一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物。
【背景技术】
[0002] 盐酸托烷司琼是选择性外周神经元及中枢神经系统5 -羟色胺受体拮抗剂，能选 择地阻断呕吐反射中枢，外周神经元突触前5 -羟色胺受体的兴奋，作用于传入中枢神经最 后区的迷走神经活动的5 -羟色胺受体，可预防及治疗由化疗引起的恶心和呕吐，不引起锥 体外系不良反应。
[0003] 现有技术中，针对盐酸托烷司琼的晶型，已经有不少研究，但是杂质含量、稳定性 及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。
[0004] 本发明经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的盐酸托烷司琼晶体化 合物，该盐酸托烷司琼化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，不易吸湿，杂质含量低，为制 剂的制备带来了方便，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好， 与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【发明内容】
[0005] 本发明的发明目的在于提供一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物。
[0006] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物，所述组合物的组成为：盐酸托烷司琼1重量 份，精氨酸〇. 01-0. 03重量份；所述的盐酸托烷司琼为晶体，使用CU-K α射线测量得到的 X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0007] 优选地，所述组合物的组成为：盐酸托烷司琼1重量份，精氨酸0. 02重量份。
[0008] 优选地，所述组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取盐酸托烷司琼晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0009] 所述组合物中的盐酸托烷司琼晶体的制备方法包括以下步骤： 将盐酸托烷司琼溶于35°C的体积为盐酸托烷司琼重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶 剂中，甲醇和乙腈的体积比为3:1，溶解完成之后，加入体积为盐酸托烷司琼重量的6倍的 二氯甲烷溶剂，在1-2小时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至 0-5 °C，然后，在0-5 °C放置2-3小时，析出晶体，即得到盐酸托烷司琼晶体。
[0010] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0011] 现有技术中，针对盐酸托烷司琼的晶型，已经有不少研究，但是杂质含量、稳定性 及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。
[0012] 本发明经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的盐酸托烷司琼晶体化 合物，通过试验验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量 低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配 伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【附图说明】
[0013] 图1为本发明实施例1制备的盐酸托烷司琼晶体使用Cu-Κα射线测量得到的 X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0014] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0015] 实施例1:盐酸托烷司琼晶体的制备 将盐酸托烷司琼溶于35°C的体积为盐酸托烷司琼重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶 剂中，甲醇和乙腈的体积比为3:1，溶解完成之后，加入体积为盐酸托烷司琼重量的6倍的 二氯甲烷溶剂，在1-2小时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至 0-5 °C，然后，在0-5 °C放置2-3小时，析出晶体，即得到盐酸托烷司琼晶体。
[0016] 制备得到的盐酸托烷司琼晶体使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如 图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99. 9%。
[0017] 实施例2:盐酸托烷司琼组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸托烷司琼晶体1重量份，精氨酸0. 01重量份。
[0018] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸托烷司琼晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0019] 实施例3:盐酸托烷司琼组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸托烷司琼晶体1重量份，精氨酸0. 02重量份。
[0020] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸托烷司琼晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0021] 实施例4:盐酸托烷司琼组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸托烷司琼晶体1重量份，精氨酸0. 03重量份。
[0022] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸托烷司琼晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0023] 实验例1:流动性试验 该实验例对本发明实施例1制得的盐酸托烷司琼晶体的流动性进行了检测。
[0024] 方法：按照本发明实施例1的方法连续制备6批盐酸托烷司琼(批次：1、2、3、4、5 和6)，分别从6批制得的盐酸托烷司琼中取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适 宜高度，使盐酸托烷司琼晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测 出盐酸托烷司琼堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角Θ)。结果见表1: 表1盐酸托烷司琼的流动性试验结果
从表1的实验结果分析，本发明的盐酸托烷司琼晶体的流动性很好。
[0025] 实验例2:影响因素试验 1、高温试验 取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 于40 ± 2°C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试 验结果与〇天比较。
[0026] 2、高湿度试验 取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 在25±2°C相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点 考察项目进行检测，试验结果与〇天比较。
[0027] 3、强光照射试验 取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 置于照度为45001x的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目 进行检测，结果与〇天比较。结果见表2 表2影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高 湿、强光照条件下，均保持性能稳定。
[0028] 实验例3:加速实验 取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物3批和市售原料，模拟上市包装，置密 封洁净容器中，于40°C ±2°C、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、 2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表3。
[0029] 表3加速试验结果 CN 105125543 A 说明书 4/5 页
结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定 性好，总杂含量低。
[0030] 实验例4:吸湿性试验 1仪器 PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱； 2方法 取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器(为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的 盐存在)，干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密 称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25°C恒温恒湿培养箱或20°C稳定 性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
[0031] 计算公式：吸湿率=(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重 量X 100%。结果如表4 : 表4吸湿性试验结果 CN 105125543 A 说明书 5/5 页
根据上述实验可知，本发明制备的盐酸托烷司琼晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。
【主权项】
1. 一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物，其特征在于：所述组合物的组成为盐酸托 烷司琼1重量份，精氨酸0. 01-0. 03重量份；所述的盐酸托烷司琼为晶体，使用Cu-K a射线 测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物，其特征在于：所述组合 物的组成为盐酸托烷司琼1重量份，精氨酸0. 02重量份。3. 根据权利要求1或2所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物，其特征在于，所述组 合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取盐酸托烷司琼晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。4. 根据权利要求1所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物，其特征在于，所述盐酸 托烷司琼的晶体制备方法为： 将盐酸托烷司琼溶于35°C的体积为盐酸托烷司琼重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶 剂中，甲醇和乙腈的体积比为3:1，溶解完成之后，加入体积为盐酸托烷司琼重量的6倍的 二氯甲烷溶剂，在1-2小时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至 0-5 °C，然后，在0-5 °C放置2-3小时，析出晶体，即得到盐酸托烷司琼晶体。
【专利摘要】本发明公开了一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物，属于医药技术领域。该组合物由盐酸托烷司琼和精氨酸组成；所述的盐酸托烷司琼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的盐酸托烷司琼的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【IPC分类】C07D451/12, A61P1/08, A61K31/46, A61K47/18
【公开号】CN105125543
【申请号】CN201510586041
【发明人】刘学键
【申请人】青岛华之草医药科技有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年9月16日