一种盐酸托烷司琼化合物及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种盐酸托烷司琼化合物及其制剂。
【背景技术】
[0002] 盐酸托烷司琼，本品主要成份为盐酸托烷司琼，其化学名称为内-IH-吲哚-3-羧 酸-8-甲基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基酯盐酸盐。分子式：C17H2tlN2O2 · HCl。盐酸托烷 司琼是选择性外周神经元及中枢神经系统5-羟色胺受体拮抗剂，能选择地阻断呕吐反射 中枢，外周神经元突触前5-羟色胺受体的兴奋，作用于传入中枢神经最后区的迷走神经活 动的5-羟色胺受体，可预防及治疗由化疗引起的恶心和呕吐，不引起锥体外系不良反应。
[0003] 现有技术中，针对盐酸托烷司琼的晶型，已经有不少研宄：
[0004] 专利201110242323. 8公开了一种盐酸托烷司琼化合物及其制备方法，但该方法 得到的化合物中总杂质含量仍偏高，虽声称该晶型不易吸湿，但说明书中并未给出该晶型 的吸湿性试验数据。
[0005] 专利申请201310302926. 1公开了一种盐酸托烷司琼化合物及其制备方法及含有 该化合物的药物组合物。但该晶体的化合物制备得到的片剂的溶出度一般，不能成为注射 制剂的有效替代制剂。
[0006] 关于盐酸托烷司琼的制剂，现有技术中也进行了很多研宄：
[0007] 专利申请201110189533. 5公开了 一种供注射用的盐酸托烷司琼药物组合物，由 盐酸托烷司琼、氯化钠和枸橼酸组成，其中盐酸托烷司琼与枸橼酸的重量比为1 :〇. 001~ 5 ;该药物组合物的制备方法：取处方量注射用水95%，温度在30-40°C，通入二氧化碳气体 至pH值在3. 0-4. 0范围，加入处方量的氯化钠、枸橼酸，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸托 烷司琼，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药用炭，搅拌均匀后，放置；抽滤，补充注射用 水至全量，混合均匀；测得初始pH值，根据初始pH值，并用4%氢氧化钠溶液及10 %枸橼酸 溶液调节pH值范围在3. 0~4. 0。
[0008] 专利201110163181. 6公开了一种含托烷司琼化合物的药物组合物及其制备方 法，该药物组合物为冻干粉针剂，并含有1份托烷司琼或其药用盐、30~55份甘露醇、 8. 2~13. 1份朽1檬酸、6. 9~11. 8份梓檬酸钠。
[0009] 专利申请201410852680. X公开了一种盐酸托烷司琼注射液及其制备方法，包括 1. 13~28. 2份盐酸托烷司琼，3~75份醋酸钠，1. 7~42. 5份冰醋酸，1. 2~30份氯化钠， 3000~6000份注射用水。制备方法包括以下步骤：（1)称取盐酸托烷司琼，加入到占总处方 量60 %~95 %的注射用水中，加入醋酸钠、冰醋酸、氯化钠，搅拌使溶解，加入针用活性炭、 搅拌、用钛棒粗滤除炭；（2)添加注射用水至全量，再依次用0. 60~0. 45um，0. 45~0.1 Oum 的微孔滤膜滤过。
[0010] 为了进一步提高盐酸托烷司琼的性能，提高制剂临床实际应用的效果，特提出本 发明。
【发明内容】
toon] 本发明的首要发明目的在于提出了一种盐酸托烷司琼化合物。
[0012] 本发明的第二方面目的在于提出了含有该盐酸托烷司琼化合物的药物组合物。
[0013] 为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
[0014] 一种盐酸托烷司琼化合物，该盐酸托烷司琼化合物为盐酸托烷司琼三水合物，其 结构式如式（I)所示：
[0015]
[0016] 该盐酸托烷司琼三水合物使用CU-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示。
[0017] 该盐酸托烷司琼三水合物的制备方法为：
[0018] (1)用盐酸托烷司琼粗品制备饱和水溶液，并升温至40~45°C ;
[0019] (2)边搅拌边加入正丁醇、环己烷体积比为2 :1~3的混合溶剂，加入速度为40~ 80毫升/分钟；同时加入90~95%的乙醇溶液，加入速度为10~20毫升/分钟；
[0020] ⑶混合溶剂加完后，降温至-5°c~5°C，得到晶体后静置析晶；过滤，洗绦，真空 干燥4~8小时，得到盐酸托烷司琼三水合物。
[0021] 本发明的第一优选技术方案为：在步骤（2)中，搅拌速度为360~720转/分钟； 混合溶剂的体积为盐酸托烷司琼水溶液体积的4~6倍；乙醇溶液体积为盐酸托烷司琼水 溶液体积的1~1. 5倍。
[0022] 本发明的第二优选技术方案为：在步骤（3)中，降温速度为0. 5~I. 5°C /小时。
[0023] 本发明还涉及含有该盐酸托烷司琼化合物的药物组合物，所述药物组合物的中含 有盐酸托烷司琼化合物和甘氨酸，其重量比为4~6 :1 ;该药物组合物的剂型为注射制剂或 口服制剂。注射制剂的剂型选自无菌粉针、冻干粉针和水针；口服制剂的剂型选自片剂或胶 嗇 裳。
[0024] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。
[0025] 本发明提出了一种盐酸托烷司琼的三水合物，性状为白色结晶性粉末，该水合物 在常温干燥条件下，不会发生结晶水的流失。本发明的盐酸托烷司琼证实含有3个结晶水， 并对其进行如下研宄：
[0026] 1.元素分析
[0027] 取本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水合物进行元素分析，采用美国 Perkin-Elmer 公司 PE 2400 II元素分析仪，元素分析（％)测定值：C(54. 475)，H(7. 200)， Cl (9. 470)，Ν(7· 475)，0(21.350);与元素分析的理论值相符，元素分析（％)理论值为： C (54. 473)，H (7. 204)，Cl (9. 471)，N (7. 474)，0(21. 344)。
[0028] 2.差热分析及热重分析
[0029] 取本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水合物进行差热分析，结构表明，本发明在 120°C~160°C之间有吸热峰，证明样品中含有结晶水。其热重分析图显示其140°C左右快 速的失去三个分子的结晶水，并在IKTC之前无明显重量变化，证实其失去的水分子为结晶 水分子，而非游离水分子。
[0030] 3.干燥失重及水分分析
[0031] 取本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水合物在180°C干燥至恒重，失重为 14.41% ;采用卡式水分测定仪测定本发明的盐酸托烷司琼三水合物的失重为14. 41%，与 理论值14. 407 %相符。
[0032] 4. HPLC纯度检测
[0033] 经HPLC纯度检测，本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水合物的纯度为99. 95~ 99. 98%，溶剂含量微量（〈0. 001% )。
[0034] 5.粒径检测
[0035] 经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水 合物的主粒径为450~650 μ m，分布宽度为375~735 μ m。
[0036] 6.晶型检测
[0037] 取本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线 粉末衍射图如图1所不，其以2 Θ ±0.2衍射角表不的X-射线粉末衍射图在4.4°、6.0°、 7. 0°、20. 0°、21. Γ、24. 0°、25. 2°、28. Γ、33. 4°处显示有特征峰。该晶型经水溶解 后，不会发生晶型的变化。其结构经核磁共振氢谱确证。
[0038] 7.吸湿性
[0039] 取本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水合物进行吸湿性试验，证实本发明的盐酸 托烷司琼三水合物不易吸湿，在潮湿环境下放置重量无明显变化。
[0040] 本发明制备得到盐酸托烷司琼三水合物晶体，晶体粒度分布非常集中，大小均匀 一致，从而更加有利于晶体的收集，从而适合大规模的工业化制备，提高收率。本发明盐酸 托烷司琼三水合物的纯度得到了很大的提高。经稳定性试验证实，本发明制备得到的盐酸 托烷司琼三水合物的稳定性良好，适于临床应用。
[0041] 本发明的盐酸托烷司琼三水合物晶体，可以制备成多种剂型。其中注射制剂可通 过其与甘氨酸进行混合直接制备成无菌粉针剂，或者采用将其与甘氨酸、赋型剂等冻干后 制备冻干粉针；制备得到的无菌粉针剂和冻干粉针剂的复溶性良好，溶液澄清度、不溶性微 粒等检测项目均符合规定。采用本发明的水合物制备得到的片剂的溶出度得到极大提高， 因此，更加适合临床应用，提高了片剂的生物利用度。
【附图说明】：
[0042] 图1为实施例11制备的盐酸托烷司琼三水合物的X-射线粉末衍射图；
[0043] 图2为实施例1制备得到的盐酸托烷司琼三水合物的热重分析图。
[0044] 本发明的【具体实施方式】仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构 成限制。
【具体实施方式】
[0045] 实施例1盐酸托烷司琼三水合物的制备
[0046] 1.用盐酸托烷司琼粗品制备饱和水溶液，并升温至45°C ;
[0047] 2.边搅拌边加入正丁醇、环己烷体积比为2 :3的混合溶剂，加入速度为40毫升/ 分钟；同时加入90%的乙醇溶液，加入速度为10毫升/分钟；搅拌速度为360转/分钟；混 合溶剂的重量为盐酸托烷司琼水溶液重量的4倍；乙醇溶液体积与盐酸托烷司琼水溶液体 积相同；
[0048] 3.混合溶剂加完后，降温至_5°C，降温速度为I. 5°C /小时；得到晶体后静置析 晶；过滤，洗涤，真空干燥8小时，得到盐酸托烷司琼三水合物。
[0049] 该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99. 97%，收率93. 8%;使用Cu-K α射 线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；其元素分析（％)测 定值为：C (54. 475)，H(7. 200)，Cl (9. 470)，N(7. 475)，0(21. 350)。
[0050] 实施例2盐酸托烷司琼三水合物的制备
[0051] 1.用盐酸托烷司琼粗品制备饱和水溶液，并升温至40°C ;
[0052] 2.边搅拌边加入正丁醇、环己烷体积比为2 :1的混合溶剂，加入速度为80毫升/ 分钟；同时加入92. 5%的乙醇溶液，加入速度为20毫升/分钟；搅拌速度为720转/分钟； 混合溶剂的体积为盐酸托烷司琼水溶液体积的6倍；乙醇溶液体积为盐酸托烷司琼水溶液 体积的1. 5倍；
[0053] 3.混合溶剂加完后，降温至0 °C，降温速度为1. 0 °C /小时，得到晶体后静置析晶； 过滤，洗涤，真空干燥8小时，得到盐酸托烷司琼三水合物。
[0054] 该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99. 95%，收率93. 6%;使用Cu-K α射 线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示。其元素分析（％ ) 测定值为：C (54. 475)，H(7. 200)，Cl (9. 470)，N(7. 475)，0(21. 350)。
[0055] 实施例3盐酸托烷司琼三水合物的制备
[0056] 1.用盐酸托烷司琼粗品制备饱和水溶液，并升温至42°C ;
[0057] 2.边搅拌边加入正丁醇、环己烷体积比为1 :1的混合溶剂，加入速度为60毫升/ 分钟；同时加入95%的乙醇溶液，加入速度为15毫升/分钟；搅拌速度为480转/分钟；混 合溶剂的重量为盐酸托烷司琼水溶液重量的5倍；乙醇溶液为盐酸托烷司琼水溶液重量的 1. 25 倍；
[0058] 3.混合溶剂加完后，降温至-1°C，降温速度为I. 2°C /小时；得到晶体后静置析 晶；过滤，洗涤，真空干燥6小时，得到盐酸托烷司琼三水合物。
[0059] 该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99. 96%，收率94. 1 %;使用Cu-K α射 线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示。其元