯基、3-(氮杂环丁烷-1-基)-苯基、3-(2-曱基氮杂环丁烷-l-基)-苯基、3-((S)-2-曱基氮杂环丁烷小基)-苯基、3-((R)-2-甲基氮杂环丁烷-l-基)-苯基、3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-苯基、3-(2,2-二氟氮杂环丁烷-l-基)-苯基、3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-苯基、3-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-苯基、3-(吡咯烷-l-基)-苯基、3-(处咯烷-2-基)-苯基、3-((S)-吡咯烷-2-基)-苯基、3-((R)-吡咯烷-2-基)-苯基、3-(吡咯烷-3-基)-苯基、3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基、3-((R)-吡咯烷-3-基)-苯基、3-(吡咯烷-l-基)-5-(三氟甲基)-苯基、5-(吡咯烷-l-基)-2-甲氧基苯基、3-(吡咯烷-l-基)-4-甲氧基苯基、5-(吡咯烷-l-基)-2,4-二氟苯基、3-(吡咯烷-l-基)-2,4-二氟苯基、3-(2-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-2-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-2-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3隱((S)-3-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-3-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2,2-二氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3,3-二氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2-曱基吡咯烷-1-基)-苯基、3-((S)-2-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((11)-2-曱基吡咯烷-1-基)-苯基、3-(3-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-3-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-3-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(l-曱基吡咯烷-2-基)-苯基、3-((S)-l-曱基吡咯烷-2-基)-苯基、3-((R)-l-甲基吡咯烷-2-基)-苯基、3-(l-甲基他咯烷-3-基)-苯基、3-((S)-l-曱基吡咯烷-3-基)-苯基、3-((11)-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯基、3-(2,2-二曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3,3-二曱基吡咯烷-1-基)-苯基、3-(2-三氟甲基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-2-三氟曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-2-三氟甲基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3-三氟甲基吡咯烷-1-基)-苯基、3-((S)-3-三氟曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-3-三氟甲基吡咯烷小基)-苯基、3-(2-氧代吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2-氧代-嗜唑烷-3-基)-苯基、3-(哌啶-l-基)-苯基、3-(2-甲基哌啶-l-基)-苯基、3-((8)-2-曱基哌啶-1-基)-苯基、3-((R)-2-曱基哌啶-l-基)-苯基、3-(2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-((S)-2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-((R)-2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-(2,2-二氟哌啶-1-基)-苯基、3-(哌嗪-l-基)-苯基、3-(4-甲基哌嗪-l-基)-苯基、3-(吗啉-4-基)-苯基、3-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)-苯基、5-(吗啉-4-基)-2-甲氧基苯基、3-(吗啉_4-基)-4-曱氧基苯基、5-(吗啉-4-基)-2,4-二氟苯基、3-(吗啉-4-基)-2,4-二氟苯基、3-(硫代吗啉-4-基)-苯基、3-(l-氧代-硫代吗啉-4-基)-苯基、3-(l,l-二氧代-硫代吗啉-4-基)-苯基、3-(吡咯-l-基)-苯基、3-(吡咯-2-基)-苯基、3-(吡咯-3-基)-苯基、3-(1-甲基吡咯-2-基)-苯基、3-(1-甲基吡咯-3-基)-苯基、3-(呋喃-2-基)-苯基、3-(呋喃-3-基)-苯基、3-(噻吩-2-基)-苯基、3-(噻吩-3-基)-苯基、3-(5-丙基噻吩-2-基)-苯基、3-(吡唑-l-基)-苯基、3-(吡唑-3-基)-苯基、3-(吡唑-4-基)-苯基、3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-苯基、3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-苯基、3-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)-苯基、3-(4-氟吡唑-l-基)-苯基、3画(1H-咪唑-2-基)-苯基、3-(咪唑-l-基)-苯基、3-(l-曱基咪唑_2-基)-苯基、3-(梦恶唑-2-基)-苯基、3-(嗜唑-4-基)-苯基、3-。恶唑-5-基)-笨基、4-氟-3-。恶唑-4-基)-苯基、3-(异嗜唑-3-基)-苯基、3-(异嗜唑-4-基)-苯基、3-(异嗜唑-5-基)-苯基、3-(噻唑-2-基)-苯基、3-(噻唑-4-基)-苯基、3_(噻唑_5_基)_苯基、3-(2-曱基噻唑-4-基)-苯基、3-(2-曱基噻唑-5-基)-苯基、3-([l,2,3]-三唑-l-基)-苯基、3-([l,2,4]-三唑-l-基)-苯基、3-([1,2,3]-三唑-2-基)-苯基、3-(4H-[l,2,4]-三唑-3-基)-苯基、3-([1,2,4]-三唑-4-基)-苯基、3-(2H-[l,2,3]-三唑-4-基)-苯基、3-(4-曱基-411-[1,2,4]-三唑-3-基)-苯基、3-(2-甲基-2H-[l,2,3]-三唑-4-基)-苯基、3-([1,3,4]-喁二唑-2-基)-苯基、3-(5-曱基-[l,3,4p恶二唑-2-基)-苯基、3-([l,2,4p恶二唑-3-基)-苯基、3-(5-曱基-[l,2,4]-氧杂二唑-3-基)-苯基、3-([l,2,4H恶二唑-5-基)-苯基、3-([l，2,3]-氧杂二唑-4-基)-苯基、3-([l,2,3]-嗜二唑-5-基)-苯基、3-([1,2,3]-p塞二唑-4-基)-苯基、3-(1H-四唑-5-基)-苯基、3-(四唑-l-基)-苯基、3-(2陽曱基-2H-四唑-5-基)-苯基、3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-苯基、3-呋咱-3-基-苯基、3-(吡啶-2-基)-苯基、3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、3-(嘧啶-2-基)-苯基、3-(嘧啶-4-基)-苯基、3-(2-曱基嘧啶-4-基)-苯基、3-(嘧啶_5-基)-苯基、5-溴吡啶-3-基、3-溴-2-氯吡啶-5-基、4-甲基吡啶-2-基、6-曱基吡啶-2-基、4-(三氟曱基)-吡啶-2-基、6-(三氟甲基)-吡啶-2-基、5-(三氟甲基)-吡啶-3-基、5-(吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基、3-(吡咯烷-l-基)-2-氯吡啶-5-基和3-(吗啉-4-基)-2-氯吡啶-5-基。特另'H尤选的化合物I为式I.a、I.b、I.c、I.d、I.e、I.f、I.g、I.h、I.i、I.k、I.I、I.m、I.n、I.o、I.p、I.q,I.r,I.s和I.t的那些化合物，并且其中R1和Ar具有上面定义的含义。R1和Ar的优选含义如上述定义。l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>由式I.q、I.r、I.s和I.t代表的优选化合物的例子列在下表1中表1式I.q化合物，其中114为甲基，且化合物的W和Ar的组合分别对应于表A中的一4亍。表2式I.q化合物，其中R"为氟曱基，且化合物的W和Ar的组合物分别对应于表A中的一4亍。表3式I.q化合物，其中R"为二氟甲基，且化合物的W和Ar的组合分别对应于表A中的一行。表4式I.q化合物，其中W为三氟曱基，且化合物的W和Ar的组合分别对应于表A中的一4亍。表5式I.r化合物，其中W为甲基，且化合物的W和Ar的组合分别对应于表A中的一4t。表6式I.r化合物，其中114为氟曱基，且化合物的W和Ar的组合分别对应于表A中的一行。表7式I.r化合物，其中R"为二氟曱基，且化合物的R1和Ar的组合分别对应于表A中的一行。表8式I.r化合物，其中W为三氟甲基，且化合物的W和Ar的组合分别对应于表A中的一4亍。表9式I.s化合物，其中113为曱基，且化合物的W和Ar的组合分别对应于表A中的一行。表10式I.s化合物，其中R3为氟曱基，且化合物的R1和Ar的组合分别对应于表A中的一4亍。表11式I.s化合物，其中R为二氟甲基，且化合物的W和Ar的组合分别对应于表A中的一行。表12式I.r化合物，其中RS为三氟甲基，且化合物的W和Ar的组合分别对应于表A中的一4亍。表13式I.t化合物，其中R为甲基，且化合物的W和Ar的组合分别对应于表A中的一行。表14式I.t化合物，其中113为氟甲基，且化合物的W和Ar的组合分别对应于表A中的一4亍。表15式I.t化合物，其中113为二氟曱基，且化合物的W和Ar的组合分别对应于表A中的一刊-表16式Lt化合物，其中113为三氟甲基，且化合物的W和Ar的组合々别对应于表A中的一4亍。式I.a、I.b、I.c、I.d、I.e、I.f、I.g、I.h、I.i、I.k、1.1、I.m、I.n、I.o、I.p、I.q、I.r、I.s和I.t1承曰wl物，其中变量Ar和Ri具有表A的一行中所给定的含义<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>描述的反应中，磺酰化反应分别在制备芳基磺酰胺或芳基磺酸酯的常规反应条件下进行，这种条件在例如J.March,AdvancedOrganicChemistry,第3版，JohnWiley&Sons,纽约，1985页444ff及其中所引用的文献、欧洲J.Org.Chem.2002(13),pp.2094-2108,Tetrahedron2001,57(27)pp.5885-5895、BioorganicandMedicinalChemistryLetters,2000,10(8),pp.835-838和Synthesis2000(1)，pp.103-108中进行了描述。反应通常在惰性溶剂中进行，所述溶剂例如为醚，如二乙醚、二异丙醚、曱基叔丁基醚或四氬呋喃；卣代烃，如二氯甲烷；脂肪组或环脂族烃，如戊烷、己烷或环己烷；或芳香族烃，如曱苯、二甲苯、异丙基苯等，或上述溶剂的混合物。与Cl-S02-Ar的反应通常在辅助碱的存在下进行。适当的碱为无机碱，例如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氬钾，和有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，或吡啶化合物，例如他啶、二曱基吡啶等。后一化合物同时还可以作为溶剂。基于胺化合物(II-l)计，所用的辅助碱至少为等摩尔量。在磺酰化反应之前，可以将基团NH2转化为NR^'基团，其中RS'具有对RS所指定的含义，但是不为氢(方案1中未示出)。如果在所得的磺酰胺(I'-1)中，R'不是希望的基团W而是其前体，则可以按照下面列出的方式对化合物进行变型，以获得希望的取代基R1。前体是一种能被容易地除去且能被希望的基团W代替的基团，或者是可以经变型生成W的基团。前体还可以是N-保护基。如果R'为烯丙基，则可以裂解该烯丙基而得到R'为氢的化合物。烯丙基的裂解例如按照下述方式实现在催化量的钯(0)化合物或在反应条件下能够形成钯(0)化合物的钯化合物，例如二氯化钯、四(三苯基膦)-钇(0)或三(二亚节基丙酮)合二钇(0)存在下，其中有利的是所述钯化合物与膦配体，例如三芳基膦，如三苯基膦；三烷基膦，如三丁基膦，和环烷基膦，如三环己基膦相结合，特别的是所述膦配体与膦螯合配体，例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘或1,4-双(二苯基膦基)丁烷相结合，使用文献中已知的方法使化合物(l'-l)[R'=烯丙基]与烯丙基捕获剂，例如巯基苯曱酸或1,3-二甲基巴比妥酸反应(对于在巯基苯曱酸存在下消去N-烯丙基的反应参见WO94/24088;对于在1,3-二曱基巴比妥酸存在下进行的消去反应参见J.Am.Chem.Soc.2001,123(28),pp.6801-6808和J.Org.Chem2002,67(11)pp.3718-3723)。可选地，N-烯丙基的裂解还可以通过在铑化合物，例如三(三苯基膦)合氯化铑(I)的存在下，使用文献中已知的方法来完成(参见J.Chem.Soc.,PerkmTransactionI:OrganicandBio-OrganicChemistry1999(21)pp.3089-3104和TetrahedronAsymmetry1997,8(20),pp.3387-3391)。如果R'为节基，则还可以使该取代基裂解而得到R'为H的化合物(I'-l)。裂解反应的条件是本领域已知的。通常，在适当的Pd催化剂，例如Pd^灰或氲氧化4巴存在下通过加氳反应除去千基。R'还可以为保护基。可以除去保护基而得到R'为H的化合物(I'-l)。适当的保护基是本领域已知的，其例如选自叔丁氧基羰基(boc)、千氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三苯基甲基(Trt)和硝基苯亚磺酰基(Nps)。优选的l呆护基为boc。可以通过已知方法，例如用酸，例如氢卣酸，如HCl或HBr,或三氟乙酸处理一皮^床护的胺，或者4壬选在Pd催化剂存在下通过加氢作用而除去保护基。然后可以使所得的R'为H的化合物与化合物R、X按照已知的方式进行烷基化反应。在该化合物中，R1为C!-Gr烷基、C3-CV环烷基、d-Cr卣代烷基、Cl-C4-烷氧基-CrCV烷基或CVC6-环烷基-Cl-C4-烷基，且X为亲核取代的离去基团，例如囟素、三氟乙酸酯、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基石克酸酯等。烷基化反应所需的反应条件在例如BioorganicandMedicinalChemistryLett.2002,12(7),pp.2443-2446以及2002,12(5),pp.1917-1919中已经进4亍了充分地7>开。烷基化反应还可以以还原氨基化反应的方式来实现在还原剂存在下，例如在硼氳化物，如硼氲化钠、硼氬化氰基钠或硼氳化三乙酰氧基钠存在下，使R'=H的化合物(I'-1)与适当的酮或醛反应。本领域技术人员例长口/人BioorganicandMedicinalChemistryLett.2002,12(5)，pp,795-798和12(7)pp.1269-1273中可以熟悉还原氨基化反应所需的反应条件。在R'为氢的情况下，可以使所得的磺酰胺(r-1)进一步与酰囟反应而得到W为d-CV烷基羰基的式I化合物。可以用乙硼烷还原这些化合物中的羰基而获得W为C2-CV烷基的通式I化合物。还可以使羰基与氟化试剂反应而获得w为1,1-二氟烷基的化合物I。酰化反应和还原反应可以通过标准方法来实J见,JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,第3版，J.Wiley&Sons,纽约，1985，p.370和373(酰化)和p.1099f.以及该公开文献所引用的文献对其进行了讨论(对于酰化反应，还可参见Synth.Commun.1986,16,p.267，对于还原反应，还可参见J.Heterocycl.Chem.1979,16,p.1525)。路径B在途径B中，使溴取代的化合物(II-2)与适当的磺酰胺ArS02NHR5反应，得到磺酰胺(I'-1)。反应通常在活化条件，例如微波条件下进行。Pd,尤其是Pd(O),或Cu催化剂同样可以用在偶合反应中(参见例如Org.Lett2000,2,1101;J.Am.Chem.Soc.2002,124,6043;Org.Lett2003,5,4373;TetrahedronLett2003,44,3385)。适当的Pd(O)催化剂的例子为四(三苯基膦)-4巴(0)和Pd2(dba)3(三(二亚千基丙酮)-二钯(0))，其通常在三(取代)膦，例如三芳基膦，如三苯基膦、三曱苯基膦或xantphos、三(环)烷基膦，例如三正丁基膦、三(叔丁基)膦或三(环己基膦)存在下使用。该途径尤其可用在无法获得相应的^^酰氯的情况下。可选地，例如可以在4巴(0)化合物，如三(二亚千基丙酮)合二4巴(0)存在下，在三(取代)膦，例如三芳基膦，如三苯基膦或三曱苯基膦，三(环)烷基膦，如三正丁基膦、三(叔丁基)膦或三(环己基膦)存在下，并优选在碱，例如氢化钠存在下，按照例如J.Org.Chem.,68(2993)pp8274-8276,或J.Org.Chem.2000,65,2612中描述的方法通过与苯曱酮亚胺或与双、(三甲基曱硅烷基)酰胺化锂反应而用氨基取代基代替溴取代基。之后可以使所得的氨基化合物进行途径A的磺酰化反应。路径C在路径C中，在诸如氢化钠或醇钠的碱存在下，使化合物(II-3)与巯基化合物HS-Ar或与其碱金属盐反应，从而生成硫醚化合物。之后例如借助过硫酸氩钾制剂(oxone)将该硫醚部分氧化为砜部分，从而生成砜(I'-2)。按照已知方法形成磺酰胺(r-i)或砜(r-2)之后，可以通过使用不同的磺酰氯或通过改变基团Ar的取代基而变化取代基Ar。例如，可以根据TetrahedronAsym.1999,10,1831中描述的步骤，用N-键合的吡咯烷基代替Ar基团的溴取代基。该Pd-介导的偶合反应通常适用于所有的含氮杂环，例如氮杂环丁烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。该反应还可以用于带有一个或多个取代基，例如卣素、烷基或氟化烷基的杂环化合物。根据Stille偶合反应，在适当的Pd偶合催化剂，例如四次三苯基膦合钯(o)存在下，使溴化合物与链烯基三丁基锡烷反应可以使Ar基团的溴取代基进一步被异丙烯基所代替(参见，例如Tetrahedron,2003,59(34),6545和Bioorg.Med.Chem.1999，7(5),665)。之后可以通过已知的加氢方法将异丙烯基转化为异丙基。式(n)(n-i、n-2和n-3)化合物可以按照如下所示的方式合成。1.化合物(ll-l)的合成方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula>在方案2中，A、G、n和R'如上述定义。3姿月褒JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,JohnWiley,第3片反,348ff页中描述的标准方法将酸(III)转化为其甲酯(IV)。例如，使酸与S0C12反应而将其转化为相应的酰氯。之后再与曱醇反应而将氯化物转化为酯。适当地，在将羧酸酯转化为醇的标准条件下进行步骤(ii)的还原反应。适当的反应条4牛禾口还原剂在例长口JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,JohnWiley,第3版，1093ff页中进行了描述。常用的还原剂是金属氢化物和复合氬化物。适当的金属氲化物的例子包括，适当地在诸如四氲吹喃和二乙醚的配合溶剂存在下的BH3、9-BBN、A1H3和AlH(i-Bu)2(DIBAL-H)。复合氩化物例如为NaBH4、LiAIH4和LiAlH(OR)3,其中R为d-O烷基，例如曱基、乙基、异丁基或叔丁基。优选的还原剂为LiAlH4。适当地，在配合溶剂，例如开链和环醚，例如四氲p夫喃和二乙醚、二丙醚、二异丙基醚、二丁基醚和甲基丁基醚中进行还原反应。优选的溶剂是四氬p夫喃。在甲磺酰化步骤(iii)中，将醇官能团转化为更好的离去基团。在标准条件下进行甲磺酰化反应，例如在碱存在下使醇与甲磺酰氯反应。除了其它碱以外，适当的碱为烷基胺，例如二乙胺、三乙胺和乙基二异丙基胺。在该步骤中，可以用代表良好离去基团的其它官能团，例如三氟乙酸酯，其它烷基磺酸酯、芳基磺酸酯，例如甲苯磺酸酯，烷基硫酸酯以及类似的曱苯磺酸酯代替曱磺酰基。在环化步骤(iv)中，使化合物(VI)或其适当的衍生物与伯胺NH2R'反应。在伯胺为液体的情况下，其还可以用作溶剂，则无需其它溶剂。如果胺为粘性或固体，反应有利地在适当的溶剂中进行。步骤(v)的反应在常用于芳基硝化的反应条件下进行，其在例如JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,JohnWiley,第3版,468ff页、Tetrahedron1999,55(33),pp.10243-10252、J.Med.Chem.1997,40(22),pp.3679-3686和SyntheticCommunications,1993,23(5),pp.591-599中进行了描述。例如，在浓硫酸存在下使化合物(vn)与浓硝酸或硝酸盐，例如硝酸钾或硝酸钠反应。所得产物(vni)可以为不同的区域异构(regioisomers)形式(例如，如果A为苯基或6-员杂芳基则为邻、间或对位)。在A为苯基或6-员杂芳基的情况下，通常主要为对位硝基化合物。但是也能得到一些邻位产物，却根本不生成或仅4又生成极樣i量的间位产物。分离邻和对位产物，经由方案2中的反应途径可以获得A为1,4-键合的苯基的式I化合物。在步骤(vi)中，将(VIII)中的硝基还原为NH2。随后可以将NH2转化为-NW基团，其中W与R5的定义相同只是不为氪。步骤(vi)所需的反应条件对应于还原芳族硝基的常用条件，大量文献已经对其进行了描述(参见，例如J.March,AdvancedOrganicChemistry,第3版，J.Wiley&Sons,纽约，1985,p.1183和该参考文献中所引用的文献)。还原例如是这样进行的使硝基化合物VII与金属例如铁、锌或锡在酸性反应条件下反应，即使用初生态的氬或者使用复合氢化物例如氬化铝锂或硼氢化物，优选在过渡金属镍或钴的化合物例如NlCl2(P(苯基)3)2或CoCl2存在下进行反应(参见Ono等人，Chem.Ind.(伦敦)，l983p.480),或者使用NaBH2S3进行反应(参见Lalancette等人，Can.J.Chem.49,1971,p.2990),取决于给定的试剂，可以在反应物或溶剂或稀释剂中进行反应。可选地，可以在过渡金属催化剂存在下使用氢来进行还原反应，例如在基于铂、钇、镍、钌或铑的催化剂的存在下使用氢进行反应。催化剂可以含有元素形式的过渡金属，或者含有络合物形式、盐形式或氧化物形式的过渡金属，为了改变活性还可以使用常用的共配体，例如有机膦化合物，例如三苯基膦、三环己基膦或三正丁基膦或亚磷酸盐。催化剂的用量通常为0.001-1mol/mol硝基呼和我，以催化剂的金属计。在优选的变型中，才姿照类似于BioorganicandMedicinalChemistryLetters,2002,12(15)，pp.1917-1919和J.Med.Chem.2002,45(21),pp.4679-4688中描述的方法，使用氯化锡(11)进行还原反应。vn与氯化锡(n)的反应优选在惰性有机溶剂，优选醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中进行。对于其中n为1且A为亚苯基(即，(I)为N-(吡咯烷-3-基)-苯基-磺酰胺)的化合物而言，原料化合物(III)为例如可商购获得的(S)或(R)苯基-琥珀酸或其外消旋混合物。以对映异构纯的(S)-或(R)-化合物(III)为原料可以获得纯的(S)-或(R):a)(S)异构体(II扁S)s)在步骤(i)中，将可商购获得的(s)-苯基琥珀酸(n-s)转化为曱酯(m);将曱酯还原为醇(IV)，使醇与曱石黄酰氯反应。用伯胺进行环化作用，得到苯基吡咯烷(VI)。首先对苯基进行硝基化，之后将硝基还原为氨基官能团，使其与磺酰氯反应得到希望的磺酰基酰胺(r-s)。a)(R)异构体可以按照类似的方法，由可商购获得的(R)-苯基琥珀酸(m-R)获得(R)-异构体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula>c)异构体混合物以外消旋的m或m-s和in-r为原料可以获得化合物r-s和i'-r的异构体混合物。本领域熟练技术人员应当理解，方案2中描述的合成方法也适于制备化合物(II)以及随后制备化合物(I),其中R2、R3和R4不为H,例如以相应的取代化合物(m)为原料。这也适用于对映体纯的(I),其可以以相应的对映异构体(in)为原料来合成。2.化合物(n-2)的合成在方案2的步骤(v)用卣化反应代替硝化反应则可以合成式(III-2)的化合物。芳基和杂芳基的离化反应是众所周知的标准方法，并且在例如JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,JohnWiley,第3版,476ff页中进行了描述。3.(n-3)的合成这些化合物的合成也属于标准反应方法，可以通过对曱基取代的芳基或杂芳基化合物的甲基进行单卣化作用而进行。4.对映异构纯的化合物I的合成除了第l.项中描述的方法之外，对其适当的前体采用标准拆分技术(i)-(vii)(III-R)也可以获得化合物(i)。例如，可以使化合物vm(参见上面的方案2)或化合物(n-2)或(n-3)(参见上面的方案i),其中R'为适当的保护基，例如千基，与酒石酸或其衍生物(例如，酒石酸二乙酯、酒石酸二丙酯、酒石酸二异丙酯等)反应而得到两个非对映异构盐。可以采用常规方式，例如萃取或色谱法，或优选分级结晶法来分离这两个盐。之后使该盐与适当的碱反应而将如此分离的非对映异构盐转化为对映异构纯的化合物vm、n誦2或n-3，从而提供化合物vin、n國2或n-3的s-或R-对映异构体。适当的石咸为例如石咸金属氢氧化物，例如氢氧化钾和氢氧化钠，碱土金属氢氧化物，例如氬氧化镁和氢氧化钙，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠和碳酸钾，碱土金属碳酸盐，例如碳酸镁和^暖酸钾，碱金属氧化物，例如氧化钠和氧化钾，和碱土金属氧化物，例如氧化镁和氧化钙，有机碱，例如醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，胺，例如二曱胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺、二丙基胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺等，和含氮的碱性杂环化合物，例如吡啶、甲基吡啶和二曱基吡啶。5.特殊的合成5.1n为1的化合物(吡咯烷基砜衍生物)的合成5.1.1方案3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>(IX)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>(X)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>(XI)在方案3中，A和RS如上述定义。使不稳定的偶氮曱碱内鎩盐经[3+2]偶极环化加成而成为1-链烯基芳基或杂芳基衍生物(IX)(例如，乙烯基苯，R^H)也可以获得吡咯烷环。J.Org.Chem1987,52，235中对该步骤进行了总的描述。内镭盐的前体，胺N(CH2Rb)(CH2SiMe3)(CH2OCH3)(X)可商购获得，或者可以在甲醇存在下由NH2(CH2Rb)、Me3SiCH2Cl和HCHO合成。l-链烯基-(杂)芳族化合物(IX)可以由，例如卣代苯如溴苯，与相应的链烯基三丁基锡酸酯，例如乙烯基或异丁烯基三丁基锡酸酯在适当的Pd偶合催化剂，例如四次三苯基膦合4巴(0)的存在下进行Stille偶合反应而合成(参见，例如Tetrahedron,2003,59(34),6545合Bioorg.Med.Chem.1999,7(5),665)。通过选择特殊的Stille异构体(例如，顺-或反-异丁烯基三丁基锡酸酯)可以选择性地制备相应的顺-或反-烷基苯基吡咯烷。可选地，l-链烯基-(杂)芳族化合物(IX)可以由芳基醛和Wittig试剂，例如PPh3=CHR(R为H或Cl-C3-烷基)的Wittig反应而合成。Wittig反应的条<牛是本4页^或7>4口的，例3口在JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,JohnWiley,第3版，845ff页中进行了描述。有利地，l-(杂)链烯基-芳族化合物(IX)进一步带有硝基或另一个卣素取代基(X二N02或卣素)。在这种情况下，随后的反应步骤可以按照途径A或B中列出的方式进行。如果X二H,则可以先按照方案2，步骤(v)的描述对A环进行硝化，之后进行方案2，步骤(vi)和方案l,途径A的反应；或者对环A进行囟化，之后再进行途径B的步骤。前体胺的基团CH2Rb有利地对应于最终化合物I的希望的基团，或者可选地对应于可裂解基团例如千基，其被除去则生成N-未取代的吡咯烷。随后可以按照上述方式对后者进行官能化(参见途径A)。杂芳基吡咯烷的合成在例如Chem.Pharm.Bull.,1985,33,2762-66;J.HeterocyclicChemistry,1996,1995-2005;J.HeterocyclicChemistry,2001,38,1039-1044,TetrahedronLetters,1992,33,44,6607-10,Heterocycles,1998,48，12,2535-2541中进4亍了描述，其中的A为亚吡咬基。乙烯基取代的p塞吩和p塞峻的合成在例如Bioorg.Med.Chem.1999,7(5),665中进行了描述。5.1.2方案4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>通过使不稳定的偶氮曱碱内镜盐进行[3+2]偶极环加成作用生成1-炔基苯(XII)也可以制备苯基吡咯烷(参见，例如Tetrahedron1996,52,59)。然后将所得的吡咯啉(XIII)或最终产物(I')加氬为相应的吡咯烷(XI)。如果在手性条件下，例如使用手性催化剂进行加氬作用，则可以获得对映异构纯的苯基吡咯烷化合物。手性加氢催化剂是本领域公知的。随后按照途径A或B中描述的方式将其转化为希望的磺酰胺。5.1.3可选地，使杂芳基卣化物与有机锌吡咯烷化合物进行Pd-介导的交叉偶合作用可以制备杂芳基吡咯烷基化合物。该方法在下面的途径F中作了进一步的详细描述。在该可选的方案中杂芳基卤化物同样带有硝基。在这种情况下，可以按照途径A中描述的方式将其转化为希望的磺酰胺。可选地，该杂芳基卣化物带有卣素原子。在这种情况下，可以按照途径B中描述的方式实现其至希望的磺酰胺的转化。5.1.4与1,4-键合的化合物类似，使3-氨基芳基或杂芳基-吡咯烷与适当的磺酰氯反应可以制备n为1，G为CH2,A为1,3-键合的亚芳基或亚杂芳基且E为NH的化合物I。有利地，用于氨酯的-基保护基，像曱酯基(-COOCH3)、千氧基羰基(cbz)和叔丁氧基羰基(boc)保护吡咯烷环的N-原子。用酸，例如盐酸处理该化合物，再除去酸基团，之后按照途径A中描述的方式引入希望的取代基，则可以用希望的取代基W代替该基团。通过Heck反应可以制备3-氨基芳基或杂芳基-p比咯烷，即在常用的Heck条件下使被保护的吡咯啉与l-碘-3-硝基苯或相应的吡啶(2-碘-4-硝基吡咬或3-械-5-硝基吡啶)反应。按照方案2中描述的步骤对吡咯啉双键进行催化剂加氢和对硝基进行还原则得到希望的产物。使可商购获得的吡咯啉与希望的保护基，例如氯甲基富马酸酯、千基氯、Cbz-酐或Boc-酐反应可以获得N-保护的吡咯啉。在复分解催化剂，例如Gmbbs催化剂存在下，由N-保护的二烯丙基胺的复分解反应可以合成吡咯啉。5.2N-(氮杂环丁烷-3-基)-磺酰胺的合成可以按照下述方式合成n为0的化合物I(氮杂环丁烷化合物):方案5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>在方案5中，Ar和R1如上述定义。X和Y^皮此独立;l也为CH或N。以l-二苯曱基-氮杂环丁烷-3-醇原料，对胺进行Pd-介导的脱保护(Tetrahedron2002,58,9865-9870),形成氨基曱酸酯和随后进行卣4b作用则生成中间体，其再进行Zn的插入(Tetrahedron1987，43,2203-2212;丄Org.Chem.1988，53，2390-2392)。可以使如此获得的有机锌物质与适当的2-卣代-硝基-环(Synlett1998,4,379-380;J.Am.Chem.Soc.2003,125,12527-12530)反应生成硝基-芳基-氮杂环丁烷核。如果使用2-囟代-卣代-环，则还可能实现芳基-氮杂环丁烷卣化物核适当的磺酰胺之间的直接偶合(Org.Lett.2000,2，1101-1104;J.Am.Chem.Soc.2002,124,6043-6048;Org.Lett.2003,5，4373-4376;TetrahedronLett.2003,44，3385-3386)。通过裂解氨基曱酸酯可以重新获得胺(例如，在Boc氨基甲酸酯的情况下用三氟乙酸进行裂解)，随后使其与适当的酰氯反应而将其转化为酰胺。可以用氯化锡或催化加氬催化剂(例如，Pd-C)将硝基还原为胺，之后在碱，例如吡咬存在下使其与适当的石黄酰氯反应而将其转4b为希望的磺酰胺。通过硼氢化作用对酰胺进行最终的还原可以提供最终化合物。当然，反应还可以应用于键合在氮杂环丁烷上的(杂)芳环为5-元杂环基，例如p塞吩基的化合物。5.3N-(哌啶-3-基)-磺酰胺的合成除了上述的合成方法之夕卜(途径A、B和C),还可以以可商购获得的3-芳基或3-杂芳基哌啶为原料来制备n为2且E为NR、哌啶-3-基磺酰胺)的化合物I。之后可以将这些起始化合物转化为氨基-取代的或卣代的衍生物，随后使其进行途径A或B的合成。本领域熟练技术人员4艮容易理解，式I化合物还可以由结构类似的化合物的官能团相互转化而获得。尤其地，通过使相应的卣素化合物，即代替Ra并带有卣素原子，尤其是溴或碘原子的式I化合物，与伯或仲胺在碱存在下，优选在钯催化剂也存在的条件下进行所谓Buchwald-Hartwig反应的反应，也可以将N-键合的基团引入到式I化合物中。如果没有另外指出，则上述反应一般在溶剂中于室温-所用溶剂的沸点之间进行。可选地，可以使用微波向反应混合物引入反应所需的活化能，已经证明微波是有价值的方式，尤其在过渡金属催化剂的反应中(对于使用微波的反应，参见Tetrahedron2001,57,p.9199ff.p.9225ff.，以及一jf殳方式的"MicrowavesinOrganicSynthesis",AndreLoupy(Ed.)，Wiley-VCH2002。磺酰氯Cl-S02-Ar可以商购获得，或者可以根据标准方法制备。含有氟化的基团Ra的磺酰氯可以由不同的合成途径制得，例如使适当的羟基或氧代前体(例如带有被羟基或氧代所取代的基团的化合物Cl-S02-Ar)与氟化试剂反应，所述氟化试剂类似DAST(二乙基氨基硫三氟化物)、吗啉-DAST、deoxo-氟(双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物)、Ishikawa's试剂(N,N-二乙基-(1,1,2,3,3,3-六氟丙基)胺；JournalofFluorineChemistry,1989,43,371-377)。更常规地，将带有被羟基取代的基团但是不带有氯磺酰基的芳香族化合物的羟基转化为离去基团，随后用氟离子代替该离去基团(J.Org.Chem.,1994,59,2898-22卯1;TetrahedronLetters,1998,7305-6;J.Org.Chem.,1998，63,9587-9589,Synthesis,1987,920-21))。随后用氯磺酸进行直接的氯磺酰化作用(Heterocycles,2001,55,9,1789-1803;J.Org.Chem.,2000,65,1399-1406),或者进行一个两步方法首先制备石黄酸衍生物，之后用例如氯石黄酸、五氯化磷(Eur.J.Med.Chem.,2002,36,809-828)等将其转化为磺酰氯，则得到希望的磺酰氯(TetrahedronLetters,1991,33,507787-7788》。还可以在酸性条件下用亚硝酸钠对适当的胺前体Ar-NH2进行重氮化并在乙酸中与二氧化硫反应来制备磺酰氯(方案(iii);J.Org.Chem.,1960,25,1824-26);还可以用氯将适当的杂芳基硫醇HS-Ar或杂芳基-千基-硫醚C6H5-CH2-S-Ar(Synthesis,1998,36-38;J.Am.Chem.Soc.，1950，74,4890-92)直4妻氧化为相应的石黄酰氯。其它也是本领域已知的，或者可以通过常规方法来制备。化合物I的酸加合盐通过常规方式来制备将游离碱与相应的酸相混合，如果适当则在有机溶剂的溶液中进行混合，所述溶剂例如为低级醇，如甲醇、乙醇或丙醇；醚，如曱基叔丁基醚或二异丙基醚；酮，例如丙酮或甲乙酮，或者酯，例如乙酸乙酯。本发明的式I化合物具有令人惊讶的对5HT6受体的高亲合力。此外，其中A为1,3-亚苯基、2,4-亚吡啶基或3,5-亚吡啶基，尤其为1,3-亚苯基的式I化合物还是高度选择性的多巴胺5HT6受体配体，由于其对其它受体，例如D!受体、D5受体、D4受体、al-肾上腺素和/或a2-肾上腺素受体、蕈毒碱受体、组胺受体、麻醉剂受体和，尤其的多巴胺D2受体具有低亲合力，因此与其它选择性较差的5HT6配体相比其产生更少的副作用。其中A为1,4-亚苯基的式I化合物对5HT6受体显示高亲合力，而且任选地还对多巴胺Dg受体显示高亲合力。由于其对其它受体，例如Di受体、Ds受体、D4受体、al-肾上腺素和/或a2-肾上腺素受体、蕈毒碱受体、组胺受体、麻醉剂受体和，尤其的多巴胺D2受体具有低亲合力，因此与其它选择性轿车的化合物，例如作为D2受体拮抗剂的传统的精神抑制药相比，其产生更少的副作用。本发明的化合物可以为多巴胺5HT6受体激动剂，包括部分激动活性，或者为多巴胺5HT6受体拮抗剂，包括逆向激动活性。本发明的化合物对5HT6受体的高亲合力反映为非常低的体外受体结合常数(K《5HT6)值)，通常小于50nM(nmol/1),优选小于10nM,尤其小于5nM。3H-LSD替换可以例如用于受体结合研究中，以确定对5-HT6受体的结合亲合力，[1251]-碘替换用于确定对多巴胺D3受体的结合亲合力。本发明的化合物对多巴胺D3受体也具有亲合力，其D3/D2选择性，即受体结合常数之比K《D2)/K《D3)通常至少为25,优选至少为50,更好地至少为100。[3H]SCH23390或[1251]螺环哌啶酮替换可以用于例如对D2和D4受体进行受体结合研究。由于其这样的结合特征，因此所述化合物可以用于治疗对5HT6受体配体和任选的对多巴胺D3受体配体有反应的疾病(或者其对于用5HT6受体配体，和任选的多巴胺D3受体配体的治疗敏感)，即其可以有效治疗具有如下性质的那些医学病症或疾病当对5HT6受体，和任选地对多巴胺D3受体施加影响(调节)时，其导致临床表现改善或者使疾病痊愈。这些疾病的例子为中枢神经系统病症或疾病。中枢神经系统病症或疾病应该理解为意指那些影响脊髓，尤其是脑的病症。在本发明的含义内，术语"病症"意指通常^皮视作病理症状或功能并且本身能够以特殊体征、症状和/或机能失调而显现出来的紊乱和/或反常。虽然根据本发明的治疗可以涉及单个病症，即反常或病理症状，但是其还可以用于几个反常情况，这些反常情况可能彼此在成因上有关联、在形式上彼此结合，即综合症，其都可以根据本发明来治疗。可以根据本发明来治疗的病症尤其是那些对5HT6受体的调节具有反应的病症。其包括认知功能障碍，例如记忆、认知和学习缺陷，尤其是与阿尔茨海默病、年龄-有关的认知衰退和轻度认知损伤有关的缺陷；注意力缺陷病/机能亢进综合症；病态人格，例如精神分裂症，尤其是与精神分裂症有关的认知缺陷；情感性精神病，例如抑郁、焦虑和强迫症；运动或运动神经病症，例如帕金森病和癫痫症；偏头痛；睡眠紊乱(包括生理节奏的紊乱)；进食紊乱，例如厌食和易饿病；某些胃肠病症，例如结肠激惹综合症；与神经退化有关的疾病，例如中风、脊推麻醉或脑瘤；和脑损伤，例如脑水肿、药物成瘾和月巴胖。成瘾性疾病包括由滥用作用于神的物质，例如药物或麻醉剂而引起的精神病和行为紊乱，以及其它成瘾疾病，例如赌博成瘾(未另外分类的沖动控制疾病)成瘾性物质的例子为阿片样物质(例如，吗啡、海洛因和可待因)、可卡因；尼古丁；酒精；与GABA氯化物通道复合物相互作用的物质、镇静剂、催眠药和安定药，例如苯并二氮杂卓；LSD;大麻素；精神性运动刺激物，例如3,4-亚曱二氧基-N-甲基苯异丙胺(迷魂药)；苯异丙胺和苯异丙胺类物质，例如哌曱酯和包括咖啡因在内的其它刺激物。尤其要考虑的成瘾性物质是阿片样物质、可卡因、苯异丙胺或苯异丙胺类物质、尼古丁和酒精。就成瘾性疾病的治疗而言，尤其优选的是本身不具有任何精神病治疗作用的本发明的式I化合物。这也可以在使用大鼠的试验中观察到，将可以根据本发明而使用的化合物给药之后，其降低了作用于精神的物质，例如可卡因自身的给药量。对5HT6受体以及多巴胺D3受体具有高亲合力的式I化合物可以有利地用于治疗具有多巴胺和5-羟色胺影响的病症，优选CNS病症。虽然5HT6受体与认知功能更密切，但是多巴胺D3受体与正性症状，例如妄想、幻像、思维紊乱、行为紊乱、激动或紧张，和负性症状，例如感情枯竭、语言损伤、机能丧失、生命力丧失、注意力缺陷和对社会退却相关联。因此，对5HT6受体以及多巴胺Dg受体具有高亲合力的式I化合物可以有利地用于治疗诸如阿尔茨海默病，尤其是精神分裂症的疾病，这些疾病的特征在于认知功能障碍及正性和负性症状。根据本发明的另一个方面，本发明的化合物适用于治疗至少部分是由于5HT6受体的反常活性而引起的病症。根据本发明的另一个方面，在有利的药物治疗的意义内，所述治疗尤其涉及那些受优选的外源性给药结合对(配体)与5HT6受体的结合所影响的病症。即上述病症随时间而变化；通常，严重情况会增加而且症状可能纟皮此渗透，或者除已经存在的症状之外还可能出现其它症状。本发明的化合物可以用于治疗大量的与中枢神经系统的病症相关联的体;f正、症状和/或才几能失调，尤其是上述的病症。这些体;f正、症状和/或机能失调包括例如与事实关系扰乱、缺乏满足常规社会规范或生活需求的洞察力和能力、性情改变、个人驱动性，例如饥饿、睡眠、渴望等以及性情的改变、观察和联合能力的扰乱、性格改变，尤其是情绪不稳定、幻象、自我骚动、心烦意乱、正反感情并存、孤独症、人格解体和错觉、妄想、讲话改变、缺乏联带运动、短步幅的步伐、躯体和四肢的弯曲姿势、震颤、缺乏面部表情、话语单调、抑郁、冷漠、自发性和决定性受阻、缺乏社交能力、焦虑、神经兴奋、口吃、社交恐惧症、恐慌、与依赖性有关的脱瘾症状、狂热症状、兴奋和迷惘状态、烦躁不安、运动障碍综合症和痉挛病症，例如亨廷顿舞蹈症和Gilles-de-la-Tourette's综合症、眩晕综合症，例如外围位置、旋转和摆动眩暈、精神忧郁症、癔病、臆想病等。在本发明的含义内，治疗还包括预防性治疗(预防)，尤其是复发预防或阶段预防，以及治疗急性或慢性体征、病症和/或机能失调。所述治疗可以以症状为目的，例如抑制症状。其可以是短期有岁支的、定位于中期治疗或者可以为长期治疗，例如在维持治疗的情况下。本发明的化合物优选适于治疗中枢神经系统疾病，更优选适于治疗认知功能障碍，尤其适于治疗与精神分裂症或阿尔茨海默病有关的认知功能障碍。在治疗的范围内，所述本发明化合物的用途包括方法。在该方法中，通常根据制药和兽医的实践情况将有效量的一种或多种化合物制成制剂，将其给药于待治疗的个体，优选哺乳动物，尤其是人、生产性动物或家畜。是否采取这种治疗和以哪种形式进行治疗取决于个体的情况且要进行医学评估(诊断)，所述评估要考虑存在的体征、症状和/或机能失调、发展为特殊体征、症状和/或机能失调的危险性，以及其它因素。通常，以每日单次或重复给药的方式进行治疗，如果适当则与其它活性化合物或含有活性化合物的制剂一起或与其交替给药，这样在口服给药的情况下向待治疗的个体优选给药约0.1-1000mg/kg体重的日剂量，在肠道外给药的情况下优选约0.1-100mg/kg体重的日剂量。本发明还涉及用于治疗个体，优选哺乳动物，尤其是人、生产性动物或家畜的药物组合物的制备。因此，通常以药物组合物的形式给药配体，所述药物组合物包含药物可接受的赋型剂以及至少一种根据本发明的化合物，和如果适当，其它活性化合。这些组合物可以例如经口月l、直肠、皮肤、皮下、静脉内、肌肉内或鼻内给药。适当的药物制剂的例子为固体药物形式，例如粉末、颗粒、片剂，尤其是膜片剂、锭剂、香袋、药包、糖衣片剂、胶嚢，例如硬凝胶胶嚢和软凝胶胶嚢、栓剂或阴道药物形式、半固体药物形式，例如药膏、乳霜、水凝胶、糊剂或橡皮膏，还有液体药物形式，例如溶液、乳液，尤其是水包油乳液、悬浮液，例如洗液、注射剂和l命液制剂，和滴眼液和滴耳液。还可以采用一直入考奪放装置来给药根据本发明的抑制剂。此外，还可以使用脂质体或微球。制备组合物的时候，将本发明的组合物任选地与一种或多种赋型剂混合或被其稀释。赋型剂可以为固体、半固体或液体物质，其用作活性化合物的媒介物、载体或介质。适当的赋型剂列在医学专家著作中。此外，制剂还可以包含药物可接受的载体或常用辅助物质，例如助流剂；湿润剂；乳化和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；涂覆助剂；乳液稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；气味掩蔽剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和试剂；分散助剂；颜料；季铵化合物；加脂和过脂剂(refattingandoverfattingagents);用于專欠膏、如霜或油的原3牛；-圭酮书f生物；涂覆主机；稳定剂；杀菌剂；栓剂基质；片剂助剂，例如粘结剂、填料、助流剂、崩解剂或涂层；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；石蜡；增塑剂和白色矿物油。就这点而言，制剂基于例如Fiedler,HP.,LexikonderHilfsstoffefurPharmazie,KosmetikundangrenzendeGebiete[Encyclopediaofauxiliarysubstancesforpharmacy,cosmeticsandrelatedfields],第4版，Aulendorf:ECV-Editio-Kantor-Verlag,1996中所述的专业知识。进一步发现，还可以通过结合使用多巴胺Dg受体配体和5HT6受体配体来治疗具有多巴胺和5-羟色胺影响的疾病。令人惊讶地，这种组合显示无副作用。因此，本发明的进一步涉及一种药物组合物，其包含至少一种对多巴胺D3受体具有亲合力的化合物和至少一种对5HT6受体具有亲合力的化合物，以及任选的至少一种生理可接受的载体和/或辅助物质。本发明还涉及至少一种对多巴胺D3受体具有亲合力的化合物与至少一种对5HT6受体具有亲合力的化合物一起，或者上述定义的药物组合物在制备用于治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。根据本发明而使用或者用在上述组合物中的、对多巴胺D3受体具有亲合力的化合物优选对5HT6受体没有活性或者没有显著的活性，反之亦然。优选，对多巴胺D3受体具有亲合力的化合物对多巴胺Dg受体的结合常数K,最大为150nM,对5HT6受体具有亲合力的化合物对5HT6受体的结合常数&最大为150nM。更优选，对多巴胺D3受体具有亲合力的化合物对D3多巴胺受体的选择性与对5HT6受体的选择性之比K《5HT6)/IQ(D3)至少为10，更优选至少为25,尤其至少为50,对5HT6多巴胺受体具有亲合力的化合物对5HT6受体的选择性与对多巴胺Dg受体的选择性之比JQ(D3)/JQ(5HT6)至少为10,更优选至少为25，尤其至少为50。对多巴胺D3受体具有亲合力的化合物是广泛已知的，例如在下列^A开文献中进行了描述WO2006/058753、WO2006/040176、WO2006/040177、WO2006/040178、WO2006/040179、WO2006/0040180、WO2006/008592、WO2006/015842、WO2005/058328、WO2004/89905、WO2004/108706、WO2004/080981、WO2004/069830、WO01/72306、WO00/67847、WO00/42038、WO99/09015、WO99/02503、WO97/25324、WO96/002519,其全部内容引入本文作为参考。对多巴胺D3受体具有亲合力的优选化合物为多巴胺D3受体拮抗剂。对多巴胺5HT6受体具有亲合力的化合物同样是公知的，例如在下列公开文献中进行了描述WO2006/081322、WO2005/040124、WO2003/080580、WO2002/032863、WO00/05225、WO98/27081和S,H.Zhao等，BioorganicandMedicinalChemistryLetters2007,其全部内容就此结合进来作为参考。对多巴胺5HT6受体具有亲合力的优选化合物是多巴胺5HT6受体拮抗剂。令人惊讶地，对多巴胺D3受体具有亲合力的化合物与至少一种对5HT6受体具有亲合力的化合物相结合没有带来任何副作用。其可以由实施例中描述的试-险来证实(微量渗析研究)。尤其没有降低对一个或其它受体的结合亲合力。进一步发现，使用对D3多巴胺受体和5HT6受体都具有亲合力的化合物还可以有效治疗具有多巴胺和5-羟色胺影响的病症。因此，本发明进一步涉及至少一种对D3多巴胺受体和5HT6受体都途，排除下式的化合物^巾Ar为取代或未取代的芳环或杂芳环；A为3-7员取代或未取代的环烷基环或杂环基环；He为取代或未取代的含氮的杂环基环或杂芳基环；Q为C-K或N,其中K为H、低级烷基、卣素或氰基；Z为O、S或NR,其中R为H或低级烷基；J为具有0-8个选自下列的单元的链未取代或取代基亚甲基；NR8、O和S,其中118为H或未取代或取代的低级烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂芳基。优选，所述化合物具有结合的多巴胺Dg/5HT6拮抗活性。本发明还涉及至少一种为D3多巴胺受体拮抗剂并且对5HT6受体具有亲合力的化合物在制备用于治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。优选，该化合物具有5HT6受体拮抗活性。优选，该化合物具有结合的多巴胺Dg/5HT6拮抗活性。具有这些"混合"亲合力的化合物例如为WO2006/040182中所描述的化合物。在WO2006/040182中所描述的式I化合物中，优选的是具有下列基团的化合物，其中-I^为H,n为l,A为任选取代的1,4-亚苯基，E为NH,且Ar为在4-位(相对于1-位的S02而言)上具有取代基Ra并且任选地带有1或2个进一步的取代基Ra的苯基，其中键合在4-位上的取代基R"尤选为基团R,并且尤其选自异丙基或氟化的异丙基，例如l-曱基-2-氟-l-乙基、l-曱基-2,2-二氟-l-乙基或l-甲基-2,2,2-三氟-l-乙基；或者-Ri不为H而尤其为正丙基，n为0，A为任选取代的1,4-亚苯基，且Ar为在4-位(相对于1-位的S02而言)上带有取代基Ra并且任选地带有1或2个进一步的取代基Ra的苯基；或者-1^不为H而尤其为正丙基，n为l，A为任选取代的1,2-亚苯基，且Ar为带有至少一个取代基Ra的苯基。更优选的化合物为本文中描述的化合物I,优选的是本文中所描述的优选化合物。尤其，在具有混合活性的本发明的化合物中，W不为H。优选，R1选自d-Cr烷基，尤其是甲基、乙基或尤其为丙基；氟化的CrCr烷基，尤其是3-氟丙基或2-氟丙基；CrCV链烯基，尤其是烯丙基；环丙基甲基或千基。尤其优选的是W为丙基。G优选为CH2，n优选为1。A优选为1,4-亚苯基，尤其是未取代的1,4-亚苯基。E优选为NH。Ar优选为基团(A)或(F)。Ra优选为卣素、C!-Cr烷基、氟化的d-Cr烷基、d-Cr烷氧基、氟化的d-Or烷氧基或5-或6-元不饱和或饱和杂环。Rb和Re优选选自H、卣素和d-Cr囟代烷氧基。Rd优选为卤素、d-Cr烷基、氟化的d-Cr烷基或5-或6-员杂芳基环，所述杂芳基环为未取代的或者带有一个选自d-CV烷基和氟化的d-CV烷基的取代基。优选的6-元杂芳基环含有1或2个氮原子(尤其优选的是吡啶基和嘧啶基)，尤其是含有1个氮原子。优选的5-元杂芳环含有1个氮原子并任选含有1或2个选自N、0和S的进一步的杂原子。k优选为0,或者尤其为1。对多巴胺Dg受体和5HT6受体具有"混合"亲合力的化合物优选具有下述结合常数IQ:对于多巴胺D3受体而言最大为150nM,对于5HT6受体而言最大为150nM。更优选，对多巴胺Dg受体和5HT6受体均具有亲合力的化合物具有下述结合常数对于多巴胺D3受体而言最大为100nM,对于5HT6受体而言最大为100nM。再更优选，对多巴胺Dg受体和5HT6受体均具有亲合力的化合物具有下述结合常数&:对于多巴胺D3受体而言最大为50nM，对于5HT6受体而言最大为50nM。具有多巴胺能和血清素激活影响的疾病为对多巴胺D3受体和5HT6受体的调节产生响应的疾病。具有多巴胺能和血清素激活影响的疾病尤其为认知功能障碍，具体地说为与阿尔茨海默病和精神分裂症有关的认知功能障碍。下列实施例用于解释本发明但是并不带来限制。如果未作另外说明，则利用在400MHz或500MHz的NMR仪(BrukerAVANCE)上获得的、在(16-二曱基亚砜或d-氯仿中的质子-NMR,或者通过通常由(318-材料上的快速梯度HPLC-MS来记录的质谱(electrospray-离子化(ESI)模式)，或者熔点来表征化合物。核磁共振光谱性质(NMR)指用百万分之重量份(ppm)来表达的化学位移(5)。&NMR谱图中的位移的相对面积对应于分子中的特定官能类型的氬原子数。就多样性而言，位移的性质显示为单峰(s)、宽的单峰(s.br.)、双峰(d)、宽的双峰(dbr.)、三重峰(t)、宽的三重峰(tbr.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。制备例I.中间体的制备a.磺酰氯的制备a.l3-溴-4-三氟曱氧基-苯磺酰氯将2.0g1-溴-2-(三氟-甲氧基)苯(8.3mmol)溶解在30ml二氯甲烷中。在0-5。C下，滴加1.06g溶解在3ml二氯甲烷中的氯磺酸(9.13mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。再加入5.5当量的溶于二氯甲烷中的氯磺酸，以促使反应进行完全。之后进行标准处理，经硅胶色语，以正庚烷-二氯甲烷(6:4)为洗脱剂，得到2.19g标题化合物。^陽画R(CDC13,400MHz):S[ppm]8.3(d,1H),8.05(dd,1H),7.5(dd,1H)。b.3-(3-氨基苯基)-吡咯烷的制备b.ll-(曱氧基羰基)-3-(3-氨基苯基"比咯烷b丄ll-(曱氧基羰基)-吡咯啉在装配有机械搅拌器和热电偶的51烧瓶中装入500g碳酸钾粉末、2.51二氯曱烷，并开始搅拌。将所得悬浮液冷却至0。C。緩慢装入300g二烯丙基胺。有轻微的放热。随后，将溶于500mlCH2Cl2中的292.95g氯代甲酸甲酯转入滴液漏斗中并经1小时将其緩慢加入到胺中。使温度保持低于10。C。之后，使反应混合物保温至室温并过夜。经一层硅藻土垫过滤反应混合物之后，用二氯甲烷洗涤滤饼。用水洗涤二氯曱烷溶液并经MgS04干燥。减压浓缩，得到呈黄色油形式的产物。通过真空蒸馏进行进一步纯化。在约10-12mmHg下、于50-61°C、61—85°C和85—90°C下收集三个馏分。经NMR鉴定，第2和第3馏分为希望的N-保护的二歸丙基胺。将所得的N-甲酯基二烯丙基胺(400g)溶解在1.5l二氯曱烷中，通过将氮气鼓过搅拌的溶液而用氮吹扫10分钟。在稳定的吹扫下向装配有机械搅拌器和滴液漏斗的5l烧瓶中装入Grubb's催化剂(双(三环己基膦)苯乙烯基钌二氯化物(3g，3"mmo1)。加入二氯曱烷，在室温下搅拌所得的深色溶液，同时鼓氮10分钟。经2小时将N-曱酯基二烯丙基胺溶液加入到催化剂溶液中。添加结束之后在室温下搅拌溶液2.5天。之后，将反应混合物浓缩为油，随后通过真空蒸馏进行纯化。得到为透明无色液体的希望的产物，沸点为约9(TC(10mmHg)。NMR与预测结构一致。iH-NMR(CDC13):5[ppm]5.8-5.75(m,2H);4.1(m,2H),4.13(m,2H);3.720,3H)b丄2l-(甲氧基羰基)-3-(3-氨基苯基)-吡咯烷用氮冲洗3-颈烧瓶10分钟。在温和的氮吹扫下向烧瓶中装入乙酸钯和三邻曱苯基膦。将氮鼓过无水二甲基曱酰胺几分钟，从而用氮对其进行预-吹扫，之后将其装入到Pd(OAc)2催化剂和膦中，同时使氮吹扫过烧瓶。随后，将二异丙基乙基胺、制备例b丄l中得到的吡咯啉、1-碘-3-硝基苯和碳酸银(II)也装入烧瓶中。搅拌反应混合物并在氮气下加热至10(TC保持6小时。9小时之后反应结束(经t丄c.分析)。将反应混合物冷却至室温并过夜，之后用10%的碳酸钠淬灭反应并用MTBE(曱基叔丁基醚)萃取3次。经MgS04干燥合并有机相并浓缩。真空蒸馏除去过量的烯烃。将深色剩余物溶解在MTBE中，将其担载在硅胶柱上并进行色谱分析，用MTBE:庚烷洗脱，梯度为1:9-2:8。然后使2.05g洗脱的吡咯啉产物在95ml曱醇中分次成浆，并在室温和40psi的氪气压力下使用0.14gWilkinson's催化剂(RhCl(PPh3)3;2mol。/。)进行加氪，得到l-(曱氧基羰基)-3-(3-硝基苯基)-吡咯烷。然后对产物进^f亍酸处理(HCl的曱醇溶液，TFA)，得到标题化合物。CI-MS:221.2[M+H]十C.对映异构纯的前体的制备c.1(S)-和(R)-l-千基-3-(3-硝基苯基)-吡咯烷在三氟乙酸存在下，使3-硝基苯乙烯与2.5摩尔当量的、二氯甲烷中的苄基甲氧基甲基三曱基曱硅烷基甲基胺反应。向溶解在乙醇中的54g外消旋l-千基-3-(3-硝基苯基)-吡咯烷的盐酸盐(48游离碱)中加入1摩尔当量的L-羟基丙二酸。分离沉淀的羟基丙二酸盐(tatrate)并在曱醇中重结晶4次。分离如此纯化的盐、溶解并将其转化为游离的吡咯烷。得到24.9g,>99%ee的(S)-l-节基-3-(3-硝基苯基)-p比咯烷。对上述拆分过程中合并的滤液进4亍浓缩、中和并进行上述处理，只是使用D-羟基丙二酸代替L-形式。得到17.5g,〉99%ee的(R)-l-千基-3-(3-硝基苯基)-吡咯烷。II.化合物I的制备实施例13-三氟曱氧基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺及其盐1.1(S)-2-苯基-琥珀酸二甲基酯将5g(S)-2-苯基琥珀酸(25.75mmol)溶解在50ml曱醇中。在4°C下滴加4.7ml亚硫酰氯(64.37mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，减压蒸发除去溶剂。将残留的剩余物溶解在二乙醚中、用饱和NaHCOg水溶液洗涤一次、用二乙醚再次萃取、经硫酸镁干燥合并的有机层、过滤并蒸发至干，得到5.8g希望的产物。ESI-MS:223.1[M+H]+1.2(S)-2-苯基-丁-l,4-二醇在水冷却下将2.54g氢化铝锂(66.95mmol)悬浮在25ml四氬吹喃中。在5-10。C下緩慢加入溶解在25ml四氲呋喃中的5.8g(S)-2-苯基琥珀酸二曱酯(25.75mmo1)。持续搅拌15分钟，之后滴加15ml四氬呋喃/水(l:1)。用浓盐酸将悬浮液的pH调节至3-4，过滤并用二氯曱烷洗涤过滤器。将滤液蒸发至干、吸收在二乙醚中、用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、用二乙醚再次萃取、经硫酸镁干燥合并的有机层、过滤，并减压蒸发溶剂，得到4.2g二醇。ESI-MS:189.1[M+Na〗+力-NMR(CDC13):5[ppm]7.25-7.4(m,2H),7.15-7.3(m,3H),4.2-4.35(m,2H),3.2(m,1H),3.1(m,1H),2.1-2.3(m,3H)。1.3甲磺酸(S)-4-甲磺酰氧基-3-苯基-丁酯将4.19g(S)-2-苯基-丁-l,4-二醇(25.21mmol)溶解在50ml二氯曱烷中。加入10.53ml三乙胺(75.6mmol),并且在水冷却下加入5ml甲石黄酰氯(64.34mmol)。持续搅拌15分钟，之后加入40ml水。分离有机层，用二氯甲烷萃取水相。经辟^酸4美干燥合并的有才几层、过滤并减压蒸发溶剂，得到8.37g产物。1.4(S)-3-苯基-l-丙基-吡咯烷将2.0g曱磺酸(S)-4-曱磺酰氧基-3-苯基-丁酯(5.51mmol)溶解在5ml正丙胺(60.82mmol)中。室温下搅拌反应混合物15小时，加入二乙醚，用水洗涤有机层2次。用二乙醚再萃取水相l次、合并有机层、经;琉酸镁干燥、过滤并减压蒸发溶剂，得到1.09g产物。ESI國MS:190.1[M+H]十1.5(S)-3-(4-硝基-苯基)-l-丙基-他咯烷在氩气和冰冷却下将0.3g(S)-3-苯基-l-丙基-p比咯烷(1.48mmol)溶解在2ml浓硫酸中。分小份加入165.16mg硝酸钾(1.63mmo1)。在水冷却下搅拌反应混合物15分钟、在室温下搅拌15小时，并将其倾注到碎水上。用25%的氲氧化钠使水溶液呈碱性，用二乙醚萃取3次，用二乙醚再萃取水相1次，合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到0.326g棕色油。第二次反应得到另外的0.919g希望的产物。ESI-MS:235.1[M+H]十^-NMR(CDC13):S[ppm]8.15(d,2H),7.45(d,2H),3.4-3.5(m,1H),2.9-3.0(m,1H),2.75(m,1H),2.3-2.6(m,4H),1.8-1.9(m,1H),1.5-1.65(m,3H),0.95(m,3H)。1.6(S)-3-(4-氨基-苯基)-l-丙基-p比咯烷将0.907g(S)-3-(4-硝基-苯基)-l-丙基-口比咯烷(3.59mmol)溶解在20ml甲醇中，加入7.0g二氯化锡(31.02mmo1),并在回流下搅拌反应混合物1小时。蒸发甲醇，加入60ml1N的氢氧化钠和二氯曱烷，经大范围搅拌之后分离各相。用二氯甲烷萃取水相两次，合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到0.744g粗氨基化合物。ESI-MS:205.2[M+H]+丄H-NMR(DMSO-d6):S[ppm]6.9(d,2H),6.45(d,2H),4.7(s,宽，2H):3.1(m,1H),2.85(m,1H),2.65(m,1H),2.55(m,1H),2.25-2.45(m,3H),2.1(m,1H),1.65(m,1H),1.4-1.5(m,2H),0.85(m,3H)。1.73-三氟曱氧基-N-[4-((S)-l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺及其盐酸盐将0.4g(S)-3-(4-氨基-苯基)-l-丙基-吡咯烷(1.96mmol)和0.455g可商购获得的3-三氟曱氧基-苯基磺酰氯(1.86mmol)溶解在15ml四氪呋喃中。加入0.82ml三乙胺(5.87mmol)并在室温下搅拌反应混合物15小时。减压蒸发溶剂，用水处理剩佘物并用氬氧化钠溶液将其调节至碱性pH。用二乙醚萃取水层3次，合并有才几层，经碌u酸4美干燥，过滤并减压蒸发溶剂。粗产物经硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯/甲醇(2.5-3%)为洗脱剂，得到0.225g纯化的产物。ESI隱MS:429.15[M+H]+iH-NMR(CDC13,400MHz):S[ppm]7.7(d,1H),7.55(s,1H),7.5(t,1H),7.4(d,1H),7.15(d,2H),6.95(d,2H),5.3(bs,1H),3.3(m,1H),3.05(m,1H),2.85(m,1H),2.65(m,1H),2.5(m,1H),2.45(m,2H),2.3(m,1H),1.8(m,1H),1.55(m,2H),0.9(t,3H)。将该物质溶解在15ml二乙醚和1ml二氯曱烷中，加入溶于二乙醚中的0.61ml、1N的HC1，形成沉淀之后减压蒸发悬浮液，得到0.235g白色纟冗淀。实施例24-溴-3-氟-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺与所述的3-三氟甲氧基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺的合成步骤相同，使用可商购获得的4-溴-3-氟-苯磺酰氯获得0.289g希望的产物。ESI-MS:441.0/443.0[M+H]+化NMR(CDC13):S[ppm]7.65(m,1H),7.5(m,1H),7.4(m,1H),7.15(d,2H),7.0(d,2H),3.3(m,1H),3.0(m,1H),2.8(m,1H),2.65(m,1H),2.35-2.5(m,3H),2.3(m，1H),1.8(m,1H),1.5(m,2H),0.9(m,3H)。实施例34-溴一3,6-二氟-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺与所述的3-三氟甲氧基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺的合成步骤相同，使用可商购获得的4-溴-3,6-二氟-苯磺酰氯得到0.131g希望的产物。ESI-MS:459.0/461.0[M+H]+^-N證(CDC13):5[ppm]7.55(m,1H),7.4(m,1H),7.15(d,2H),7.0(d,2H),4.7(s,非常宽，2H),3.3(m,1H),3.0(m,1H),2.85(m,1H),2.7(m,1H)，2.4-2.6(m,3H),2.25(m,1H),1.8(m,1H),1.55(m,2H),0.85(m，3H)。实施例43-三氟甲基-N-[4-((S)-l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺与所述的3-三氟甲氧基-N-[4-((S)-l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺的合成步骤相同，使用可商购获得的3-三氟甲基-苯磺酰氯得到0.11g希望的产物。ESI隱MS:427.2[M+H]+实施例53,4-二氟-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺盐酸盐ESI画MS:381.2[M+H]+^-丽R(DMSO-d6，400MHz):3[ppm]11.25(bd,1H),10.55(m,1H),7.85(t,1H),7.65(m,2H),7.3(d,1H),7.25(d,1H),7.1(m,2H),3.2-3.8(m,5H),2.9-3.15(m,2H),2.3(m,1H),1.95(m,1H),1.7(m,2H),0.9(t,3H)。实施例6N-(3-吡咯烷-3-基-苯基)-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺6.13-[3-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-苯基]-吡咯烷-l-羧酸曱酯与所述的3-三氟甲氧基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺的合成步骤相同，使制备例b.l中获得的l-(曱氧基羰基)-3-(3-氨基苯基)-吡咯烷与可商购获得的3-三氟曱氧基-苯磺酰氯反应，得到该化合物。ESI-MS:445.1[M+H]+6.2N-(3-吡咯烷-3-基-苯基)-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺将3-[3-(3-三氟曱氧基-苯磺酰基氨基)-苯基]-吡咯烷-l-羧酸曱酯(0.105g;0.24mmol)溶解在2.5ml乙醇中并加入0.9ml浓HCl。在微波系统(CEM)中于90-15(TC下加热反应混合物几小时，直至原料消耗尽。之后真空浓缩混合物并用二乙醚萃取酸性水相。用1N的NaOH水溶液将水相的pH调节至9，用二乙醚萃取3次，经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并蒸发溶剂至干，得到45mg产物。ESI-MS:387.15[M+H]+实施例7N-((S)-3-吡咯烷-3-基-苯基)-3-三氟曱氧基-苯磺酰胺7.1(S)-l-千基-3-(3-氨基-苯基)-吡咯烷将(S)-l-千基-3-(3-硝基-苯基)-吡咯烷(1g,3.54mmol)溶解在曱醇中，加入4.5g二氯化锡(19.94mmo1)，并在回流条件下搅拌反应混合物1.5小时。当原料消耗尽时，减压蒸发溶剂，用1N的NaOH/乙酸乙酯水溶液处理残余物并经珪藻土过滤。分离各相，用乙酸乙酯萃取水相，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发至干，得到0.75g黄色油。7.2N-[3-((S)-l-千基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱氧基-苯磺酰胺将(S)-l-千基-3-(3-氨基-苯基)-吡咯烷(0.4g,1.59mmol)和可商购获得的3-三氟甲氧基-苯石黄酰氯(0.39g,1.5mmol)溶解在30ml四氢呋喃中。加入0.66ml三乙胺(3.75mmo1)，在室温下搅拌混合物16小时。减压蒸发溶剂，用水/二乙醚处理剩余物。用1N的NaOH水溶液将水相调节至碱性pH,之后用二乙醚萃取水层，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发。产物通过使用IscoCompanion半自动色谱系统的碰胶色"i普纯化，得到0.512g希望的化合物。ESI画MS:477.1[M+H]+7.3N-((S)-3-吡咯烷-3-基-苯基)-3-三氟曱氧基-苯磺酰胺将N-[3-((S)-l-苄基-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱氧基-苯磺酰胺(0.5g,1.05mmol)溶解在冰乙酸中，并在氮气氛下加入10%的担载在-灰上的Pd。之后在70。C下将反应混合物加氢5小时。随后，经硅藻土过滤而除去催化剂。减压浓缩滤液。用水处理剩余物并用1N的NaOH7JC溶液将其调节至碱性pH。用乙酸乙酯萃取水层2次，用二氯甲烷萃取l次，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发。用10ml二乙醚研磨剩余的白色固体，过滤沉淀物并干燥，得到0.18g标题化合物。ESI-MS:387.0[M+H]+H陽NMR(DMSO):5[ppm]7.75(d,1H),7.6(m，2H),7.5(d,1H),7.0(t,1H),6.85(s,1H),6.8(d,1H),6.7(d，1H),3.3(m,1H),3.0-3.2(m,3H),2.7(m，1H),2.1(m,1H),1.7(m,1H)。实施例8N-[4-甲氧基-3-(l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺8.1l-[3-(2-曱氧基-苯基)-吡咯烷-l-基]-丙-l-酉同将可商购获得的3-(2-曱氧基-苯基)-吡啶烷(1.64g,9.25mmol)溶解在50ml四氪呋喃中，加入1.873g三乙胺(18.51mmol),在冷却至0-5。C之后滴加1.325g溶解在一些四氳呋喃中的丙酸肝(10.18mmol)。搅拌30分钟之后原料消耗尽，加入2ml7N在曱醇中的氨。在室温下搅拌IO分钟之后，减压蒸发溶剂，用二乙醚处理剩余物，用饱和碳酸氬钠溶液洗涤l次，经硫酸镁干燥，过滤并再次蒸发溶剂，得到2.2g希望的产物。ESI-MS:234.1[M+H]+8.2l-[3-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-吡咯烷-l-基]-丙-l-酉同将1-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮(0.7g;3mmol)溶解在10ml硝基甲烷中。在-5--10°0下，在25分钟内加入0.290g硝酸、0.5g水和5.52g硫酸的混合物，在低温下再搅拌反应混合物1小时，在室温下再搅拌16小时。加入冰，用50%的NaOH水溶液将反应混合物调节至碱性pH，用二乙醚萃取水相2次。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到0.85g为异构体混合物的希望的产物和少量的二硝基衍生物，其不经进一步的纯化即用于下一步反应中。ESI画MS:279.1[M+H]+8.3l-[3-(2-曱氧基-5-氨基-苯基)-吡咯烷-l-基]-丙-l-酉同将1-[3-(2-曱氧基-5-硝基-苯基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮(0.85g;3.05mmol)溶解在50ml曱醇中。加入3.65g二氯化锡(16.18mmol)并在回流条件下搅拌反应混合物2小时。当原料耗尽时，减压蒸发溶剂，用1NNaOH/乙酸乙酯水溶液混合物处理剩余物并过滤。分离各相，用乙酸乙酯萃取水相，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发至干，得到0.44粗产物，其不经进一步纯化即用于下一个反应中。ESI-MS:249.1[M+H]+8.4N-[4-甲氧基-3-(1-丙酰基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺使1-[3-(2-甲氧基-5-氨基-苯基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮(0.44g,1.77mmol)和可商购获得的3-三氟曱氧基-苯磺酰氯(0.23g,0.89mmol)按照上述方式反应，在使用ISCOCompanion仪器的硅胶色谙上纯化之后得到0.198g希望的化合物。ESI隱MS:473.1[M+H]+8.5N-[4-曱氧基-3-(l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺将N-[4-曱氧基-3-(1-丙酰基-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺(0.19g,0.4mmol)溶解在15ml四氬吹喃中，滴加2ml溶于四氢p夫喃中的1M的硼烷四氢呋喃复合物。将反应混合物加热至回流保4寺30分钟，加入2ml的2N盐酸水溶液，再次回流混合物3小时。在室温下搅拌16小时之后，蒸发溶剂，用水处理剩余物并用1N的NaOH水溶液将pH调节至碱性pH。用二乙醚萃取水层2次，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发溶剂。在色谱柱上对粗产物进行色谱纯化，使用0-5%的二氯甲烷/曱醇作为洗脱剂，得到0.077mg的标题化合物。ESI-MS:459.1[M+H]+力-NMR(CDC13):5[ppm]7.65(d,1H),7.5(s,1H)，7.45(t,1H),7.35(d,1H),6.95(d,1H),6.85(s,1H),6.7(d,1H),6.5(s,宽，1H),3.8(s,3H),3.6(m,1H),2.9(m,1H),2.75(m,1H),2.65(m,1H),2.3-2.5(数个m,3H),2.15(m,1H),1.65(m,1H),1.5(m,2H),0.9(t,3H)。实施例95-氯-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-酰胺与实施例1.7中所述的步骤相同，使3-(3-氨基苯基)氮杂环丁烷-l画羧酸叔丁酯(IOOmg,0.40mmol)与5-氯-3-曱基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(118mg,0.42mmol)进行偶合，得到3-(3-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺基)苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(140mg,"%)。ESI-MS:437.0[M+H]+(TC下在曱酸(3ml)中搅拌3-(3-(5-氯-3-曱基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺基)苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸诛又丁酯(140mg,0.28mmo1)3小时。浓缩溶液，溶于水中，加入浓HC1并经冻干法浓缩溶液，得到为白色泡沫的标题4^合物(113mg，93%)。ESI-MS:393.0[M+H]+按照相同的步骤制备实施例10-32的化合物。实施例10N-(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-3-(2-曱基-噻唑-4-基)-苯磺酰胺ESI腸MS:386.1[M+H]+实施例11N-(4-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-3-三氟曱基-苯磺酰胺ESI-MS:357.1[M+H]+实施例12p塞吩-2-磺酸(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-酰胺ESI-MS:294.9[M+H]+&丽R(400MHz,DMSO):S(ppm)3.82(m,2H),3.92(m,1H),4.04(m,2H),6.87(d,1H),6.91(d,1H),6.95(s,1H),7.00(t,1H),7.13(t1H),7.41(d,1H),7.68(d,1H)。实施例13N-(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-3,5-双-三氟曱基-苯磺酰胺ESI-MS:425.0[M+H]+工H画R(400MHz,DMSO):S(ppm)3.93(m,3H),4.15(m,2H),6.71(d,1H),6.78(d,1H),6.87(s,1H),7.04(t,1H),8.17(s,1H),8.20(s,1实施例14N-(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-2,5-二曱氧基-苯磺酰胺ESI誦MS:349.0[M+H广&NMR(400MHz,DMSO):3(ppm)3.78(m,2H),3.70(m,3H),3.91(m,3H),6.94(t,2H),7.02(s,1H),7.09(m,1H),7.11(d,1H),7.17(t,1H),7.23(d,1H)。实施例15N-(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-3-氟-苯磺酰胺ESI-MS:306.9[M+H]+&NMR(400MHz,DMSO):5(ppm)3.81(m,2H),3.91(m,1H),4.04(m,2H),6.87(d,1H),6.94(s，1H),7.12(t,1H),7.36(t,1H),7.47(d1H),7.49(m,1H),7.56(m,1H)。实施例162,5-二氯-p塞吩-3-磺酸(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-酰胺ESI-MS:362.9[M+H]+^画R(400MHz,DMSO):5(ppm)3.93(m,3H),4.14(m,2H),6.71(d,1H),6.81(d,1H),6.85(s,1H),7.06(t,1H),7.10(s,1H)。实施例17N-(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-3-氯-苯磺酰胺ESI誦MS:322.9[M+H]+工HNMR(400MHz,DMSO):5(ppm)3.86(m,2H),3.94(m,1H),4.07(m,2H),6.87(t,2H),6.94(s,1H),7.13(t,1H),7.52(t,1H),7.57(d,1H),7.720n,2H)。实施例18N-(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-3,5-二氯-苯磺酰胺ESI-MS:356.9[M+H]+&NMR(400MHz,DMSO):3(ppm)3.90(m,3H),4.11(m,2H),6.66(d,1H)，6.76(d,1H),6.82(s,1H),7.03(t,1H)，7.62(m,2H)。实施例19N-(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-3-曱基-苯磺酰胺ESI-MS:303.0[M+H]+力NMR(400MHz,DMSO):S(ppm)2.31(s,3H),3.78(m,2H),3.93(m,3H),6.93(d,1H),6.96(d,1H),7.00(s,1H),7.17(t,1H),7.38(m,2H),7.54(m,1H),7.57(s,1H)。实施例20N-(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-5-溴-2-曱氧基-苯磺酰胺ESI-MS:399.0[M+H]+&NMR(400MHz,DMSO):S(ppm)3.78(m,2H),3.85(s,3H),3.91(m,3H),6.95(d,1H),6.97(d,1H),7.02(s,1H),7.13(d,1H)，7.18(t,1H),7.71(d,1H),7.80(s,1H)。实施例215-苯磺酰基-p塞吩-2-磺酸(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-酰胺ESI-MS:435.0[M+H]+&画R(400MHz,DMSO):5(ppm)3.91(m,3H),4.14(m,2H),6.66(d，1H),6.80(s,m),6.81(d,1H),7.00(d,1H),7.18(t,1H),7.71(d,1H),7.800,1H)。实施例22N-(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-2-曱氧基-5-曱基-苯磺酰胺ESI-MS:333.0[M+H]+i冊MR(400MHz,DMSO):5(ppm)1.78(m,3H),2.20(s,3H),3.81(m,3H),4.14(m,2H)，6.75(d,1H),6.80(s，1H),6.81(d,1H),7.00(d,1H),7.18(t,1H),7.71(d,1H),7.80(s,1H)。实施例235-(2-曱基硫烷基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-酰胺ESI-MS:417.1[M-H]+iHNMR(400MHz,DMSO):S(ppm)3.85(s,3H),3.91(m,3H),4.10(m,2H),6.70(d,1H),6.89(m,2H),7.04(d,1H)，7.36(d,1H),7.58(d,1H),7.83(s,1H),8.58(m,1H)。实施例24N-(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-3-氰基-苯磺酰胺ESI-MS:313.9[M+H]+实施例25N-(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-3-曱氧基-苯磺酰胺ESI-MS:319.0[M+H广实施例265-氯-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-酰胺ESI-MS:393.3[M+H]+实施例27N-(4-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-4-氟-3J恶唑-4-基-苯磺酰胺ESI-MS:374.1[M+H]+实施例28N-(4-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-4-氟-3,恶唑-5-基-苯磺酰胺ESI-MS:374.1[M+H]+实施例29N-(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺ESI-MS:355.1[M+H]+实施例30N-(4-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺ESI-MS:355.1[M+H]+实施例31N-(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺ESI國MS:357.1[M+H]+实施例32N-(3-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-3-三氟曱氧基-苯磺酰胺ESI國MS:373.1[M+H]+实施例335-氯-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-氮杂环丁烷-3-基-苯基)-曱基-酰胺在THF(5ml)中搅拌3-(4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺基)苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(216mg,0.44mmol),并加入NaH(25mg,0.53mmol)。在室温下搅拌15分钟之后，加入曱基碘(0.028ml,0.44mmol)并继续搅拌116小时。真空浓缩溶液，将其溶解在水中(pH11)并用EtOAc萃取。干燥(MgS04)有机萃取物，过滤并浓缩，得到3-(4-(5-氯-N,3-二曱基苯并问噻吩-2-磺酰胺基)苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(=在酰胺基-N上进行了曱基化的起始化合物)(185mg,83%)。ESI-MS:508.1[M+H]+(TC下在甲酸(3ml)中搅拌3-(4-(5-氯-N,3-二曱基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺基)苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(185mg,0.36mmo1)3.5小时。浓缩溶液，将其溶解在水中，加入浓HC1并通过冻干法浓缩溶液，；得到为白色泡沫的标题化合物(144mg,87%)。ESI-MS:408.1[M+H]+实施例343-((S)-2,2-二氟画l-甲基-乙基)國N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3國基)-苯基]國苯磺酰胺与实施例1.7中所述的步骤相同，使(S)-3-(4-氨基-苯基)-l-丙基-p比咯烷与(S)-3-(l,l-二氟丙-2-基)苯-l-磺酰氯进行偶合，得到标题化合物。ESI國MS:424.1[M+H]+按照相同的步骤制备实施例35-58的化合物。实施例355-异喷唑-5-基-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺ESI國MS:418.1[M+H]+实施例365-异^恶唑-3-基-p塞吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-酰胺ESI-MS:418.1[M+H]+实施例375-哺唑-5-基-p塞吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-口比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺ESI-MS:418.1[M+H]+实施例383-((S)-2-曱基-吡咯烷-l-基)-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:428.1[M+H]+实施例39噻吩-2-磺酸[4-(l-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-酰胺与实施例1.7中描述的步骤相同，使4-(l-丙基氮杂环丁烷-3-基)苯胺与噻吩-2-磺酰氯进行偶合，得到标题化合物。ESI誦MS:337.0[M+H]+力丽R(400MHz,DMSO):S(ppm)0.88(t,3H),1.45(m,2H),3.11(m,2H),3.97(m,3H),4.22(m,1H),4.35(m,1H),7.11(m,3H),7.29(m，2H),7.54(m,1H),7.84(m,1H)。实施例402,5-二氯-N-[4-(l-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:400.8[M+H]+实施例41N-[4-(l-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺ESI-MS:400.8[M+H]+实施例42N-[4-(l-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3,5-双-三氟甲基-苯磺酰胺ESI-MS:467.1[M+H]+实施例432,5-二曱基-N-[4-(l-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:359.1[M+H]+实施例443-氯-4-氟-N-[4-(l-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:383.0[M+H]+实施例453-氟-N-[4-(l-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-ESI-MS:349.0[M+H]+349.1实施例462,5-二氯-噻吩-3-磺酸[4-(1-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-酰胺ESI-MS:404.9[M+H]+实施例475-氯-噻吩-2-磺酸[4-(l-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-酰胺ESI画MS:370.9[M+H]+实施例483-氯-N-[4-(l-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:365.1[M+H]+实施例493,5-二氯-N-[4-(l-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI画MS:400.8[M+H]+实施例503-曱基-N-[4-(l-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:345.1[M+H]+实施例512,3-二氯-N-[4-(l-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:400.8[M+H]+实施例523-溴-N-[4-(l-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:410.9[M+H]+实施例535-异嶠唑-3-基-噻吩-2-磺酸[4-(l-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-酰胺ESI-MS:404.0[M+H]+实施例543,4-二氟-N-[4-(l-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:367.0[M+H]+实施例553-氰基-N-[4-(l-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI國MS:356.3[M+H]+实施例564-氟-3-喝唑-4-基-N-[4-(l-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:416.1[M+H]+实施例574-氟-3-嗜唑-4-基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:430.1[M+H]+实施例584-氟-3-嗜唑-5-基-N-[4-((S)-l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:430.1[M+H]+实施例595-溴-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐59.1(S)-2-苯基-琥珀酸二曱酯将5g(S)-2-苯基琥珀酸(25.75mmol)溶解在50ml甲醇中。4。C下滴加4.7ml亚硫酰氯(64.37mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，减压蒸发溶剂。将残留的剩余物溶解在二乙醚中，用饱和NaHC03水溶液洗涤一次，用二乙醚再次萃取，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发至干，得到5.8g希望的产物。ESI画MS:223.1[M+H]十59.2(S)-2-苯基-丁-l,4-二醇在冰冷却下将2.54g氢化铝锂(66.95mmol)悬浮在25ml四氬呋喃中。在5-10。C下緩慢加入溶解在25ml四氲呋喃中的5.8g(S)-2-苯基琥珀酸二曱酯(25.75mmo1)。持续搅拌15分钟，之后滴加15ml四氬呋喃/水(l:1)。用浓盐酸将悬浮液调节至pH3-4,过滤并用二氯甲烷洗涤过滤器。将滤液蒸发至干，用二乙醚吸收，用饱和v暖酸氢钠溶液洗涤，用二乙醚再次萃取，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并减压蒸发溶剂，得到4.2g二醇。ESI-MS:189.1[M+Na]+!H誦NMR(CDC13):S[ppm]7.25-7.4(m,2H),7.15-7.3(m,3H),4.2-4.35(m,2H)，3.2(m,1H),3.1(m,1H),2.1-2.3(m,3H)。59.3曱磺酸(S)-4-曱磺酰氧基-3-苯基-丁酯将4.19g(S)-2-苯基-丁-l,4-二醇(25.21mmol)溶解在50ml二氯甲烷中。加入10.53ml三乙胺(75.6mmol),并在水冷却下加入5ml甲石黄酰氯(64.34mmol)。持续搅拌15分钟，之后加入40ml水。分离有机相，用二氯甲烷萃取水相。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并减压蒸发溶剂，得到8.37g产物。59.4(S)-3-苯基-l-丙基-p比咯烷将2.0g曱磺酸(S)-4-甲磺酰氧基-3-苯基-丁酯(5.51mmol)溶解在5ml正丙胺(60.82mmol)中。在室温下搅拌反应混合物15小时，加入二乙醚，用水洗涤有机相2次。用二乙醚再萃取水相l次，合并有机层，经硫酸^:干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到1.09g产物。ESI-MS:190.1[M+H]+59.5(S)-3-(4-硝基-苯基)-l-丙基-p比咯烷在氩气和水冷却下将0.3g(S)-3-苯基-l-丙基-p比咯烷(1.48mmol)溶解在2ml浓硫酸中。分小份加入165.16mg硝酸钾(l.63mmol)。在水冷却下搅拌反应混合物15分钟，在室温下搅拌15小时，并将其倾注到碎冰上。用25%的氬氧化钠4吏水溶液呈碱性，用二乙醚萃取3次，用二乙醚再萃取水相i次，合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到0.326g棕色油。第二次反应得到另外的0.919g希望的产物。ESI-MS:235.1[M+H]+化NMR(CDC13):S[ppm]8.15(d,2H),7.45(d,2H),3.4-3.5(m,1H),2.9-3.0(m,1H),2.75(m,1H),2.3-2.6(m,4H),1.8-1.9(m,1H),1.5-1.65(m,3H),0.95(m,3H)。59.6(S)-3-(4-氨基-苯基)-l-丙基-吡咯烷将0.907g(S)-3-(4-硝基-苯基)-l-丙基-p比咯烷(3.59mmol)溶解在20ml甲醇中，加入7.0g二氯化锡(31.02mmo1),在回流下搅拌反应混合物l小时。蒸发曱醇，加入60mllN的氳氧化钠和二氯曱烷，在大范围的搅拌之后分离各相。用二氯曱烷萃取水相2次，合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到0.744g粗氨基化合物。ESI國MS:205.2[M+H]+丄H-丽R(DMSO-d6):S[ppm]6.9(d,2H),6.45(d,2H),4.7(s,宽，2H):3.1(m,1H),2.85(m,1H),2.65(m,1H),2.55(m,1H),2.25-2.45(m,3H)，2.1(m,1H),1.65(m,1H),1.4-1.5(m,2H),0.85(m,3H)。59.75-溴-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐将400mg(S)-3-(4-氨基-苯基)-l-丙基-p比咯烷盐酸盐(1.66mmol)和435mg(0.33mmol)5-溴^塞吩-2-磺酰氯(1.66mmol)溶解在15ml四氬吹喃中。加入1.2ml三乙胺(8.3mmol)并在室温下搅拌反应混合物15小时。减压蒸发溶剂，用水处理剩余物并用氢氧化钠溶液将其调节至碱性pH。用二乙醚萃取水层3次，合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化粗产物，以乙基二氯甲烷/甲醇(0-6%)作为洗脱剂，得到45mg纯产物。将该物质溶解在10ml二乙醚中并加入溶于二乙醚中的0.055ml的1NHC1,形成沉淀之后减压蒸发悬浮液，得到50mg白色沉淀。ESI-MS:431.0[M+H]+iH-NMR(DMSO):5[ppm]11.2和11.0(2s,宽，1H),10.65(m,1H),7.2-7.4(数个m,4H),7.1(m,2H),3.0-3.8(数个m,7H),2.3(m,1H),1.85-2.0(m,1H),1.7(m,2H),0.9(m,3H)。实施例605-丙基-p塞吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺与实施例59中描述的合成步骤相同，使用5-丙基-噻吩-2-磺酰氯得到标题产物，其中5-丙基-噻吩-2-磺酰氯本身是由商购获得的2-丙基-噻吩与氯磺酸的反应而制得的。ESI-MS:393.1[M+H]+力-画R(CDC13,400MHz》S[ppm]7.3(d,1H),7.2(d,2H),7.05(d,2H),6.65(d,1H),3.35(m,1H),3.1(m,1H),2.9(m,1H),2.75(m,3H),2.5(m,3H),2.3(m,1H),1.85(m,1H),1.5-1.7(m,4H),0.9(m,6H)。实施例613-溴-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-4-三氟曱氧基-苯磺酰胺盐酸盐与实施例59中所述的合成步骤相同，使用可商购获得的3-溴-4-三氟曱氧基-苯磺酰氯获得标题产物。ESI-MS:507.05/509.05[M+H]+H國N證(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]11.1-11.4(宽,1H),10.6(宽,1H),8.15(s,1H);7.9(d,1H),7.7(d,1H),7.35(d,lH),7.3(d,1H),7.1(d,2H),3.2-3.8(数个m,4H),2.95-3.15(数个m,3H),2.8(m,1H),1.95(m:1H),1.7(m,2H),0.9(t,3H)。实施例625-氯-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-口比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺与实施例59中所述的合成步骤相同，使用可商购获得的5-氯-噻吩-2-磺酰氯获得标题化合物。ESI-MS:385.0[M+H]+工H-NMR(CDC13,400MHz):5[ppm]7.25(d,1H),7.2(d,2H),7.0(d,2H),6.8(d,1H),5.1(bs,1H),3.3(m,1H),3.05(m,1H),2.85(m,1H),2.7O,1H),2.4-2.6(数个m,3H),2.3O,1H),1.8(m,1H),1.55(m,2H),0.9(t,3H)。实施例63N-(3-哌啶-3-基-苯基)-3-三氟曱氧基-苯磺酰胺盐酸盐ESI-MS:401.0[M+H]+iH-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.55(宽,1H),9.35(宽,1H),9.2(宽,1H),7.8(d,1H),7.7(m,1H),7.65(m,2H),7.2(t,1H),7.0(m,3H),3.25(m,1H),3.2(m,1H),2.8-3.0(m,3H),1.7-1.9(m，3H),1.5-1.65Cm,1H)。实施例643-氰基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺盐酸盐与实施例59中所述的合成步骤相同，使用可商购获得的3-氰基苯磺酰氯获得标题产物。ESI-MS:370.4[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.8(宽，2H),8.2(s,1H),8.1(d,1H)，8.05(d,1H),7.8(t,1H),7.25(d,2H),7.1(d,2H),3.0-3.8(数个m,7H),2.3(m,1H),1.95(m,1H),1.7(m,2H),0.9(t,3H)。实施例65N-[3-((S)-l-卡基-口比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺与实施例59中所述的合成步骤相同，使用可商购获得的3-三氟甲基-苯磺酰氯获得标题产物。ESI掘461.1[M+H]+iH-丽R(CDC13,400MHz):S[ppm]8.0(s(1H),7.9(d,1H),7.75(d,1H),7.55(t,1H),7.2-7.4(数个m,6H),7.15(m,1H),7.05(d,1H),6.95(s,1H),6.9(d,1H),3.65(s,2H),3.25(m,1H),2.95(m,1H),2.75(m,2H),2.45(m,1H),2.25(m,1H)，1.75(m,1H)。实施例665-吡咬-2-基-蓬吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐与实施例59中所述的合成步骤相同，使用可商购获得的5-吡啶-2-基_噻吩_2_磺酰氯得到标题产物。ESI-MS:428.1[M+H]+^-丽R(DMSO-d6,400MHz):S[ppm]10.8-11.2(宽,1H),10.6(m,1H),8.55(d,1H),8.0(d,1H),7.9(t,1H),7.8(d,1H),7.6(d,1H),7.3-7.4(m,2H),7.3(d,1H),7.15(m,2H),3.8(m,1H),3.65(m,1H),3.6(m,1H),3.3-3.5(m,1H),3.25(m,1H),3.0-3.15(m,2H),2.35(m,1H),2.0(m,1H),1.7(m,2H),0.9(t,3H)。实施例67N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺使用ThalesNanoH-Cube⑧加氳反应器，采用担载在碳上的10%的钇催化剂盒对N-[3-((S)-l-千基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺(620mg，1.34mmol)(实施例65)的曱醇溶液(30ml)进行加氢。减压浓缩溶液之后，经硅胶色谱纯化粗产物，以乙酸乙酯/曱醇(l:1;0:l)为洗脱剂，得到328mg纯化的产物。ESI隱MS:371.0[M+H广工H-N證(MeOD,400MHz):S[ppm]7.9(m,2H),7.7(m,1H),7.55(m,1H),7.0(m,1H),6.7-6.85(m,3H),3.2-3.3(m,2H),3.05-3.15(m,2H):3.0(m,1H),2.7(m,1H),2.1(m,1H),1.7(m,1H)。实施例685-吡啶-2-基-p塞吩-2-磺酸[4-((S)-l-烯丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐与针对5-溴-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐(实施例59)中所述的合成步骤相同，使用可商购获得的5-吡啶-2-基—P塞吩-2-磺酰氯和4-((S)-l-烯丙基-p比咯烷-3-基)-苯胺获得标题产物。ESI-MS:426.1[M+H]+实施例695-吡咬-2-基-p塞吩-2-磺酸((S)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐将36mgPd2(dba)3(0.04mmol)和24mg1,4-双(二苯基膦)-丁烷(0.06mmol)溶解在10ml四氪吹喃中。搅拌20分钟之后加入5-吡啶-2-基-瘗吩-2-磺酸[4-((S)-l-烯丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺(235mg,0.55mmol)(实施例68)和2-巯基-苯曱酸(160mg,1.04mmo1),每种物质均为溶于3ml四氲呋喃中的溶液。在室温下搅拌反应混合物20小时。减压蒸发溶剂，将剩余物溶解在乙酸乙酯中并用0.5N的HC1萃取。用氲氧化钠溶液将水相调节至碱性pH,之后用二氯曱烷萃取3次。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。用色谱法纯化粗产物(Chromabond-C18),以HbO/乙腈(95:5;0:100;95:5)/0.1%乙酸作为洗脱剂。向如此获得的油的2-丙醇溶液中加入溶于二乙醚中的HC1。过滤形成的固体并在真空烘箱中干燥，得到8mg标题化合物。ESI-MS:386.0[M+H]+丄H-NMR(DMSO-d6,400MHz):S[ppm]8.5(d,1H),7,95(d,1H),7.85(t,1H),7.7(d,1H),7.4(d,1H),7.3(m,1H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),3.4(m,1H),3.2-3.3(m,2H),3.1(m,1H),2.85(m,1H),2.2(m,1H),1.7-1.85O,1H)。实施例703一溴-N-[4-((S)-l-丙基』比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺与实施例59中所述的合成步骤相同，使用可商购获得的3-溴-苯磺酰氯获得标题产物。ESI-MS:423.0/425.0[M+H]+实施例71N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-吡咯烷-l-基-苯磺酰胺将0.4g3-溴-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(0.94mmol)、0.156ml吡咯烷(1.89mmol)、160mg叔丁醇钠(1.66mmol)和540mg石危酸钠溶解在15ml四氬呋喃中并加热至50°C。加入120mg2,2'-双(二苯基膦)-l,l'画联萘(0.19mmol)和85mg三(二亚千基丙酮)合二把(O)(0.09mmo1),在回流下搅拌反应4小时。处理之后，在使部分转化的原料在相同的条件下再次反应，直至反应完全。减压蒸发溶剂，用二氯甲烷和水处理剩余物，经硫酸镁干燥有机层，过滤并减压蒸发溶剂。在使用ISCOcompanion仪器的硅胶色语上纯化粗产物，以二氯甲烷/曱醇(0-20%)为洗脱剂，得到0.309g纯化产物。ESI陽MS:414.1[M+H]+^-丽R(CDC13,400MHz):5[ppm]7.2(m,1H),7.15(d,2H),7.0(m,3H),6.8(s,1H),6.65(d,1H),3.3(m,1H),3.2(m,4H),3.0(m,1H),2.8(m,1H),2.6(m，1H),2.3-2.5(数个m,3H)，2.25(m,1H)，2.0(m,4H)，1.75(m,1H),1.5(m,2H),0.9(t,3H)。实施例723-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-:^-[4-((3>1-丙基-败咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺盐酸盐按照与实施例71相同的合成步骤获得0.023g希望的产物。ESI-MS:428.2/443.0[M+H]+!H國丽R(DMSO-d6):8[ppm]10.8-11.2(宽，1H),10.2(m,1H),7.2-7.35(数个m,3H),7.1(m,2H),6.95(d,1H),6.8(s,1H),6.7(d,1H),2.9-3.9(数个m，8H),2.3(m,1H),1.8-2.1(数个m,4H),1.6-1.75(数个m,3H),1.0(d,3H),0.9(t,3H)。实施例735-吡唑-l-基-p塞吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐将0.2g5-溴-噻吩-2-磺酸[4-((S)-]-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-酰胺(0.47mmo1)、0.038g吡唑(0.56mmol)、0.005gCu2O(0.03mmol)、0.015g水杨醛將(O.llmmol)和0.3g碳酸铯(0.93mmol)溶解在3ml乙腈中，在120。C下于微波仪器(CEM)中加热4小时。经硅藻土过滤反应混合物，减压蒸发滤液，用二氯曱烷和水处理剩余物，并用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。减压蒸发有机相，粗产物经制备性HPLC纯化，得到0.02g纯化的产物。ESI-MS:417.1[M+H]+iH-NMR(DMSO-Cl6,400MHz):5[ppm]10.65-11.0(宽，1H),10.55(s,1H),8.55(s,1H),7.8(s,1H),7.5(s,1H),7.35(d,2H),7.3(m,1H),7.15(d,2H),6.6(s,1H),2.9-3.85(数个m,7H),2.3-2.4(m，1H),1.85-2.1(m,1H),1.6-1.75(m,2H),0.9(t,3H)。实施例744,5-二氯-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐按照实施例59相同的合成步骤，使用可商购获得的4,5-二氯-噻吩-2-磺酰氯获得标题产物。ESI-MS:419/421[M+H]+工H-NMR(DMSO-d6,400MHz):8[ppm]10.9-11.2(宽，1H),10.8(s,1H),7.7(s,1H),7.4(d,1H),7.3(d,1H),7.2(d,2H),3.8(m，1H),3.2-3.7(数个m,3H),2.95-3.2(m,3H)，2.35(m,1H),1.9-2.1(m,1H),1.6-1.8(m,2H),0.9(t,3H)。实施例755-[1,2，3]噻二唑-4-基-噻吩-2-磺酸[4-((3)-1-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐按照与实施例59相同的合成步骤，使用可商购获得的5-[l,2,3]噻二唑-4-基-p塞吩-2-磺酰氯获得标题产物。ESI-MS:435.1[M+H]+丄H-NMR(DMSO-d6,400MHz》5[ppm]10.55-10.85(宽,1H),10.6(s1H),9.7(s,1H),7.8(d,1H),7.65(d,1H),7.3-7.4(m,2H),7.2(d,2H),3.2-3.8(数个m,4H),2.95-3.2(m,3H),2.35(m,1H),1.85-2.1(m,1H),1.6-1.75(m,2H),0.9(t,3H)。实施例765-三氟曱基-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐使可商购获得的2-三氟曱基-噻吩与溶于二氯曱烷中的氯磺酸反应，随后经硅胶色谱纯化，从而由2-三氟曱基-噻吩制得5-三氟曱基-噻吩-2-磺酰氯(石黄酰氯的^曙NMR(CDC13,400MHz):8[ppm]7.9(1H,d),7.5(1H,d))。ESI匿MS:419.1[M+H]+iH-丽R(DMSO-d^400MHz):5[ppm]10.8-11.1(宽，2H),7.8(d,1H),7.65(d,1H),7.25-7.4(m,宽，2H),7.1-7.2(d,2H),3.2-3.9(数个m,4H),2.9-3.2(m,3H),2.35(m,1H),1.85-2.1(m,1H),1.6-1.8(m,2H),0.95(t,3H)。实施例77N—[3-((S)-l-曱基-他咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺盐酸盐在乙酸存在下，用溶于二氯曱烷中的曱醛和三乙酰氧基硼氩化钠对N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例67)进行还原氨基化，从而获得产物。ESI國MS:385.0[M+H]+丄H-画R(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.5-11.0(宽,2H),7.9-8.1(m,3H),7.8(m,1H),7.25(m,1H),7.1(m,1H),7.1.(s,1H),6.95(d,1H),3.0-3.8(m,5H),2.85(s,3H),2.3(m,1H),1.85-2.05(m,1H)。实施例785-(2-曱基-p塞唑-4-基)-p塞吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-酰胺按照与实施例59相同的合成步骤，使用可商购获得的5-(2-曱基-p塞唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氯获得标题产物。ESI-MS:448.1[M+H]+iH-NMR(DMSO國d6,400MHz):5[ppm]9.7-11.0(宽，1H),8.0(s,1H),7.5(d,1H),7.45(d,1H),7.2(d，2H),7.1(d,2H),3.25(m,1H),2.84(m,1H),2.7(s,3H),2.6-2.7(m,2H),2.3-2.5(m,3H),2.1-2.2(m,1H),1.6-1.7(m,1H),1.4-1.5(m,2H),0.8-0.9(t,3H)。实施例79N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-2-氟-5-三氟曱基-苯磺酰胺按照N-卩-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺(实施例67)的合成方法制备产物。通过在H-cubeTM中进行加氢而实现对N-节基衍生物的脱保护作用。ESI-MS:389.1[M+H]+实施例80N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-氟-5-三氟曱基-苯磺酰胺按照N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺(实施例67)的合成方法制备产物。通过在H-cubeTM中进行加氲而实现对N-千基衍生物的脱保护作用。ESI-MS:389.0[M+H]+丄H-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]7.8(s,1H),7.7-7.8(m,2H),6.95(t,1H),6.8(s,1H),6.75(d，1H),6.6(d,1H),5.8(非常宽，2H),3.45(m,1H),3.3(m,1H),3.1-3.25(m,2H),2.85(m,1H),2.2(m,1H),1.75(m,1H)。实施例81N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-4-氟-5-三氟甲基-苯磺酰胺按照N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺(实施例67)的合成方法制备产物。通过在H-cubeTM中进行加氬而实现对N-千基衍生物的脱保护作用。ESI-MS:389.0[M+H]+化NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]8.05(m,1H),8.0(m,1H),7.6(t,1H),7.0(m,2H),6.85(s,1H),6.8(d,1H),6.7(d,1H),5.8(非常宽，2H),3.4(m,1H),3.2(m,2H),3.1(m,1H),2.85(m,1H),2.2(m,1H),1.75(m,1H)。实施例82N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-2-曱氧基-5-三氟甲基-苯磺酰胺按照N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例67)的合成方法制备产物。通过在H-cubeTM中进行加氢而实现对N-卡基衍生物的脱保护作用。ESI-MS:401.1[M+H]+力隱NMR(DMSO-d6,400MHz):S[ppm]8.0(s,1H),7.9(m,1H),7.35(d,1H),7.1(m,1H),7.0(m,1H),6.85-6.95(m,2H),3.9(s,3H),3.0-3.4(凄丈个m,4H),2.65(m,1H),2.1(m,1H),1.6(m,1H)。实施例833,5-二溴-4-(2-氟-乙氧基)-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺使可商购获得的2,6-二溴苯酚与l-溴-2-氟-乙烷和碳酸铯反应，随后与氯磺酸反应而形成磺酰氯，从而制得相应的磺酰氯(3,5-二溴-4(2-氟-乙氧基)苯基石黄酰氯的^-NMR(CDC13,400MHz):S[ppm]8.2(s,2H),XHl"b)6卜6.0slddg:(ZH2oo寸^p-OSNa)mMN-HI+H+pm〕寸19寸/寸，6S寸S2-isw。荽、敏发攻^4^努械-4M-寸K-^-e^坎裙窗柩，kfirf。彰、,喊+^tgJ要零耀械々彰、紫^翁铺紫審^械-〖一械-(一-e-每喻f-,f^>-l-(s))-i7〕-N-,f"-寸"-^-￡98军谅械。(HS,06.0XH2X*-9.1XHI。s)os〖"(Hl"s)"(HIn)1.8x械争政k)6.0日ddg:(zi§oo寸^p-os2a)M画-H一。審、敏紫乾拔，t"-寸"-^-5$晚^富.|1,^1^>。彰^^4容^-要6s军嗜械，乾煞紫翁*:#-一#-(4-￡-每喻^-一^-1画(8))-寸.^-^"画寸"-^-s。(Hej)6.0X!K。s)5a.〖-91Xh〖g)O.S.iXhi。日)sXH3g)rexs。s)8x,reXh3n曰)r卜Xhs。曰)erz.Xhi"曰)5寸.AXhins)S,z/(HZg)W9.ZZ(IK。械争f)ru-slids:(ZHPM00寸^p-oswa)麵N-Hl。審\敏紫攻^,#^,械-,^^铺紫^^械-一械-(，f-e-s5。-.f^-l-(s))-寸-N-^^il,f寸8f4嗜械。(He,0S6.0XiK"日)9.1Xhig)58.1XHi。日)￡t"(He,s)9z-5寸xXHi,￡)8"xhl,s)6tXhi。￡)ix(hi。￡)5￡。Xhi,s)5r寸Xhi。日)5r寸Xhi。s)卜.寸"(hi。s)58.寸Xhsnp)O.Anp)sXHS"s)sddg:(ZHJAIoo寸;138)M画-H一。((H〖(日)寸.寸XH〖。s)s寸.寸XHl,s)s.寸XHl,日)6寸Ke:0s/S81城i-每s.Z19e:1008z-00s7.45(t,1H),7.3(d,2H),7.1(d,2H),3.15-3.8(m,5H),3.1(m,2H),2.3(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.6-1.75(m,2H),0.9(t,3H)。实施例87N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-3,5-双-三氟甲基-苯磺酰胺盐酸盐按照与实施例59相同的合成步骤，使用可商购获得的3,5-双-三氟曱氧基-苯磺酰氯获得标题产物。ESI-MS:481.1[M+H]+i關MR(DMSO國d6,400MHz):S[ppm]10.8(非常宽)，8.5(s,1H),8.25(s,2H),7.3(d，2H),7.1(d,2H),3.15-3.7(m,5H),3.1(m,2H),2.3(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.6-1.75(m,2H),0.9(t,3H)。实施例883-溴-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯磺酰胺盐酸盐按照与实施例59相同的合成步骤，使用可商购获得的3-溴-5-三氟曱基-苯磺酰氯获得标题产物。!H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3[ppm]10.7(非常宽)，8.3(s,1H),8.15(s,1H),7.95(s,1H),7.3(d,2H),7.1(d,2H),3.15-3.7(m,5H),3.1(m2H),2.25-2.4(m,1H),1.85-2.05(m,1H),1.6-1.75(m,2H),0.9(t,3H)。实施例89N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2,5-双-三氟甲基-苯磺酰胺盐酸盐按照与实施例59相同的合成步骤，使用可商购获得的2,5-双-三氟曱基-苯磺酰氯获得标题产物。ESI画MS:481.1[M+H]+iH-NMR(DMSO-d6,400MHz):S[ppm]10.5-11.0(非常宽)，8.35(s,1H),8.25(s,2H),7.3(宽，2H),7.1(d,2H),3.2-3.8(m，4H),2.9-3.1(m,3H),2.25-2.4(m,1H),1.8-2.05(m,1H),1.6-1.75(m,2H),0.9(t,3H)。实施例905-曱基-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐按照与实施例59相同的合成步骤，使用可商购获得的5-甲基-噻吩-2-磺酰氯获得标题产物。ESI隱MS:365.1[M+H]+!H-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]11.1-11,2(非常宽),10.85-11.0(非常宽),10.4(m,1H),7.4(d,1H),7.3(d,1H),7.25(d,1H),7.1(d,2H),6.8(s,1H),3.2-3.8(m,4H),2.95-3.2(m,3H),2.45(s,3H),2.25-2.4(m，1H),1.85-2.1(m,1H),1.6-1.75(m,2H),0.9(t,3H)。实施例912-曱氧基-N-[4-((S)小丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-5-三氟曱基-苯磺酰胺按照与实施例59相同的合成步骤，使用可商购获得的2-曱氧基-5-三氟曱基-苯磺酰氯获得标题产物。ESI-MS:443.1[M+H]+H腸丽R(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.9(非常宽),10.25(非常宽)，7.95(m,2H),7.4(d,1H)，7.3(d,2H),7.1(d,2H),3.95(s,3H),2.9-3.8(数个m,7H),2.25-2.35(m,1H),1.8-2.0(m,1H),1.6-1.75(m,2H),0.9(t,3H)。实施例92N-((R)-3-吡咯烷-3-基-苯基)-3-三氟曱基-苯磺酰胺按照N-[^((S)-吡咯烷J-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例6"的合成方法制备产物。通过在H-cubeTM中进行加氬而实现对N-千基衍生物的脱保护作用。ESI-MS:371.1[M+H]+iH-丽R(DMSO-d6,400MHz):S[ppm]8.0(m,2H),7.85(d,1H),7.7(m,1H),7.0(t,1H),6.85(s,1H),6.8(d,1H),6.7(d，1H),3.35(m,1H),3.0-3.2(m,3H),2.75(m,1H),2.05-2.2(m，1H),1.6-1.75(m,1H)。实施例933-(2-甲基-p塞唑-4-基)-N-((S)-3-吡咯烷-3-基-苯基)-苯磺酰胺按照N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺(实施例67)的合成步骤制备产物。通过用甲酸4妄和10%的Pd/C进行加氬而实现对N-千基衍生物的脱保护作用。ESI誦MS:400.1[M+H]+^-NMR(DMSO-d6,400固z):5[ppm]8.4(s,1H),8.1(d,1H),8.0(s,1H),7.65(d,1H),7.55(t,1H),7.1(t,1H)，7.0(s,1H),6.8-6.9(m,2),3.2(m，1H),2.85-3.1(m,3H),2.7(s,3H),2.55(m,1H),2.0-2.1(m,1H),1.5-1.65(m,1H)。实施例94N-[4-((3S,5R)-5-曱基-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺盐酸盐经由下列中间体制备产物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage199</formula>94.1(2S，4S)-4-苯基-他咯烷-l,2-二羧酸l-叔丁酯基2-甲酯将4.48g可商购获得的(2S,4S)-Boc-4-苯基-吡咯烷-2-羧酸(15.37mmol)溶解在50ml二曱基曱酰胺中。加入2.59g碳酸钾(l8.76mmol)和2.66g碘曱烷(18.76mmol)，在室温下搅拌反应48小时。用乙酸乙酯进行标准处理，得到5.3产物。ESI-MS:206.1(-Boc),250.1(-tBu)[M+H]+力-NMR(CDC13,400MHz):S[ppm]7.2-7.35(m,5H),4.4-4.55(m,1H),3.9-4.1(m,1H),3.75(s,3H),3.55(m,1H),3.4(m,1H),2.35(m,2H),1.45(m,9H)。94.2(2S,4S)-2-羟曱基-4-苯基』比咯烷-l-羧酸叔丁酯将溶于30ml四氢呋喃中的4.2g(2S,4S)-4-苯基-p比咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁酯2-曱酯(13.75mmol)緩慢加入到溶于50ml四氲呋喃中的0.27g氢化铝锂中。在0-5。C下持续搅拌5小时，在室温下搅拌14小时。在0°C下将四氬吹喃/水(1:l)的混合物緩慢加入到反应混合物中以进行处理。之后减压蒸发溶剂，加入水并用20。/。的柠檬酸水溶液将pH调节至约5。用乙酸乙酯萃取水相4次，合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到3.85产物。ESI画MS:222.1(-tBu)[M+H]+^-NMR(CDC13,400固z):8[ppm]7.2-7.4(m,5H),4.15(m,1H),3.65-3.8(m,3H),3.35-3.5(m,2H),3.1(宽,1H),2.15(m,1H),2.05(m,1H),1.5(s,9H)。94.3(2S,4S)-2-曱磺酰氧基曱基-4-苯基-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯向溶于70ml二氯甲烷中的2.5g(2S,4S)-2-羟甲基-4-苯基-p比咯烷-1-羧酸叔丁酯(9.01mmol)中加入溶解在5ml二氯甲烷中的1.92g三乙胺(18.02mmol)和1.03g甲磺酰氯(9.01mmol)。在室温下搅拌反应16小时，经标准处理后得到3.4g产物。ESI國MS:300.1(-tBu)[M+H广94.4(2R,4S)-2-甲基-4-苯基-p比咯烷-l-羧酸叔丁酯将3.4g(2S,4S)-2-甲磺酰氧基曱基-4-苯基-他咯烷-l-羧酸叔丁酯(9.56mmol)溶解在50ml四氬呋喃中。加入15.1ml二甲基氨基硼氬化锂(14.34mmol;1M,在四氬吹喃中)之后，再加入1.93ml三乙基硼烷(1M，在四氪呋喃中)，在回流下搅拌混合物20分钟。经标准处理得到2.7g粗产物，在使用ISCOCompanion仪器的硅胶色语上进行纯化，得到].69g纯4t的产物。ESI-MS:206.1()[M+H]+丄H-画R(DMSO-d6，400MHz):5[ppm]7.2-7.35(m,5H),3.9-4.0(m，1H),3.7(m,1H),3.5(m,1H),3.15(m,1H),2.3(d,3H),2.15(m,1H),1.9(m，1H),1.4(s,9H)。94.5(2R,4S)-2-甲基-4-苯基-p比咯烷将1.68g(2R,4S)-2-曱基-4-苯基-口比咯烷-l-羧酸叔丁酯(6.42mmol)溶解在40ml二氯甲烷并滴加溶于二乙醚中的19.2ml(38.56mmol)的2NHCL在室温下搅拌16小时后，蒸发溶剂，将剩余物溶解在水中用氢氧化钠水溶液将pH调节至9，并用乙酸乙酯萃取水相3次。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发至干，得到1.05g产物。ESI-MS:162.2[M+H]+94.6(2R,4S)-2-曱基-4-苯基-l-丙基-p比咯烷将1.05g(2R,4S)-2-甲基-4-苯基-p比咯烷(6.51mmol)溶解在30ml二氯曱烷中，逐份緩慢加入0.58g乙酸、0.56g丙醛(9.76mmol)和2.07g三乙酰氧基硼氪化钠(9.76mmol)。在室温下搅拌90分钟之后，蒸发溶剂，加入水并将pH调节至6。用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有才几相，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发至干，得到1.48g产物。ESI隱MS:204.1[M+H]+按照针对其它实施例所作的描述，在硝基化作用之后用二氯化锡还原硝基，并且使苯胺与3-三氟甲基-苯基磺酰氯进行偶合，得到0.088g>^-[4-((38,511)-5-曱基-1-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺盐酸盐。ESI隱MS:427.1[M+H]+^-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.65(宽,1H),10.5(1H),7.95-8.1(m,3H),7.8(t,1H),7.25(d,2H),7.15(d,2H),3.8(m,1H),3.65(m,1H),3.5(m,1H),3.25(m,1H)，3.0(m,1H),2.95(m,1H),2.2(m,1H),2.1(m,1H),1.7O,2H),1.4(d,3H),0.9(t,3H)。实施例95N-[4-(反-4-氟甲基-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺经由下列中间体制备产物95.1将反-3-氟甲基-4-苯基-p比咯烷-l-羧酸叔丁酯1.5g、反-3-羟甲基-4-苯基-p比咯烷-l-羧酸叔丁酯(5.41mmol)溶解在20ml二氯甲烷中，在0。C下加入溶于2ml二氯曱烷的1.31g二乙基三氟硫基胺(DAST，8.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物72小时，进一步加入二氯甲烷和水，分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到1.7g浅黄色油。在硅胶色谱上纯化粗产物，使用正庚烷/乙酸乙酯(6:4)作为洗脱剂，得到1.08g产物。ESI-MS:224.1(-Boc)[M+H]+^画NMR(CDC13,400MHz):S[ppm]7.2-7.4(m,5H),4.45(m,0.5H),4.35(m,1H),4.25(m,0.5H),3.9(m,1H),3.8(m,1H),3.3-3.5(m,2H),3.2(m,1H),2.5-2.7(m，1H),1.45(s,9H)。95.2反-3-氟曱基-4-苯基-口比咯烷ESI画MS:180.1[M+H]+95.3反-3-氟曱基-4-苯基-l-丙基-吡咯烷ESI-MS:222.1[M+H]+95.4反-3-氟曱基-4-(4-硝基-苯基)-1-丙基-口比咯烷ESI-MS:267.1[M+H]+95.5反-3-氟甲基-4-(4-氨基-苯基)-l-丙基-他咯烷ESI-MS:237.1[M+H]+使用针对其它实施例所描述的方法，使反-3-氟甲基-4-(4-氨基-苯基)_1_丙基_他咯烷与3-三氟曱基-苯基磺酰氯进行偶合，得到0.155gN-[4-(反冬氟曱基-1-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺。ESI-MS:445.1[M+H]+^-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.6(宽,1H),8,0-8.1(m,2H)，7.950,1H),7.8(t,1H),7.25(d,2H),7.05(d,2H),4.4(m,1H),4.3(m,1H),3.3(m,1H)，3.2(m,1H),3.1(m,1H),2.9(m,2H),2.75(m,2H):2.55(m,1H),1.5-1.6(m,2H),0.9(t,3H)。实施例963-(5-甲基-[1,3,4],二唑-2-基)-:^-[4-((8)-1-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺盐酸盐按照与3-三氟甲氧基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(实施例l)相同的合成步骤，使用可商购获得的3-(5-曱基-[l,3,4]嗝二唑-2-基)-苯磺酰氯获得0.047g希望的产物。ESI國MS:427.0[M+H]+^國画R(CDC13,400MHz):S[ppm〗8.4(s,1H),8.2(d,1H),7.9(d,1H),7.55(t，1H),7.15(d,2H),7.0(d,2H),3.35(m,1H),3.1(m,1H),2.9(m,1H),2.8(m,1H),2.6(s,3H),2.55(m,3H),2.3(m,1H),1.85(m,1H):1.6(m,2H),0.95(t,3H)。实施例973-氟-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺三氟乙酸盐按照与3-三氟曱氧基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(实施例l)相同的合成步骤，使用可商购获得的3-氟-苯磺酰氯获得0.0065g希望的产物。ESI-MS:363.1[M+H]+实施例983-氯-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺按照与3-三氟甲氧基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺相同的合成步骤，使用可商购获得的3-氯-苯磺酰氯获得0.118g希望的产物。ESI画MS:379.1[M+H广H-NMR(CDC13,400固z):5[ppm]7.75(s,1H),7.6(d,1H),7.5(d，1H),7.35(t,1H),7.15(d,2H),7.0(d,2H),3.3(m,1H),3.0(m,1H),2.8(m,1H),2.7(m,1H),2.4-2.55(m,3H),2.3(m,1H),1.8(m,1H),1.55(m2H),0.95(t,3H)。实施例993-(2-曱基-p塞唑-4-基)-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺按照与3-三氟甲氧基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(实施例l)相同的合成步骤，使用可商购获得的3-(2-曱基-噻唑-4-基)-苯磺酰氯获得0.113g希望的产物。ESI-MS:442.0[M+H]+力-丽R(CDC13,400MHz):S[ppm]8.4(s，1H),8.05(d，1H),7.7(d,1H),7.4(m,2H),7.15(d,2H),7.05(d,2H),3.55(m,2H),3.2-3.5(m,宽,2H)，2.9-3.0(m,3H),2.7(s,3H),2.35(m,1H),2.0-2.1(m,1H),1.75-1.9(m,2H),0.95(t,3H)。实施例100N-[4-((S)-l-烯丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺按照与3-三氟曱氧基-N-[4-((S)-l-丙基-口比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(实施例l)相同的合成步骤，使用可商购获得的3-三氟甲基-苯磺酰氯获得O.Olg希望的产物。ESI-MS:411.1[M+H]+力画画R(CDC13,400MHz):S[ppm]7.95(s,1H),7.9(d,1H),7.8(d,1H),7.6(t,1H),7.15(d,2H),6.95(d,2H)，5.9(m,1H),5.2(d,1H),5.1(d,1H),3.3(m,1H),3.1-3.2(m,2H),3.0(m,1H),2.8(m,1H),2.65(m,1H),2.45(m,1H),2.3(m,1H),1.8(m,1H)。实施例101N-((S)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-3-三氟曱基-苯磺酰胺将0.071g三-(二亚爷基丙酮)-二钯(O)(0.08mmol)和0.033g1,3画双-(二苯基膦)-丁烷(0.08mmol)溶解在20ml四氢呋喃中并搅拌30分钟。将溶解在5ml四氪呋喃中的0.32gN-[4-((S)-l-烯丙基』比咯烷-3-基)-苯基]_3-三氟曱基-苯磺酰胺(0.78mmol)加入到溶液中，之后加入0.129g2-巯基苯甲酸(0.84mmo1)。在室温下搅拌反应混合物72小时，蒸发溶剂，加入二氯甲烷和1N的盐酸水溶液。将水相调节至碱性pH，用二氯曱烷萃取，用氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。在使用ISCOcompanion仪器的硅胶色谱上纯化粗产物，得到0.01g产物。ESI-MS:371.1[M+H]+iH-画R(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]8.0(d,1H),7.95(s,1H),7.8(d,1H),7.7(t,1H),6.95(d,2H),6.85(d,2H),3.3(m,1H),3.05-3.2(m,2H),3.0(m,1H),2.7(m,1H),2.1(m,1H),1.7(m,1H)。实施例1024-氟-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺按照与3-三氟曱氧基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(实施例l)相同的合成步骤，使用可商购获得的3-三氟曱基-4-氟-苯磺酰氯获得0.253g希望的产物。ESI-MS:431.2[M+H]+工H國NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.5(宽,1H),8.1(m,1H),8.05(d,1H),7.75(t,1H),7.25(d,2H),7.05(d，2H),3.2-3.6(m,5H),3.0(m,2H),2.3(m,1H),1.9(m,1H),1.65(m,2H),0.9(t,3H)。实施例1033_氟_^_[4_((8)-1-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-5-三氟曱基-苯磺酰胺盐酸盐按照与3-三氟曱氧基-N-[4-((S)-l-丙基-。比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(实施例l)相同的合成步骤，使用可商购获得的3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰氯获得0.080g希望的产物。ESI-MS:431.4[M+H]+丄H-丽R(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.55(宽),8.1(d,1H),7.9(d,1H),7.8(s,1H),7.3(d,2H),7.1(d,2H),3.2-3.6(m,5H)，3.1(m,2H),2.3(m,1H),1,95(m,1H),1.7(m,2H),0.9(t,3H)。实施例1042-氟-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-5-三氟曱基-苯磺酰胺按照与3-三氟曱氧基-N-[4-((S)-l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(实施例l)相同的合成步骤，使用可商购获得的2-氟-5-三氟甲基-苯磺酰氯获得0.103g希望的产物。ESI隱MS:431.1[M+H]+iH-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.7(非常宽，1H),8.1(m,1H),8.05(d,1H),7.7(t,1H),7.25(d,2H),7.05(d,2H),3.1-3,6(m,5H),2.9-3.0(m,2H),2.3(m,1H),1.85(m,1H),1.6(m,2H),0.9(t,3H)。实施例1053-吗啉-4-基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺按照与N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-吡咯烷-l-基-苯磺酰胺(实施例71)相同的合成步骤，使用吗啉作为胺，获得0.033g希望的产物。ESI-MS:430.5[M+H]+化丽R(CDC13,400MHz):5[ppm]7.2-7.35(m,2H),7.1-7.2(m,3H),6.95-7.05(m,3H),3.8(t,4H),3.3(m,1H),3.1(t,4H)，3.05(m,1H),2.85(m,1H),2.7(m,1H),2.4-2.6(m,3H),2.3(m,1H),1.8(m,1H),1.55(m，2H),0.95(t,3H)。实施例106N-[4-(顺-2-甲基-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺盐酸盐按照N-[4-((3S,5R)-5-曱基-l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺(实施例94)的合成方法，由可商购获得的Boc-顺-3-苯基-p比咯烷-2-羧酸制备0.015g产物106.1顺-3-苯基-p比咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯ESI-MS:206.1(-Boc),250.1(-tBu)[M+H]+106.2顺-2-羟曱基-3-苯基-口比咯烷-l-羧酸叔丁酯ESI-MS:222.1(-tBu)[M+H]+106.3顺-2-甲磺酰氧基曱基-3-苯基-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯ESI-MS:256.2(-Boc),299.9(國tBu)[M+H]+106.4顺-2-曱基-3-苯基-他咯烷-l-羧酸叔丁酯ESI-MS:206.1(-tBu)[M+H]+106.5顺-2-甲基-3-苯基-口比咯烷ESI画MS:162.1[M+H]+106.6顺-2-甲基-3-苯基-l-丙基-p比咯烷ESI-MS:204.1[M+H]+106.7顺-2-曱基-3-(4-硝基)苯基-l-丙基-p比咯烷ESI國MS:249.1[M+H]+106.8顺-2-曱基-3-(4-氨基)苯基-l-丙基-他咯烷ESI-MS:219.1[M+H]+按照针对其它实施例所作的描述使苯胺与3-三氟甲基-苯基磺酰氯进行偶合，得到0.015g最终产物。ESI-MS:427.1[M+H]+力-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.3(非常宽)，8.0(d,1H),7.95(d,1H),7.85(s,1H),7.75(t,1H),7.15(d,2H),7.0(d,2H),3.8(m,1H),3.65(m,1H),3.3-3.6(m,2H),3.1(m，1H),2.9(m，1H),2.2(m，2H),1.65(m,2H),0.85(t,3H),0.7(d,3H)。实施例107N-[4-((3S,5S)-5-甲基-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺盐酸盐按照N-[4-((3S,5R)-5-甲基-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯石黄酰胺(实施例94)的合成方法，由可商购获得的(2R,4S)-Boc-4-苯基-吡，各烷-2-羧酸制得0.053g产物107.1(2R,4S)-4-苯基-口比咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁酯2-曱酯ESI國MS:206.0(-Boc),250.0(-tBu)[M+H]+107.2(2R,4S)-2-羟曱基-4-苯基-口比咯烷-l-羧酸叔丁酯ESI-MS:222.1(-tBu)[M+H]+107.3(2R，4S)-2-甲磺酰氧基曱基-4-苯基-p比咯烷-l-羧酸叔丁酯ESI-MS:256.1(-Boc),300.1(-tBu)[M+H]+107.4(2S,4S)-2-甲基-4-苯基-p比咯烷-l-羧酸叔丁酯ESI陽MS:206.1(-tBu)[M+H]+107.5(2S,4S)-2-曱基-4-苯基-p比咯烷ESI-MS:162.1[M+H]+107.6(2R,4S)-2-曱基-4-苯基-l-丙基-他咯烷ESI-MS:204.1[M+H]+107.7(2S,4S)-2-甲基-4-(4-硝基)苯基-l-丙基-吡咯烷ESI-MS:249.1[M+H]+107.8(2S,4S)-甲基-4-(4-氨基)苯基-l-丙基-他咯烷ESI-MS:219.1[M+H]+按照针对其它实施例所作的描述使苯胺与3-三氟曱基-苯基磺酰氯进行偶合，得到0.053g最终产物。ESI-MS:427.1[M+H]+工H-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.6(非常宽)，8.05(m,1H),8.0(m,2H),7.8(m,1H),7.3(m,2H),7.05(m,2H),3.3-3.6(m,4H),3.2(宽，1H),2.9(宽，1H),2.4(宽，1H),1.75(宽，2H),1.65(宽，1H),1.4(宽,3H),0.9(宽，3H)。III.盖伦给药形式的实施例A)片剂40mg120mg13.5mg45mg实施例8的物质玉米淀粉凝胶乳糖2,25mgAerosil(亚微观精细分散形式的化学纯的硅酸)6.75mg土豆淀4分(6%的糊剂)B)糖衣片剂20mg实施例8的物质60mg芯组合物70mg糖化组合物芯组合物由9份玉米淀粉、3份乳糖和1份60:40的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物组成。糖化组合物由5份蔗糖、2份玉米淀粉、2份碳酸钙和l份滑石组成。以此方式制得糖衣片剂，随后为其提供耐胃液涂层。IV.生物学研究受体结合研究将待测物质溶解在曱醇/Chremophor(BASF-AG)或二曱基亚砜中，之后用水稀释至希望的浓度。人的5HT6受体在结合试验和腺苦酰环化酶试-睑中，本发明的化合物对于人5-HT6受体的表征以lCr2M或l(T3M的浓度将4t合物溶解在DMSO中。在培养緩冲液中进行进一步的稀释。结合试验结合试验的步骤基于Monsma等人，(1993)MolPharmacol43:320-327中的方法。在37。C下，于0.250ml的总体积中进行结合反应60分钟。37°C下，在存在或不存在不同浓度的试验化合物的条件下，用2nM^-LSD培养来自稳定表达人5-HT6受体的HEK-293细胞的膜。用1005-羟色胺(5-HT)确定非特定结合。试验一式两份地进行。过滤分离结合的和游离的放射性配体，通过液体闪烁计数法确定结合的放射性。评价将结合在受体上的特定配体定义为，在过量的未标记5-HT存在下所确定的总的结合与非特定结合之间的差。该结果被表示为在化合物存在下所得的空白特定结合的百分数。使用希尔方程曲线拟合法，通过非线性回归分析确定IC5Q值(对空白特定结合产生一半的最大抑制作用的浓度)和希尔系数(nH)。由ChengPmsoff方程(K产IC5o/(l+(L/KD))计算抑制常数(K0，其中L—式验中的放射性配体的浓度，10)=放射性配体对受体的亲合力)。官能化的腺苷酰环化酶试-验37'C下，在存在和不存在试—验化合物的条件下，在pH7.4的HBSS、1mMMgCl2、1mMCaCl2,、100MMIBMX中培养稳定表达人5-HT6受体的人海拉细胞的膜。为了获得激动效果，对化合物进行单独培养。就拮抗效果而言，确定了其对0.35-羟色胺(5-HT)-诱导的cAMP增加产生抑制。评^介通过EIA定量法确定cAMP的聚集多巴胺D3受体试验混合物(0.250ml)由下述物质组成106个衍生自对人多巴胺D3受体具有稳定表达的HEK-293细胞的膜、0.1nM[1251]-碘和培养緩冲液(总的结合)，或者另外加上试验物质(抑制曲线)或1^M螺环哌啶酮(非特定结合)。每个试验混合物一式三份。培养緩冲液含有50mMtns、120mMNaCl、5mMKC1、2mMCaCl2、2mMMgCl2和0.1%胎牛血清白蛋白、10)iM喹诺酮和0.1%抗坏血酸(每日新制的)。用HCl将緩冲液调节至pH为7.4。多巴胺D^受体试验混合物(lml)由下述物质组成106个对人多巴胺D2L受体(长同工型)具有稳定表达的HEK-293细胞的膜和0.01nM[1251]珙代螺环艰啶酮和培养緩冲液(总的结合)，或者另外加上试验物质(抑制曲线)或1氟哌啶醇(非特定结合)。每个试验混合物一式三份。培养緩冲液含有50mMtris、120mMNaCl、5mMKC1、2mMCaCl2、2mMMgCl2和0.1%胎牛血清白蛋白。用HC1将緩沖液调节至pH为7.4。测量和分析在25。C下培养60分钟后，使用细胞收集装置在真空下经WhatmanGF/B玻璃纤维过滤器过滤试验混合物。使用滤液转移系统将滤液转移至闪光的小瓶中。加入4mlUltimaGold(Packard)之后，振荡试样1小时，之后在Beta-计数器(Packard,Tricarb2000或2200CA)上计放射性。使用标准quench系列以及该仪器所拥有的程序将cpm值转化为dpm。使用与Munson和Rodbard所描述的"LIGAND"程序类似的统计分析系统(SAS),借助迭代的非线性回归分析法来分析抑制曲线。将受体结合研究结果分别表示为本文之前所描述的受体结合常数IQ(5HT6)、K"D3)和K《D2),表6中给出了结果。在这些试验中，根据本发明的化合物对5HT6受体显示出非常好的亲合力(<50nM或〈10nM,经常<5nM)。与对于D2受体的亲合力相比，一些化合物，尤其是以1,4-亚苯基作为基团A的那些化合物对Dg受体也显示出非常好的亲合力(<50nM或〈10nM，经常<5nM)，以及对Dg受体的结合选择性。表6中给出了结合试验的结果。<table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table>*根据本文之前所描述的试验而获得的受体结合常数重要的<table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table>测验多巴胺D3和5HT6受体配体的相容性的试验微量渗析研究人们普遍相信，胆碱功能的提高能够改善认知行为，可以将皮质胞外乙酰胆碱(ACh)的提高作为产生潜在的促认知作用的生物化学标志。因此，在自由活动的大鼠身上进行微量渗析研究。研究了5-HT6受体配体、选择性D3配体或两种原理的结合对乙酰胆石咸在内侧前额皮质内和海马状突起体内的释放的影响将一根导管植入内侧前额皮质内(AP=2.5;ML=0.6;DV=-0.2)，将第二根植入海马状突起内(AP=-5.5;ML=4.5;DV=-4.5)。手术5-7天后，将2个微量渗析探针(CMA/12,3mm膜长)緩慢降低至最终位置处。在试验当天，将试验化合物或其载体(2ml/kg)给药至腹膜内。用高效液相色谱并结合电化学检测(关于方法参见Fox等人的Phamacol.Exp.Ther.2005,313,176-190及下面的详细描述)来分析微量渗析液成分的乙酰胆碱(在给药化合物之前的6个20-分钟成分和在给药化合物之后的6个成分)。5-HT6受体配体和选择性D3受体配体的增加依赖于内侧前额皮质内和海马状突起内的l包外ACh剂量水平。5-HT6受体配体和D3受体配体的结合在内侧前额皮质和海马状突起内导致了两种原理至少加和的效果，因此认为两种原理的结合可以对特征在于受损的认知功能的CNS疾病提供治疗益处，所述疾病包括痴呆和精神分裂症。此外，混合的D3/5-HT6受体配体还提高了内侧前额皮质内和海马状突起内的微量渗析液的ACh水平。基于剂量比较可知，分子内结合了D3/5-HT6的化合物比"纯"D3受体拮抗剂在提高皮质胆碱功能中更有效。微量渗析试验手术为了预防疼痛，在手术前先给药Rimadyl(3mg/kg,i.p.)。将一皮戊巴比妥(60mg/kg，i.p,Narcoren,Rhone-MerieuxGmbH,法国)麻醉的雄性Sprague-Dawley大鼠单体(290-320g体重)固定在KOPF立体定位架上，将两根微量渗析导管(CMA/12,AxelSemrauGmbH,德国)植入到该动物的所选的脑区域内一根导管植入到内侧前额皮质内(AP-2.5;ML-0.6;DV=-0.2),第二根植入到海马状突起内(AP=5.5;ML=4.5;DV=-4.5)。用牙科粘固粉(Technovit粉末，产品号5071,Technovit聚合起始流体，产品号2060,KulzerGmbH,德国)和4个固定螺丝将导管固定在头骨内。使大鼠在术后恢复5-7天。在试验之前的那天将每个动物都转移至自由活动的系统中(CMA/120AxelSemrauGmbH,德国，包括塑料盘、金属丝连接、平衡臂、使探针的入口/出口与灌注泵相连的旋转组件)。接下来，将CMA/12微量渗析探针(3mm膜长)緩慢降低至最终位置。给探针灌注Ringer溶液(147mMNaCl,4.0mMKC1和2.4mMCaCl2,含有1新斯的明)约1小时(CMA/102樣f量渗析泵，AxelSemrauGmbH,德国；1.5pl/min)。24小时之后，在每20分钟收集一次微量渗析液组成之前，再次灌注探针至少l小时。用带有电化学检测的HPLC分析经腹膜给药试-验化合物或载体之前的6个组成和之后的6个组成，以分析其乙酰胆碱水平。微量渗析液的乙酰胆碱水平的试验使用冷冻的自动取样器(HTCPAL双注射器自动取样系统，AxelSemrau,德国)将10pi的各个微量渗析液馏分注入到逆向柱中(MF-8908乙酰胆碱SepStikKit;微孔柱，粒度10|iim,530xl.0mm，连接在固定的酶反应器上，50x1.0mm,粒度10pm,含有乙酰胆碱脂酶和胆碱氧化酶；BAS，美国)。流动相由50mmol/1的Na2HP04(pH8.5)和5ml/1的Kathon纟且成。；克速为0.14ml/min(RheosFlux泵，AxelSemrauGmbH,德国)，试样流过时间小于15分钟。经由电化学检测器(LC-4C，BAS,美国)测量乙酰胆碱和胆碱，所述电化学检测器带有设定在+500mV的铂工作电极以及相对的Ag/AgCl参考电极。用含有1pmol/10pi注射液的标准溶液(乙酰胆碱，胆碱)校准系统。使用色谱软件(ChromPerfect,4.4.22片反，JusticeLaboratorySoftware,美国)通过内标法所确定的4呆留时间和峰高来鉴定乙酰胆石咸。使用单向变量分析法(ANOVA)，之后使用GraphPadPrismv4.0软件进行Dunnett's成对比较后的试验，以评价微量渗析(曲线0-120min下的面积)数据的重要性。权利要求1.式(I)化合物其中n为0、1或2；G为CH2或CHR3；R1为H、C1-C6烷基、被C3-C6-环烷基取代的C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、氟化的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、氟化的C3-C6-环烷基、C3-C6-链烯基、氟化的C3-C6-链烯基、甲酰基、乙酰基、丙酰基或苄基；2.如权利要求1中所要求的式(I)化合物，其中Ar为式A、B、C、D或E的基团。3.如权利要求1或2中所要求的式(I)化合物，其中R1为H、C广(V烷基、被C3-CV环烷基取代的d-Q;-烷基、C!-C6-羟基烷基、氟化的d-CV烷基、C3-Q-环烷基、氟化的C3-CV环烷基、CVC6-链烯基、氟化的C3-Q;-链烯基、甲酰基、乙酰基或丙酰基；Ar为式A、B、C、D或E的基团；Ra为囟素、d-CV烷基、氟化的d-(V烷基、CVCV羟基烷基、C广CV烷氧基-C广C6-烷基、C2-CV链烯基、氟化的CVC6-链烯基、C3-Qr环烷基、氟化的C3-CV环烷基、d-C6-烷氧基、C广C6-羟基烷氧基、CVC6-烷氧基-C广CV烷氧基、氟化的C广CV烷氧基、d-CV烷硫基、氟化的d-CV烷硫基、Cr(V烷基亚磺酰基、氟化的d-C6-烷基亚磺酰基、CVC6-烷基磺酰基、氟化的d-CV烷基磺酰基、苯基磺酰基、苄氧基、苯氧基，其中在最后提到的3个基团中的苯基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自C广Cr烷基、氟化的C广Cr烷基和卣素的取代基，CN、硝基、d-C6-烷基羰基、氟化的Q-C6-烷基羰基、d-C6-烷基羰基氨基、氟化的d-CV烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6R7、NR6R7-Cr(V亚烷基、0-NR6R7,其中116和117彼此独立地为H、C广CV烷基、氟化的C广Cr烷基或CrQ-烷氧基，或者可以与N—起形成4-、5-或6-元饱和或不饱和环，或者为包含l、2、3或4个选自N、0和S的杂原子和/或1、2或3个选自NR8、SO、S02和CO的含有杂原子的基团作为环成员的饱和或不饱和的3-7元杂环，其中118为H、d-Cr烷基、氟化的CrQ-烷基、CrCV烷基羰基或氟化的Cr(V烷基羰基，并且其中的杂环可以带有1、2或3个选自羟基、卣素、d-CV烷基、氟化的C广C6-烷基和CrCV烷氧基的取代基；和Rb和Rc彼此独立地为H、卣素、CH3、OCH3、CHF2、OCHF2、CF3或OCF3;条件是如果A为1，4-亚苯基且Rb和Re为H或卣素，则Ra不为F、CH2F、CHF2、CFg或OCF3;及其生理耐受的酸加合盐。4.如权利要求l中所要求的化合物，其中Ar为式(F)或式(G)的基团。5.如权利要求4中所要求的化合物，其中Rd选自卣素、羟基、d-Cr烷基、氟化的CrCr烷基、d-Cr烷基磺酰基、氟化的d-CV烷基石黄酰基、苯基磺酰基、吡啶基磺酰基、苯基，其中在最后提及的3个基团中的苯基和吡啶基可以为未取代的或者带有1-3个选自d-Cr烷基、氟化的d-Cr烷基和卣素的取代基，R、CO-NR、d-C2-亚烷基、CHr吡啶基，其中吡啶基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自d-Cr烷基、氟化的CrCr烷基和卣素的取代基，或者为饱和、部分不饱和或芳香族5或6元杂环，其中所述杂环包含l、2或3个选自N、O和S的杂原子和/或1、2或3个选自NR8的含有杂原子的基团作为环成员，其中118为H、C广Cr烷基、氟化的Ct-Cr烷基、C!-Cp烷基羰基或氟化的C广Cr烷基羰基，并且其中的杂环可以带有1、2或3个选自下列的取代基羟基、卣素、d-CV烷基、氟化的C广CV烷基、C广CV烷氧基、氟化的d-CV烷氧基、CrCV烷石危基、氟化的d-CV烷石危基、NR^R-d-C6-亚烷基、羧基和CrOr烷氧基羰基，其中R6、RJ和R^如权利要求1中的定义。6.如权利要求5中所要求的化合物，其中Rd选自卤素、羟基、C广CV烷基、氟化的CrCr烷基、CrCr烷基磺酰基、氟化的d-Cr烷基磺酰基、苯基磺酰基，其中苯基可以为未取代的或者带有1-3个选自C广Cr烷基、氟化的d-Cr烷基和卣素的取代基，和包含一个氮原子或一个NR8作为环成员的5或6元杂芳环，其中W为H或d-Cr烷基，且包含任选的1或2个选自N、O、S的进一步的杂原子，并且其中的杂芳环可以带有1、2或3个选自卤素、d-Cs-烷基、氟化的d-CV烷基、d-C6-烷氧基、氟化的CrCV烷氧基、d-C6-烷硫基和氟化的d-CV烷硫基的取代基。7.如权利要求4中所要求的化合物，其中Re为H、卤素、C广Cr烷基或氟化的C广Cr烷基，Rf为C广C4-烷基或氟化的d-(V烷基，且j为0或1。8.如前述权利要求中任一项所要求的化合物，其中n为0或l。9.如前述权利要求中任一项所要求的化合物，其中W为氢、曱基、乙基、正丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、3-羟基丙基、环丙基曱基、烯丙基或千基。10.如权利要求9中所要求的化合物，其中W为氢、正丙基或烯丙基。11.如前述权利要求中任一项所要求的化合物，其中R2、113和R4为H。12.如前述权利要求中任一项所要求的化合物，其中E为NH。13.如权利要求1-3和8-12中任一项所要求的化合物，其中Ra选自式Ra'的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>Y为N、CH或CF，Ral和R"彼此独立地选自CrCV烷基、氟化的d-CV烷基和C广C2-烷氧基，条件是Y为CH或CF，基团R"或R"之一还可以为氢或氟，或者R"和R"形成基团(CH2)m,其中的1或2个氬原子可以被氟、羟基、C广Cr烷基或CKV烷氧基代替，并且其中的一个CH2部分可以被0、S、SO、S02或NRe所代替，其中Rd为H或d-CV烷基，其中的m为2、3、4、5或6。14.如前述权利要求中任一项所要求的化合物，其中基团Ra选自卣素、C广C6-烷基、氟化的d-CV烷基、d-CV烷氧基、氟化的C广C6-烷氧基、d-Q;-烷基磺酰基、氟化的CrC6-烷基磺酰基、CN、硝基、CrC6-烷基羰基、氟化的d-CV烷基羰基、d-C6-烷基羰基氨基、氟化的d-CV烷基羰基氨基，或者包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子和/或1、2或3个选自NR8、SO、S02和CO的含有杂原子的基团作为环成员的饱和或不饱和的3-7元杂环，其中RS如权利要求1中的定义，并且其中的杂环可以带有l、2或3个选自羟基、卤素、C!-(V烷基、氟化的C广C6-烷基和d-C6-烷氧基的取代基。15.如前述权利要求中任一项所要求的化合物，其中带有A基团的碳原子的绝对构型为(S)。16.如前述权利要求中任一项所要求的化合物，其中A为l,3-亚苯基，其任选被一个或多个选自卣素、C广CV烷基、d-Cr烷氧基、氟化的C广CV烷基、和氟化的d-CV烷氧基的取代基所取代。17.如权利要求1-15中4壬一项所要求的化合物，其中A为1,4-亚苯基，其任选被一个或多个选自卤素、CrCV烷基、C广Cr烷氧基、氟化的CrCV烷基、和氟化的CrCr烷氧基的取代基所取代。18.如权利要求17中所要求的化合物，其中Ra为d-C6-烷基、CKV羟基烷基、CrQ-烷氧基-d-C6-烷基、C2-CV链烯基、氟化的C2-(V链烯基、(VC6-环烷基、氟化的C3-CV环烷基、d-CV烷氧基、d-CV羟基烷氧基、(V(V烷氧基-d-C6-烷氧基、d-CV烷硫基、氟化的CrCV烷硫基、C!-(V烷基亚磺酰基、氟化的d-C6-烷基亚磺酰基、c广cv烷基磺酰基、氟化的d-cv烷基磺酰基、苯基磺酰基、千氧基、苯氧基，其中在最后提到的3个基团中的苯基可以为未取代的或者带有1-3个选自d-Cr烷基、氟化的d-Cr烷基和卣素的取代基，CN、硝基、C]-CV烷基羰基、氟化的C广CV烷基羰基、d-CV烷基羰基氨基、氟化的d-CV烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6R7、NR6R7-d-CV亚烷基、0-NR6R7，其中116和R彼此独立地为H、C广CV烷基、氟化的C广Cr烷基或d-C4-烷氧基，或者可以与N—起形成4-、5-或6-元饱和或不饱和环，或者为包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子和/或1、2或3个选自NR8、SO、S02和CO的含有杂原子的基团作为环成员的饱和或不饱和3-7元杂环，其中RS如权利要求1中的定义，并且其中的杂环可以带有1、2或3个选自羟基、卣素、CrO;-烷基、氟化的d-C6-烷基和d-CV烷氧基的取代基。19.如前述权利要求中任一项所要求的化合物，其中所述的饱和或不饱和3-7元杂环Ra选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、氧代-氧杂吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、U-二氧代硫代吗啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、嚙唑基、异喏峻基、p塞唑基、异蓬哇基、三唑基、哺二唑基、呋咱基、噻二唑基和四唑基，其中的杂环基团可以为未取代的或者可以带有l-3个选自卣素、d-Cr烷基、氟化的d-CV烷基、C广Cr烷氧基和羟基的取代基。20.如权利要求19中所要求的化合物，其中所述饱和或不饱和3-7元杂环Ra选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、氧代-氧杂吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、p比哇基、嚙峻基、异嚙唑基、瘗唑基、异噻唑基和噻二唑基，其中的杂环基团可以为未取代的或者可以带有1-3个选自卣素和d-O烷基的取代基。21.如权利要求19或20中任一项所要求的化合物，其中所述饱和或不饱和3-7元杂环包含至少一个氮原子或至少一个NRS作为环成员。22.如权利要求1-3和8-21中任一项所要求的化合物，其中Ra选自卣素、CrCr烷基、氟化的d-Q-烷基、CN、包含一个氮原子或一个NRS以及任选的1或2个选自N、O、S的其它杂原子作为环成员的5-元杂芳环，其中118为H或d-Cr烷基，并且其中的杂芳环可以带有1、2或3个选自卣素、d-CV烷基、氟化的CVCr烷基、d-Cr烷氧基和羟基的取代基，和通过氮原子进行键合的5-或6-员饱和杂环，其中所述杂环除了该氮原子外还任选含有另外一个选自O和NRS的杂原子或含有杂原子的基团，其中W为H或d-Cr烷基，其中的杂环基团可以带有1、2或3个选自卣素、d-Cr烷基、氟化的C广CV烷基、d-Cr烷氧基和羟基的取代基。23.—种药物组合物，其包含至少一个前述权利要求中任一项所要求的化合物，任选地结合至少一个生理可接受的载体或辅助物质。24.—种制备对5-HT6受体配体治疗敏感的医学病症的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药有效量的至少一个式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)其中n为0、1或2;G为CH2或CHR3;R1为H、d-CV烷基、被C3-C6-环烷基取代的C广C6-烷基、d-(V羟基烷基、氟化的C!-C6-烷基、C3-CV环烷基、氟化的C3-CV环烷基、C3-(V链烯基、氟化的C3-C6-链烯基、甲酰基、乙酰基、丙酰基或苄基；R2、R和Rh皮此独立地为H、甲基、氟甲基、二氟曱基或三氟曱基；A为1,4-亚苯基或1,3-亚苯基，其任选被l、2、3或4个选自卤素、d-CV烷基、d-Cr烷氧基、氟化的CrCV烷基和氟化的d-Cr烷氧基的取代基取代；E为NR5或CH2,其中R5为H或d-C3-烷基；Ar为式A、B、C、D、E、F或G的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>Ra为卣素、羟基、d-CV烷基、氟化的CrCV烷基、d-CV羟基烷基、d-C6-烷氧基-d-CV烷基、C2-(V链烯基、氟化的C2-C6-链烯基、C3-C6-环烷基、氟化的C3-C6-环烷基、C广C6-烷氧基、d-CV羟基烷氧基、d-C6-烷氧基-CrCV烷氧基、氟化的d-CV烷氧基、C广C6-烷硫基、氟化的d-CV烷硫基、Cr(V烷基亚磺酰基、氟化的d-CV烷基亚磺酰基、d-CV烷基磺酰基、氟化的d-CV烷基磺酰基、苯基磺酰基、吡啶基磺酰基、苄氧基、苯氧基、苯基，其中在最后提及的5个基团中的苯基和吡啶基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自d-Cr烷基、氟化的CVCV烷基和囟素的取代基，CN、硝基、d-CV烷基羰基、氟化的CrCV烷基羰基、CrO烷基羰基氨基、氟化的d-CV烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6R7、NR6R乙d-C6-亚烷基、ONR6R7,其中R6和R"皮此独立地为H、d-CV烷基、氟化的CVOr烷基或d-CV烷氧基，或者可以与N—起形成4-,5-或6-元饱和或不饱和环、R、CO-NR、d-C6-亚烷基，其中116如上述定义且119为C广Cr烷基或苯基，其中苯基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自CrCV烷基、氟化的CrCV烷基和闺素的取代基、CHr吡啶基，其中吡啶基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自CrCV烷基、氟化的CVCV烷基和卣素的取代基，或者为饱和或不饱和的芳香族或非芳香族3--7-元杂环，其中所述杂环包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子和/或1、2或3个选自NR8、SO、S02和CO的含有杂原子的基团作为环成员，其中R8为H、CrO烷基、氟化的CrO烷基、CrCr烷基羰基或氟化的d-CV烷基羰基，并且其中杂环可以带有1、2或3个选自下列的取代基羟基、卤素、C广CV烷基、氟化的d-CV烷基、d-CV烷氧基、氟化的d-C6-烷氧基、CrC6-烷石克基、氟化的d-CV烷硫基、NRSR、Q-C6-亚烷基，其中RS和R如上述定义、羧基和d-Or烷氧基羰基；Rb和RC彼此独立地为H、卣素、CH3、OCH3、CH2F、OCH2F、CHF2、OCHF2、CF3、OCF3、CH2CH2F、OCH2CH2F、CH2CHF2、OCH2CHF2、CH2CF4OCH2CF3;Rd的定义类似于Ra;Re为H或者类似于Ra的定义；Rf的定义类似于Ra;k为0、1、2或3;和j为0、1、2、3或4;和/或其至少一个生理耐受的酸加合盐。25.如权利要求24所要求的方法，其中Ar为式A、B、C、D或E的基团；Ra为卤素、C!-CV烷基、氟化的d-(V烷基、C!-CV羟基烷基、烷氧基-CrQ;-烷基、C2-CV链烯基、氟化的CrC6-链烯基、。3-(:6-环烷基、氟化的C3-CV环烷基、C广CV烷氧基、d-Qr羟基烷氧基、CrO;-烷氧基-d-CV烷氧基、氟化的C广C6-烷氧基、d-CV烷硫基、氟化的C广C6-烷硫基、d-C6-烷基亚磺酰基、氟化的d-Q-烷基亚磺酰基、d-C6-烷基磺酰基、氟化的CVQ;-烷基磺酰基、苯基磺酰基、千氧基、苯氧基，其中在最后提到的3个基团中的苯基可以为未取代的或者可以带有1-3个选自CVCr烷基、氟化的C广Cr烷基和卣素的取代基，CN、硝基、d-CV烷基羰基、氟化的cvcv烷基羰基、d-CV烷基羰基氨基、氟化的CrC6-烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6r7、NR6R7-d-CV亚烷基、〇-NR6R7,其中RS和R7彼此独立地为H、d-Cr烷基、氟化的Q-C4-烷基或d-Cr烷氧基，或者可以与N—起形成4-、5-或6-元饱和或不饱和环，或者为包含l、2、3或4个选自N、0和S的杂原子和/或1、2或3个选自NR8、SO、SCb和CO的含有杂原子的基团作为环成员的饱和或不饱和3-7元杂环，其中RS为H、d-CV烷基、氟化的C广Cr烷基、d-cv烷基羰基或氟化的d-CV烷基羰基，并且其中的杂环可以带有1、2或3个选自羟基、卣素、c广cv烷基、氟化的d-CV烷基和(VCV烷氧基的取代基；和Rb和RC彼此独立地为H、卣素、CH3、OCH3、CHF2、OCHF2、CF3或OCF3。26.如4又利要求24或25中所要求的方法，其中化合物I如—又利要求1-22中任一项所作的定义。27.如权利要求24-26中任一项所要求的方法，其中医学疾病为中枢神经系统疾病。28.如权利要求27所要求的方法，其用于治疗认知功能障碍。29.如权利要求28所要求的方法，其用于治疗与阿尔茨海默病和精神分裂症有关的认知功能障碍。30.如权利要求24中所定义的式I化合物和/或其生理耐受的酸加合盐用于制备药物组合物的用途，其中所述药物组合物用于治疗对5-HT6受体配体治疗敏感的医学病症。31.如权利要求30中所要求的用途，其中化合物I如权利要求25中的定义。32.如权利要求30或31中所要求的用途，其中化合物I如权利要求1-22中4壬一项所作的定义。33.如权利要求30-32中任一项所要求的用途，其中所述的医学病症为中枢神经系统疾病。34.如权利要求33中所要求的用途，其用于治疗认知功能障碍。35.如权利要求34中所要求的用途，其用于治疗与阿尔茨海默病和精神分裂症有关的认知功能障碍。36.—种药物组合物，其包含至少一个对D3多巴胺受体具有亲合力的化合物和至少一个对5HT6受体具有亲合力的化合物，以及任选的至少一个生理可接受的载体和/或辅助物质。37.至少一个对D3多巴胺受体具有亲合力的化合物结合至少一个对5HT6受体具有亲合力的化合物，或者如权利要求36中所定义的药物组合物用于制备用以治疗中枢神经系统疾病的药物的用途。38.如权利要求36或37中所要求的组合物或用途，其中对D3多巴胺受体具有亲合力的化合物对D3多巴胺受体的结合常数K,最多为150nM,其中对5HTs受体具有亲合力的化合物对5HT6受体的结合常数IQ最多为150nM。39.至少一个对D3多巴胺受体和5HT6受体都具有亲合力的化合物用于制备用以治疗中枢神经系统疾病的药物的用途，排除下式的化合物^巾Ar为取代或未取代的芳环或杂芳环；A为3-7元取代或未取代的环烷基环或杂环基环；He为取代或未取代的含氮的杂环基环或杂芳基环；Q为C-K或N，其中K为H、低级烷基、卤素或氰基；Z为O、S或NR,其中R为H或4氐级烷基；J为具有0-8个选自下列的单元的链未取代或取代基亚甲基；NR8、O和S，其中118为H或未取代或取代的低级烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂芳基。40.至少一个为D3多巴胺受体拮抗剂并且对5HT6受体具有亲合力的化合物用于制备用以治疗中枢神经系统疾病的药物的用途。41.如权利要求39或40中任一项所要求的用途，其中化合物对多巴胺D3受体和5HT6受体的结合常数IQ最多为150nM。42.如权利要求37-41中任一项的用途，其用于治疗认知功能障碍。43.如权利要求42所要求的用途，其用于治疗与阿尔茨海默病和精神分裂症有关的认知功能障碍。44.如权利要求39-43中任一项所要求的用途，其中所述化合物如卄又利要求1-22,24或25中任一项所作的定义。全文摘要本发明涉及一种式(I)化合物，其中的变量具有权利要求书和说明书中所给出的含义。本发明还涉及式(I)化合物或其药物可接受的盐用于制备药物的用途，其中所述药物用于治疗对5HT₆受体配体治疗敏感的医学病症。文档编号C07D205/04GK101421234SQ200780013517公开日2009年4月29日申请日期2007年4月18日优先权日2006年4月19日发明者A·豪普特,D·普拉塔,K·德雷谢尔,L·昂格,R·格兰德尔,S·C·特纳,U·兰格,W·M·布拉杰申请人:艾博特股份有限两合公司