治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼化合物 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸托烷司琼是选择性外周神经元及中枢神经系统5 -羟色胺受体拮抗剂，能选 择地阻断呕吐反射中枢，外周神经元突触前5 -羟色胺受体的兴奋，作用于传入中枢神经最 后区的迷走神经活动的5 -羟色胺受体，可预防及治疗由化疗引起的恶心和呕吐，不引起锥 体外系不良反应。
[0003] 现有技术中，针对盐酸托烷司琼的晶型，已经有不少研宄，但是杂质含量、稳定性 及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。
[0004] 本发明经过大量的试验研宄，制得了一种不同于现有技术的盐酸托烷司琼晶体化 合物，该盐酸托烷司琼化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，不易吸湿性，杂质含量低，为 制剂的制备带来了方便。
【发明内容】
[0005] 本发明的首要发明目的在于提出了一种盐酸托烷司琼化合物； 本发明的第二发明目的在于提出了该盐酸托烷司琼化合物的制备方法。
[0006] 为了实现本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼化合物，所述盐酸托烷司琼化合物为晶体， 使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0007] 本发明还涉及该盐酸托烷司琼晶体化合物的制备方法，包括以下步骤： (1) 将盐酸托烷司琼粗品加入到水、乙腈的混合溶液中，升温，搅拌至完全溶解； (2) 在声场的作用下，边搅拌边加入乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液； (3) 乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后，在声场的作用下，降温，养晶2小时，洗 涤，真空干燥，得到盐酸托烷司琼化合物。
[0008] 其中步骤（1)中所述水、乙腈的混合溶液的体积为盐酸托烷司琼重量的4倍，水、 乙腈的体积比为3:1 ;步骤（1)中所述升温至30°C;步骤（2)中所述声场频率为30ΚΗζ、输出 功率为45W ;步骤（2)中所述乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液的体积为盐酸托烷司琼重 量的8倍，乙醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为1:2:1 ;步骤（2)中所述搅拌速度为150转/ 分钟，加入速度为100毫升/分钟；步骤（3)中所述声场频率为25KHz、输出功率为40W ;步 骤（3)中所述降温是指以KTC /小时降温至_5°C。
[0009] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体 化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态 也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可 能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治疾病 的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0010] 现有技术中，针对盐酸托烷司琼的晶型，已经有不少研宄，但是杂质含量、稳定性 及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。
[0011] 本发明经过大量的试验研宄，制得了一种不同于现有技术的盐酸托烷司琼晶体化 合物，该盐酸托烷司琼化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，不易吸湿性，杂质含量低，为 制剂的制备带来了方便。
【附图说明】
[0012] 图1为实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物使用CU-K α射线测量得到 的X-射线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0013] 本发明的【具体实施方式】仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构 成限制。
[0014] 实施例1:盐酸托烷司琼晶体化合物的制备 (1) 将盐酸托烷司琼粗品加入到体积为盐酸托烷司琼重量的4倍的水、乙腈的混合溶 液中，水、乙腈的体积比为3:1，升温至30°C，搅拌至完全溶解； (2) 在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为盐酸托烷司琼重 量8倍的乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为1:2:1，搅 拌速度为150转/分钟，加入速度为100毫升/分钟； (3) 乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声 场下，以l〇°C /小时降温至_5°C，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到盐酸托烷司琼化合物。
[0015] 使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定 其纯度为99. 9%。
[0016] 实验例1、流动性试验 该实验例对本发明实施例1制得的盐酸托烷司琼晶体的流动性进行了检测。
[0017] 方法：按照本发明实施例1的方法连续制备6批盐酸托烷司琼(批次：1、2、3、4、5 和6)，分别从6批制得的盐酸托烷司琼中取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适 宜高度，使盐酸托烷司琼晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测 出盐酸托烷司琼堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角Θ)。结果见表1: 表1、盐酸托烧司琼的流动性试验结果
从表1的实验结果分析，本发明的盐酸托烷司琼晶体的流动性很好。
[0018] 实验例2:影响因素试验 1、高温试验 取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 于40 ± 2°C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试 验结果与〇天比较。
[0019] 2、高湿度试验 取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 在25±2°C相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点 考察项目进行检测，试验结果与〇天比较。
[0020] 3、强光照射试验 取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 置于照度为45001X的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目 进行检测，结果与0天比较。结果见表2 表2影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高 湿、强光照条件下，均保持性能稳定。
[0021] 实验例3:加速实验 取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物3批和市售原料，模拟上市包装，置密 封洁净容器中，于40°C ±2°C、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、 2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表3。
[0022] 表3加速试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定 性好，总杂含量低。
[0023] 实验例4:吸湿性试验 1仪器 PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱； 2方法 取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器(为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的 盐存在)，干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取实施例1制备得到的盐酸托烷 司琼晶体化合物和市售原料，各2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部， 按不同温度要求置25°C恒温恒湿培养箱或20°C稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不 同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
[0024] 计算公式：吸湿率=(吸湿后药粉重堂-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量X 10Q*结果 如表4 : 表4吸湿性试验结果
根据上述实验可知，本发明制备的盐酸托烷司琼晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。
【主权项】
1. 一种治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼化合物，其特征在于：所述盐酸托烷司琼 化合物为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼化合物的制备方法，其 特征在于包括以下步骤： (1) 将盐酸托烷司琼粗品加入到水、乙腈的混合溶液中，升温，搅拌至完全溶解； (2) 在声场的作用下，边搅拌边加入乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液； (3) 乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后，在声场的作用下，降温，养晶2小时，洗 涤，真空干燥，得到盐酸托烷司琼化合物。3. 根据权利要求2所述的治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼化合物的制备方法，其 特征在于：步骤（1)中所述水、乙腈的混合溶液的体积为盐酸托烷司琼重量的4倍，水、乙腈 的体积比为3:1。4. 根据权利要求2所述的治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼化合物的制备方法，其 特征在于：步骤（1)中所述升温至30°C。5. 根据权利要求2所述的治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼化合物的制备方法，其 特征在于：步骤（2)中所述声场频率为30KHz、输出功率为45W。6. 根据权利要求2所述的治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼化合物的制备方法，其 特征在于：步骤（2)中所述乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液的体积为盐酸托烷司琼重量 的8倍，乙醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为1:2:1。7. 根据权利要求2所述的治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼化合物的制备方法，其 特征在于：步骤（2)中所述搅拌速度为150转/分钟，加入速度为100毫升/分钟。8. 根据权利要求2所述的治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼化合物的制备方法，其 特征在于：步骤（3)中所述声场频率为25KHz、输出功率为40W。9. 根据权利要求2所述的治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼化合物的制备方法，其 特征在于：步骤（3)中所述降温是指以KTC /小时降温至_5°C。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼化合物及其制备方法本，属于医药技术领域。所述盐酸托烷司琼化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明盐酸托烷司琼化合物与现有技术相比，纯度高，流动性好，稳定性好，不易吸湿，杂质含量低。
【IPC分类】C07D451/12, A61P1/08
【公开号】CN104945397
【申请号】CN201510455371
【发明人】刘学键
【申请人】青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年7月30日