专利名称：抑制香草素受体亚型1(vr1)受体的稠合化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗香草素受体活性引起或加剧的疾病的式(I)化合物、包含式
(I)化合物的药用组合物。本发明化合物可用于治疗疼痛、膀胱过度活动症、或尿失禁。_4]
背景技术：
伤害感受器是被许多有害刺激(包括化学、机械、热和质子(pH < 6)感觉)激活的初级感觉传入((和々6纤维)神经元。亲脂性香草素(辣椒素)通过特异性细胞表面辣椒素受体(克隆为VRl)激活初级感觉纤维。皮内给予辣椒素的特征是最初产生灼热感，然后是持续的痛觉缺失。VRl受体激活作用的止痛成分被认为是通过初级感觉传入末端的辣椒素诱导性脱敏作用介导。因而，辣椒素的持久抗伤害效应促进临床上使用辣椒素类似物作为止痛药。此外，辣椒素受体拮抗剂capsazepine可以减少动物模型中炎症诱导性痛觉过敏。VRl受体还位于感觉传入,它促使膀胱活动。已证实将辣椒素或resiniferatoxin注射到膀胱后，可改善失禁症状。VRl受体被称为有害刺激的“多型信号探测器”，因为它可被多种方式激活。受体通道被辣椒素和其它香草素激活，由此归为配体门离子通道。辣椒素的VRl受体激活作用可以被竞争性的VRl受体拮抗剂capsaz印ine阻断。受体通道还可被质子激活。在弱酸性条件(pH 6-7)下，辣椒素对VRl受体的亲和力增加，而在pH < 6时，直接激活所述通道。另夕卜，当细胞膜温度达到43°C时，受体通道打开。因此在没有配体下，热可以直接控制通道的开启。辣椒素类似物capsazepine是辣椒素的竞争性拮抗剂，它阻断所述通道响应辣椒素、酸或热的激活作用。所述通道是非特异性阳离子导体。细胞外的钠和钙均通过通道孔进入，导致细胞膜去极化。这种去极化作用增加了神经元兴奋性，导致动作电位点燃，有害神经脉冲传递到脊髓。此外，外周末端的去极化可能导致释放炎性肽(例如P物质和CGRP)，从而增强组织的外周致敏作用。最近，两个研究小组报告了缺少VRl受体(VRl (-/_))的“敲出”小鼠的产生方法。使用这些小鼠进行感觉神经元(背根神经节)的电生理学研究，显示其对包括辣椒素、热和PH降低的有害刺激明显没有反应。这些小鼠没有显示出任何明显的行为障碍症状，并且与野生型小鼠相比，对急性无害的热刺激和机械刺激的响应也没有差别。VRl (-/-)小鼠对神经损伤诱导性机械或热的伤害感受的敏感性没有降低。但是，VRl敲出小鼠对皮下辣椒素、酷热(50-55°C )的有害影响不敏感，并且在皮内给予角叉菜胶后没有形成热痛觉过敏。本发明化合物是新型VRl拮抗剂，可用于治疗疼痛、膀胱过度活动症或尿失禁。发明概沭本发明公开了新型化合物、使用这些化合物抑制哺乳动物VRl受体的方法、控制哺乳动物疼痛的方法、包含这些化合物的药用组合物以及制备这些化合物的方法。更具体地讲，本发明涉及下式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物
权利要求
1. 一种下式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物
2.权利要求I的化合物，其中—为单键；X1 为 CR1 ；X2 为 CR2 ；X4 为 CR4 ；X3和X5为N ;Zi 为 O;Z2 为 NH ;Ar1选自以下基团
3.权利要求I的化合物，其中—为单键；X1 为 CR1 ；X2 为 CR2 ；X4 为 CR4 ；X3和X5为N ;Zi 为 O;Z2 为 NH ;Ar1为
4.权利要求I的化合物，其中 —为单键；X1 为 CR1 ；X2 为 CR2 ；X4 为 CR4 ； X3和X5为N ;Zi 为 O;Z2 为 NH ; Ar1为
5.权利要求I的化合物，其中 —为单键；X1 为 CR1 ；X2 为 CR2 ；X4 为 CR4 ； X3和X5为N ;Zi 为 O;Z2 为 NH ; Ar1为碌:和汝:;
6.权利要求5的化合物，所述化合物为(1)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)-N' -5-异喹啉基脲；(2)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)-N' -(3-甲基-5-异喹啉基)脲；(3)⑴N-(5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)-N'-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；(4)㈠N-(5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)-N'-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；(5)㈠N-(5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)-N'-5-异喹啉基脲；(6)⑴N-(5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)-N'-5-异喹啉基脲；或(7)N-(5-溴-2，3- 二氢-IH-茚-I-基)-N' -5-异喹啉基脲。
7.权利要求I的化合物，其中—为单键；X1 为 CR1 ；X2 为 CR2 ；X4 为 CR4 ；X3和X5为N ;Zi 为 O;Z2 为 NH ;Ar1为 R成:和涂
8.权利要求I的化合物，其中—为单键；X1 为 CR1 ；X2 为 CR2 ；X4 为 CR4 ；X3和X5为N ;Zi 为 O;Z2 为 NH ; Ar1为成:和綠:;
9.权利要求I的化合物，其中 —为单键；X1 为 CR1 ；X2 为 CR2 ；X4 为 CR4 ； X3和X5为N ;Zi 为 O;Z2 为 NH ; Ar1为汝,綠,
10.权利要求I的化合物，其中不存在；X1 为 CR1 ； X2SN;X3 为 NR3 ； X4为化学键； X5为 N;Zi 为 O;Z2 为 NH ;Ar1选自以下基团
11.权利要求I的化合物，其中 不存在；X1 为 CR1 ；X2SN;X3 为 NR3 ；X4为化学键；X5为 N;Zi 为 O;Z2 为 NH ;Ar1选自以下基团
12.权利要求I的化合物，其中 不存在；X1 为 CR1 ；X2SN;X3 为 NR3 ；X4为化学键；X5为 N;Zi 为 O;Z2 为 NH ;Ar1选自以下基团
13.权利要求I的化合物，其中不存在； X1 为 CR1 ； X2SN; X3 为 NR3 ； X4为化学键； X5为 N;Zi 为 O; Z2 为 NH ; Ar1选自以下基团
14.权利要求13的化合物，所述化合物选自以下的化合物 (1)N-(5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲； (2)N-[(IS) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲； (3)N-[(IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲； (4)N-IH-吲唑-4-基-N'_[5-(三氟甲基)-2，3_ 二氢-IH-茚-I-基]脲； (5)N-(5-氯-2，3-二氢-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲； (6)N-(5-氟-2，3-二氢-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲； (7)N- (4，5- 二甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-I-基)-IH-吲唑-4-基脲；(8)N-IH-η引唑-4-基-K -(5-甲氧基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)脲； (9)N-(5，6- 二甲氧基-2,3- 二氢-IH-茚-I-基)-IH-吲唑-4-基脲； (10)N-IH-吲唑-4-基-N'-(6-甲氧基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)脲；(11)N-[(IS) -4，5- 二甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-I-基]-N' -IH- 口引唑-4-基脲； (12)N-[ (IR) -4，5- 二甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-I-基]-IH-吲唑-4-基脲；(13)N-IH-B引唑-4-基-K -[(IS) -5-甲氧基-2，3-二氢-IH-茚- I-基]脲；(14)N-IH-吲唑-4-基-K -[(IR) -5-甲氧基-2，3-二氢-IH-茚-I-基]脲； (15)N-IH-吲唑-4-基-N' -[5-(2-甲氧基-1，I- 二甲基乙基)_2，3_ 二氢-IH-却-I-基]脲； (16)N-[5-(2-羟基-1，I-二甲基乙基)_2，3- 二氢-IH-茚-I-基]-N ' -IH-叼丨唑-4-基脲；(17)N-(5-叔丁基-2-氟-2,3- 二氢-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲；(18)N- [ (IR，2S) -5-叔丁基-2-氟 _2，3- 二氢-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲；(19)N- [ (IS, 2S) -5-叔丁基-2-氟 _2，3- 二氢-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲；(20)N- [ (IS, 2R) -5-叔丁基-2-氟 _2，3- 二氢-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲； (21)N-IH-吲唑-4-基-N' -(6-氟-2，3-二氢-IH-茚-I-基)脲； (22)N-IH-吲唑-4-基-N' -(6-甲基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)脲；(23)N-(5-叔丁基-2，2- 二氟-2，3- 二氢-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲； (24)I-(5-叔丁基-茚满-2-基)-3- (1H-吲唑 _4_ 基)-脲； (25)N-IH-吲唑-4-基-N' -(7-甲基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)脲； (26)N-IH-吲唑-4-基-K -(5-甲基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)脲； (27)N-IH-吲唑-4-基-K -(5-异丙基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)脲； (28)I-[5-(氰基-异丙基)-茚满-I-基]-3- (1H-吲唑-4-基)-脲； (29)N-[(IR)-5-(I-氰基-I-甲基乙基)_2，3- 二氢-IH-茚-I-基]-N ' -IH-吲唑-4-基脲； (30)N- [ (IS) -5-(1-氰基-I-甲基乙基)_2，3- 二氢-IH-茚-I-基]-N ' -IH-叼丨唑-4-基脲； (31)N-IH-吲唑-4-基-N'-[4-(三氟甲基)-2，3_ 二氢-IH-茚-I-基]脲； (32)N-(4-氯-2，3-二氢-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲；(33)N-IH-吲唑-4-基-N' -[4-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-IH-茚-I-基]脲； (34)N-(4-溴-2，3-二氢-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲； (35)N-[4-(氰基甲基)-2,3- 二氢-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲； (36)N-IH-吲唑-4-基-K -(4-甲基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)脲。
15.一种无定形化合物N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲。
16.一种选自以下的化合物N-[(IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲盐酸盐； N-[(IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲甲苯磺酸盐； N-[(IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲苯磺酸盐。
17.权利要求I的化合物，其中不存在； X1 为 CR1 ； X2SN; X3 为 NR3 ； X4为化学键； X5为 N;Zi 为 O; Z2 为 NH ; Ar1选自以下基团碌:和典C::
18.权利要求17的化合物，所述化合物选自以下的化合物 (1)4-({[(5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)氨基]羰基}氨基)-IH-吲唑-I-甲酸甲酯； (2)4-[ ({[ (IS) -5-叔丁基-2,3- 二氢-IH-却-I-基]氨基}羰基)氨基]-1Η_ 口引唑甲酸甲酉旨； (3)4-[ ({[ (IR) -5-叔丁基-2,3- 二氢-IH-却-I-基]氨基}羰基)氨基]-1Η_ 口引唑甲酸甲酉旨； (4)4-[({[5-(二氟甲基)-2,3- 二氢-IH-却-I-基]氨基}羰基)氨基]-1Η_ 口引唑甲酸甲酉旨； (5)4-({[(5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)氨基]羰基}氨基)-IH-吲唑-I-甲酸异丙酯； (6)4-({[(5-叔丁基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)氨基]羰基}氨基)-IH-吲唑-I-甲酸异丁酯； (7)N-(I-乙酰基-IH-吲唑-4-基)-N' - (5,6- 二甲氧基 _2，3- 二氢-IH-茚-I-基)脲；(8) N-(I-乙酰基-IH-吲唑-4-基)-N' -[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氢-IH-茚-I-基] 脲。
19.权利要求I的化合物，其中 不存在；X1 为 CR1 ；X2SN;X3 为 NR3 ；X4为化学键；X5为 N;Zi 为 O;Z2 为 NH ;Ar1选自以下基团
20.权利要求I的化合物，其中 不存在；X1 为 CR1 ；X2SN;X3 为 NR3 ；X4为化学键；X5为 N;Zi 为 O;Z2 为 NH ;Ar1选自以下基团
21.权利要求18的化合物，所述化合物选自以下的化合物 (1)N-IH-吲唑-4-基-N'-(5-哌啶-I-基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)脲；(2)N- (5-六氢-IH-氮杂庚因-I-基-2，3- 二氢-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲；(3)N-IH-吲唑-4-基-N' -[(IR) -5-哌啶-I-基 _2，3- 二氢-IH-茚-I-基]脲；(4)N-IH-吲唑-4-基-N' -[(IS) -5-哌啶-I-基 _2，3- 二氢-IH-茚-I-基]脲；(5)N-(6-氟-5-哌啶-I-基-2，3- 二氢-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑 ~4~ 基脲； (6)N-IH-吲唑-4-基-N' -(4-哌啶-I-基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)脲；(7)N-IH-吲唑-4-基-N' - {5-[4-(三氟甲基)哌啶-I-基]_2，3-二氢-IH-茚-I-基}脲；(8)N-IH-吲唑-4-基-K - (5-顺-八氢异喹啉-2 (IH)-基-2，3- 二氢-IH-茚-I-基)脲；(9)N-[5-(l，f-联哌啶-广-基)-2，3-二氢-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲；(10)N-IH-吲唑-4-基-N' -[5-(4-苯基哌啶-I-基)-2，3-二氢-IH-茚-I-基]脲；(11)N-IH-吲唑-4-基-N'-[5-(4-苯基哌嗪-I-基)-2，3_ 二氢-IH-茚-I-基]脲；(12)N-IH-吲唑-4-基-N' -[5-(4-甲基哌啶-I-基)_2，3-二氢-IH-茚-I-基]脲；(13)N-IH-吲唑-4-基-N' -[5-(3-甲基哌啶-I-基)_2，3-二氢-IH-茚-I-基]脲；(14)N-IH-吲唑-4-基-N' -[5-(2-氧代哌啶-I-基)-2，3-二氢-IH-茚-I-基]脲；(15)N-IH-吲唑-4-基-N' -[5-(2-甲基哌啶-I-基)_2，3-二氢-IH-茚-I-基]脲；(16)N-(4-氮杂庚烷-I-基-2,3- 二氢-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲；(17)N-IH-吲唑-4-基-N' -[4-(4-甲基哌啶-I-基)_2，3-二氢-IH-茚-I-基]脲；(18)N-IH-吲唑-4-基-N' -[4-(3-甲基哌啶-I-基)_2，3-二氢-IH-茚-I-基]脲；(19)N-IH-吲唑-4-基-N' -[4-(2-甲基哌啶-I-基)_2，3-二氢-IH-茚-I-基]脲；(20)N-IH-吲唑-4-基-N' -[(IR) ~4~ 哌啶-I-基 _2，3- 二氢-IH-茚-I-基]脲；(21)N-IH-吲唑-4-基-N' -[(IS) ~4~ 哌啶-I-基-2，3- 二氢-IH-茚-I-基]脲；(22)N-IH-吲唑-4-基-K -(4-吡咯烷-I-基-2，3-二氢-IH-茚-I-基)脲；(23)N-IH-吲唑-4-基-N' -[4-(2-甲基吡咯烷-I-基)_2，3- 二氢-IH-茚-I-基]脲； (24)N-[4-(2-氮杂二环[2.2. I]庚-2-基)-2，3-二氢-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲；(25)N-IH-吲唑-4-基-K - (4-八氢异喹啉-2 (IH)-基-2，3- 二氢-IH-茚-I-基)脲；(26)I-[5-(1,1-二氧代-I-硫代吗啉-4-基)-茚满-I-基]-3-(1H-吲唑_4_基)-脲； (27)I- (1H-吲唑-4-基)-3- (4-吗啉-4-基-茚满_1_基)_脲； (28)I- (1H-吲唑-4-基)-3- (4-[I，4]氧氮杂庚烷_4_基-茚满_1_基)_脲；(29)l-[4-(2，6- 二甲基-吗啉-4-基)-茚满-I-基]-3_(1H-吲唑 _4_ 基)-脲； (30)I- (1H-吲唑-4-基)-3- [4- (4-甲基-哌嗪-I-基)-茚满-I-基]-脲； (31)1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-3-基-茚满_1_基)_脲； (32)I- (1H-吲唑-4-基)-3- (4-吡啶-4-基-茚满_1_基)_脲； (33)I- (1H-吲唑-4-基)-3- (4-吡啶-2-基-茚满_1_基)_脲； (34)I-[4- (4-氟-哌啶-I-基)-茚满-I-基]-3- (1H-吲唑 _4_ 基)-脲； (35)I-[4- (3-氟-哌啶-I-基)-茚满-I-基]-3- (1H-吲唑 _4_ 基)-脲； (36)I-[4- (3，3- 二氟-哌啶-I-基)-茚满-I-基]-3- (1H-吲唑 _4_ 基)-脲； (37)I-[4- (4，4- 二氟-哌啶-I-基)-茚满-I-基]-3- (1H-吲唑 _4_ 基)-脲。
22.权利要求I的化合物，其中不存在； X1 为 CR1 ； X2SN; X3 为 NR3 ； X4为化学键； X5为 N;Zi 为 O; Z2 为 NH ; Ar1选自以下基团母:和汝:
23.权利要求I的化合物，其中不存在； X1 为 CR1 ； X2SN; X3 为 NR3 ； X4为化学键； X5为 N;Zi 为 O; Z2 为 NH ;Ar1选自以下基团
全文摘要
本发明公开了新的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物(其中X1-X5、R5-R8b、Z1-Z2和Ar1为本文的定义)、使用这些化合物抑制哺乳动物VR1受体的方法、控制哺乳动物疼痛的方法、包含所述化合物的药用组合物以及制备所述化合物的方法。
文档编号C07D403/12GK102617464SQ20121005736
公开日2012年8月1日 申请日期2004年6月10日 优先权日2003年6月12日
发明者A·戈姆特赛安, C·-H·李, E·K·贝博特, G·钱布尔尼尔, J·R·克尼, K·卢金, M·R·利纳, M·苏, R·D·钦克, R·施密德特 申请人:雅培制药有限公司