专利名称：：喹诺酮m1受体阳性变构调节剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类喹诺酮化合物、它们的盐、含有它们的药物组合物和它们在人体治疗中的用途。特别是，本发明涉及一类为毒蕈碱M1受体阳性变构调节剂并且由此用于阿尔茨海默氏病和其它通过毒蕈碱Ml受体介导的疾病的治疗中的壹i若酮化合物。
背景技术：
：阿尔茨海默氏病是影响老年人，导致渐进性记忆损伤、语言和视觉空间技巧丧失和行为缺陷的常见神经变性疾病。该疾病的特征包括大脑皮质、海马、基底前脑和其它大脑区域中的胆碱能神经元变性，神经纤维缠结和淀粉状蛋白P肽(A5)的累积。Ap是一种通过P-淀粉状蛋白质丁子香酶("p分泌酶"或者"BACE")和Y-分泌酶处理p-淀粉状蛋白前体蛋白(APP)，在大脑中形成的39-43氨基酸。所述处理导致AP在大脑中的沉积。胆碱能神经传递涉及乙酰胆碱与烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)或者与毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)的结合。已经存在以下假定，胆碱能功能减退将促进患有阿尔茨海默氏病的患者的认知缺陷。因此，在美国，抑制乙酰胆碱水解的乙酰胆碱酯酶抑制剂已经被批准用于治疗阿尔茨海默氏病患者的认知损伤。虽然乙酰胆碱酯酶抑制剂在阿尔茨海默氏病患者中导致了一定程度的认知提高，但是，并没有表明该疗法改变原发疾病的病理学。抵消胆碱能功能减退的第二种可能药物治疗目标是激活毒蕈碱受体。毒蕈碱受体在整个身体内都是普遍存在的。在哺乳动物中已经鉴定出了五种不同的毒蕈碱受体(Ml-M5)。在中枢神经系统中，毒蕈碱受体涉及认知、行为、感觉、传动和自发才几能。已经发现，在大脑皮质、海马和紋状体中普遍存在的毒蕈石咸M1受体在认知处理中具有重要作用，并且被认为在阿尔茨海默氏病的病理生理学中起作用。参见Eglen等人，TRENDSmPharmacologicalSciences,2001，22:8，409-414。此外，不同于已知仅<又才是供症状疗法的乙酰胆石咸酯酶抑制剂，Ml激动剂还具有治疗阿尔茨海默氏病的原发疾病机制的可能性。阿尔茨海默氏病的胆碱能假定与P-淀粉状蛋白和过度磷酸化的i蛋白质相联系。(3-淀粉状蛋白的形成可以削弱毒蕈碱受体与G-蛋白质的偶联。已经表明，刺激M1毒蕈碱受体将增强神经保护aAPPs片段的形成，从而预防AP肽的形成。由此，Ml激动剂可以改变APP过程和增强aAPPs分泌。参见Fisher,JpnJPharmacol,2000,84:101-112。然而，已经开发和研究用于阿尔茨海默氏病的Ml配体已经产生了与其它毒蕈碱受体配体相同的副作用，比如出汗、恶心和腹泻。参见Spaldmg等人，MolPharmacol,2002,61:6,1297-1302。已知毒蕈碱受体含有一个或多个变构部位，所述变构部分可以改变毒蕈碱配体与初始结合或者orthosteric部位结合的亲合性。参见，例如，S.Lazareno等人，MolPharmacol,2002,62:6,1491-1505;S.Lazareno等人，MolPharmacol,2000,58,194-207。由此，确信为毒蕈碱M1受体阳性变构调节剂的本发明化合物可以用于阿兹海默病和其它通过毒蕈石咸M1受体介导的疾病的治疗中。发明概述本发明涉及通过给药患者治疗有效量的通式(I)化合物或者其药学上可接受的盐，治疗涉及M1受体的疾病或者病症患者(优选人类)的方法，比如阿尔茨海默氏病、i^知缺陷、疼痛病症和睡眠障碍所述化合物可以用作M1受体阳性变构调节剂。本发明进一步涉及在通式(I)范围内的通式(II)~(VIII)的新颖化合物，或者其药学上可接受的盐。本发明还涉及含有有效量的式(II)-(VIII)化合物或者其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物R5R1组合物，以及本发明化合物和药物组合物在所述疾病的治疗中的用途。发明详述在一种实施方案中，本发明涉及通过给药患者通式(I)化合物及其药学上可接受的盐，治疗涉及M1受体的疾病患者(优选人类)的方法，比如阿尔茨海默氏病、i/v知缺陷、疼痛病症和睡眠障碍，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>w选自(1)氢，(2)-Cw烷基，(3)-Cw环烷基，(4)-CH2-C3-7环烷基，(5)-CH2-芳基，和(6)-012-杂芳基，其中所述R1的烷基、杂芳基、环烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)囟素，(b)氰基，(c)-R6，(d)-0-R6,(e)-S(0)n-R7,和(f)陽OH;R2、R3、114和115各自独立地选自(1)氢，(2)-Cw烷基，(3)-Cw环烷基,(4)卤素，(5)氰基，(6)-0-R6,和(7)-S(0)n-R7,其中所述烷基或者环烷基任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卣素，(b)羟基，和(c)-0-C!—6烷基；R6和R7选自(1)-d—6烷基,和(2)-((^12)111-芳基，其中所述R6的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卤素，(b)氰基，和(c)-0-d—6烷基，其中所述烷基任选被一个或者多个卣素取代；R8选自(1)氬，(2)-(31-6烷基，和(3)-CH2-芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卣素，(b)氰基，和(c)-O-Cw烷基，其中所述烷基任选被一个或者多个卣素取代；m为1、2或者3;和n为0、1或者2。在式(I)化合物的具体实施方案中，R和RS各自为卣素，优选氯或者氟，和113和114各自为氢。在式(I)化合物的另一个实施方案中，尺3和114各自为卤素，优选氯或者氟，和112和115各自为氢。在式(I)化合物的其它实施方案中，R"为卣素(优选氯或者氟)，和R2、113和115各自为氢；或者W为卣素(优选氯或者氟)，和R2、R4和RS各自为氢；或者W为面素(优选氯或者氟)，和R2、113和114各自为氢。在一种实施方案中，本发明涉及通过给药患者治疗有效量的通式(IA)化合物及其药学上可接受的盐，治疗涉及M1受体的疾病患者(优选人类)的方法，比如阿尔茨海默氏病、认知缺陷、疼痛病症和睡眠障碍，其中R2、R3、114和115如权利要求1中所定义，和R"和R外独立地选自(1)氲，(2)闺素，(3)-O-Cw烷基，(4)-(31.6烷基，(5)羟基，和(6)氰基，其中R9a或者R9b的烷基部分任选被一个或者多个卣素取代。R9a或者R%基团可以在苯基的任何碳环原子位置被取代。在本文中，式(I)的具体实施方案被描述为实施例1-71。本发明还涉及用于治疗涉及M1受体的疾病或者病症，比如阿尔茨海默氏病、认知缺陷、疼痛病症和睡眠障碍的药物或者药物组合物，其包含式(I)或者(IA)化合物或者其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。本发明还涉及式(I)或者(IA)化合物用于治疗涉及M1受体疾病或者病症的用途，比如阿尔茨海默氏病、i人知缺陷、疼痛病症和睡眠障碍。、本发明进一步涉及制造用于治疗涉及M1受体的疾病或者病症，比如阿尔茨海默氏病、认知缺陷、疼痛病症和睡眠障碍的药物或者组合物的方法，包括合并式(I)或者(IA)化合物与一种或者多种药学上可接受的载体。本发明还涉及如下所述的通式(II)-(VIII)化合物及其药学上可接受的盐，和涉及含有通式(II)-(VIII)化合物或者其盐和一种或者多种药学上可接受的载体的药物组合物。在一类中，本发明涉及式(II)的新颖化合物(II)及其药学上可接受的盐，其中112和115各自为卣素；R9、R10、R11、R"和R"独立地选自(1)氬，(2)卤素，(3)氰基，(4)隱R6,(5)-O陽R6，(6)-S(0)n-R7,和(7)-OH,其中116和117选自(a)-Cw烷基，和(b)-(CH2Xn-芳基，其中所述W和R7的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个芳基取代；R8选自(1)氢，(2)-d—6烷基，和(3)-CH2-芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卤素，(b)氰基，和(c)-0-01-6烷基，其中所述烷基任选被一个或者多个卣素取代；m为1、2或者3;和n为0、1或者2。在式(II)化合物类別的一种实施方案中，R9、R1Q、R11、R^和R13独立地选自(1)氲，(2)囟素，(3)-0-(:1_6烷基，(4)-Cw烷基，(5)羟基，和(6)氰基，其中119~1113的烷基部分任选被一个或者多个囟素取代。在另一实施方案中，118为氢。在另一实施方案中，R2和RS适宜地选自氯和氟。例如，R2和R5可以都是氟。在另一实施方案中，一个或多个R9、R1G、R11、R^和R"为卤素。在另一实施方案中，两个或更多个R9、R1Q、R11、R^和R"为卤素。在另一实施方案中，W和R"为卤素。在另一实施方案中，R1Q、R"和R^为氢。在式(II)化合物的类别中，例证性的化合物为1-(4-(三氟甲基)千基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-1-(3-甲氧基千基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[2-(三氟甲基)千基]-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟千基)-5，8-二氟-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；5，8-二氟-4-氧代-1-[4-(三氟甲基)千基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；5，8-二氟-4-氧代-l-[4-(三氟甲氧基)苄基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(3,4-二氟节基)-5，8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(2-氰基苄基)-5，8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(4-溴-2-氟千基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-(吡啶-3-基曱基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(3,5-二氟千基)-5,8-二氟-4-氧代-l，4-二氬喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)千基]-1,4-二氲喹啉-3-羧酸；1-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-1-[2-氟-5-(三氟甲基)千基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；1_[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-5，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-1-(4-氟千基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-1-(3-氟-4-甲氧基千基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；l-千基-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；及其药学上可接受的盐。这些例证性化合物的适宜盐包括锂、铵、钠、钓和《甲盐。在另一类中，本发明涉及式(III)的新颖化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>及其药学上可接受的盐，其中RS为卤素；R9、R10、R11、1112和1113独立地选自(1)氢，(2)卣素，(3)氰基，(4)隱R6,(5)-0-R6,(6)画S(0)n-R7,和(7)-OH,其中116和尺7选自(a)-d—6烷基，和(b)-(CH2)m-芳基，其中所述116和R7的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个芳基取代；R8选自(1)氢，(2)-d—6烷基，和(3)-CH2-芳基,其中所述R8的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卣素，(b)氰基，和(c)-O-d—6烷基，其中所述烷基任选被一个或者多个卣素取代；m为1、2或者3;和n为0、1或者2。在式(III)化合物类别的一种实施方案中，R9、R1Q、R11、1112和R"独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)-0-d—6烷基，(4)-d—6烷基，(5)羟基，和(6)氰基，其中r9~r13的烷基部分任选被一个或者多个卣素取代。在另一实施方案中，118为氲。在另一实施方案中，r11为卣素或者-0-d—6烷基，其中所述烷基任选^皮卣素取代。在另一实施方案中，rw或者r12中至少一个为卤素或者-0-Cw烷基，其中所述烷基任选被卣素取代。在另一实施方案中，i^或者r"中至少一个为囟素或者-0-d-6烷基，其中所述烷基任选被囟素取代。在式(iii)化合物的类别中，例证性的化合物为8-氟-l-(4-甲氧基,基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(2,4-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(3,5-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-[3-(三氟甲氧基)千基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-[3-(二氟甲氧基)苄基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-1-(3-甲氧基千基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-(3，4,5-三氟苄基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[4-甲氧基-3-(三氟曱基)千基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-[2-(三氟甲基)苄基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[3-氟-5-(三氟甲基)千基]-4-氧代-l，4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-1-[2-氟-5-(三氟甲基)千基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[3-氟-2-(三氟曱基)千基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-[4-氯-3-(三氟曱基)苄基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-l-(3-氟-4-曱氧基千基)-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-羧酸；1-[4-(二氟曱氧基)千基]-8-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；1_千基_8-氟-4-氧代-1,4-二氪喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[2-氟-6-(三氟甲基)千基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-(2,3,6-三氟苄基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-(2,4,6-三氟千基)-l，4-二氢喹啉-3-羧酸；1-(2，3-二氟节基)-8-氟-4-氧代-1,4-二氩喹啉-3-羧酸；8一氟小[2-氟-3-(三氟甲基)千基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(2，5-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-(2,3,4-三氟千基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-[4-(三氟曱氧基)千基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8_氟_4_氧代_1_[3-(三氟曱基)苄基]-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(2-氰基苄基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；l-(3,4-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；及其药学上可接受的盐。这些例证性化合物的适宜盐包括锂、铵.盐。在另一类中，本发明化合物为式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>及其药学上可接受的盐，其中R9、R10、R11、1112和1113独立地选自(1)氢，(2)卣素，(3)氰基，(4)画R6,(5)陽0-R6,(6)陽S(0)n陽R7,和(7)-OH,其中rs和r7逸自(a)-Cw烷基，和(b)-(CH2)m-芳基,其中所述R6和R7的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个芳基取代；R8选自(1)氲，(2)-Cw烷基，和(3)-CHr芳基,其中所述R8的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卣素，(b)氰基，和(c)-0-(^-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个面素取代；m为1、2或者3;和n为0、1或者2;条件是(i)R9、R10、R11、1112和Ri3中至少一个不是氬，和(ii)当R"为曱氧基时，R4、R1Q、R"和R"不都是氢。在式(IV)化合物类别的一种实施方案中，R9、R1Q、R11、1112和R"独立地选自(1)氲，(2)卤素，(3)-O-Cw烷基,(4)-d—6烷基，(5)羟基，和(6)氰基，其中WR"的烷基部分任选被一个或者多个卣素取代。在另一实施方案中，118为氢。在另一实施方案中，RH为OH、-0-Q-6烷基，其中所述烷基任选被卣素取代。在一种实施方案中，R化和R"中至少一个为卤素。在一种实施方案中，119和R13中至少一个为卣素。在式(IV)化合物的类别中，例证性的化合物为1_(3-氟-4-甲氧基千基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；l一[4-(二氟甲氧基)千基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；4-氧代-1-[4-(三氟曱氧基)苄基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；4-氧代-l-(2,3,5,6-四氟-4-甲氧基千基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；1_(4-羟基千基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-[4-(4-氟千基)千基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；4-氧代-l-[4-(2-苯基乙基)千基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；及其药学上可接受的盐。这些例证性化合物的适宜盐包括锂、铵、钠、钩和4甲盐。在一类中，本发明涉及式(V)的新颖化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>及其药学上可接受的盐，其中113和114各自为卤素；R9、R1Q、R11、1112和1113独立地选自(1)氢，(2)卣素，(3)氰基，(4)-R6,(5)-0-R6,(6)-S(O)n-R7，和(7)-OH,其中116和117选自(a)-(^-6烷基，和(b)-(CH2)m-芳基，其中所述R6和R7的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个芳基取R8选自(1)氢，(2)-Cw烷基，和(3)-CH2-芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卣素，(b)氰基，和(c)-0-01-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卣素取代；m为1、2或者3;和n为0、1或者2;条件是(i)R9、R1Q、Rn、R"和R"中至少一个不是氢，(ii)当R9和R"为卣素时，R1G、R"和R"不都是氢，(iii)当R^和RH为囟素时，R9、R^和R"不都是氢，(iv)当RH和Ri2为卣素时，R9、R^和R"不都是氢，(v)当R"和R"为卣素时，R9、尺1()和1112不都是氲，(V1)当R9和R"为卣素时，R10、R"和R^不都是氢，(vn)当111()为甲氧基或者卣素时，R9、R1G、R"和R"不都是氢，(vin)当R"为甲氧基或者卣素时，R9、R1Q、R"和R"不都是氢，(ix)当R9为囟素时，R10、R11、1112和1113不都是氲，(x)当R"为卣素时，R9、R10、R"和RU不都是氢，和(X1)当R"为卤素、甲基、三氟曱基或者硝基时，R10、R11、R12和R"不都是氢。在式(V)化合物的一种实施方案中，R9、R1Q、R11、1112和R"独立地选自(1)氲，(2)卤素，(3)-0-d-6烷基，(4)-CL6烷基，和(5)氰基，其中R9~R13的烷基部分任选被一个或者多个卣素取代。在另一实施方案中，R8为氲。在式(V)化合物的类别中，例证性的化合物为7_氯_6-氟-1-(4-氟节基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯_6-氟-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)千基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；7—氯_6-氟-4-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；7_氯_6-氟-4-氧代-1-[4-(三氟曱氧基)苄基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；及其药学上可接受的盐。这些例证性化合物的适宜盐包括锂、4妄钠、钓和4甲盐。在另一类中，本发明涉及式(VI)的新颖化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>及其药学上可接受的盐，其中R4为鹵素;R9、R1Q、R11、1112和1113独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)氰基，(4)-R6,(5)画0-R6,(6)陽S(0)n-R7,和(7)-OH,其中R6和R7选自(a)-Cw烷基，和(b)-(CH2)m-芳基,其中所述116和R7的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个芳基取代；R8选自(1)氢,(2)-Cw烷基，和(3)-CHr芳基,其中所述R8的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卤素，(b)氰基，和(c)-O-Cw烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卣素取代；m为1、2或者3;和n为0、1或者2;条件是(i)R9、R10、R11、R^和R"中至少一个不是氢，和(ii)当R4为氯和RU为氟时，R9、R1()、1112和1113不都是氢。在式(VI)化合物类别的一种实施方案中，R9、R1D、R11、1112和1113独立地选自(1)氢，(2)卣素，(3)-O-Cw烷基，(4)-d—6烷基，和(5)氰基，其中R9~R13的烷基部分任选被一个或者多个卣素取代。在另一实施方案中，当R4为卤素和R11为氟时，R9、R1G、R"和1113不是氢。在另一实施方案中，118为氢。在另一实施方案中，R"为卤素、-(^-6烷基或者-0-d—6烷基，其中所述烷基任选被卣素取代。在另一实施方案中，111()和R12中至少一个为卤素、-C"烷基或者-0-03烷基，其中所述烷基任选被卣素取代。在另一实施方案中，119和R13中至少一个为卤素、-d—6烷基或者-〇^1—6烷基，其中所述烷基任选被卣素取代。在式(V)化合物的类别中，例证性的化合物为7-氯-l-(4-氟千基)-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸7_氯_4-氧代-1-[3-(三氟甲基)千基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-l-(2,6-二氟千基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；7_氯_4-氧代-1-[4-(三氟曱基)苄基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；7_氯_4-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)千基]-l，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-(3,4-二氟千基)-4-氧代-1，4-二氲喹啉-3_羧酸；7-氯-l-(2-氰基节基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；1_(4-溴-2-氟千基)-7-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；及其药学上可接受的盐。这些例证性化合物的适宜盐包括锂、4妄、钠、钓和《甲盐。在一类中，本发明涉及式(VII)的新颖化合物及其药学上可接受的盐，其中R3为卣素;R9、R1Q、R11、R"和R"独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)氰基，(4)-R6,(5)-O-R6，(6)陽S(O)n-R7，和(7)-OH,其中116和117选自(a)-d—6烷基，和(b)-(CH2)m-芳基,其中所述R6和R7的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个芳基取代；R8选自(1)氢，(2)-C"烷基，和(3)-CH2-芳基,其中所述R8的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卤素，(b)氰基，和(c)-0-(^-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卣素取代；m为1、2或者3;和n为0、1或者2。条件是R9、R1Q、R11、尺12和！113中至少一个不是氢。在式(VII)化合物的一种实施方案中，R9、R1Q、R11、1112和R13独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)-O-d-(s烷基，(4)-d—6烷基，和(5)氰基，其中R9~R13的烷基部分任选被一个或者多个卣素取代。在另一实施方案中，118为氢。在式(VII)化合物的类别中，例证性的化合物为6-氟-l-(3-氟-4-曱氧基千基)-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；l-(4-溴-2-氟千基)-6-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；1-(2,6-二氟千基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；及其药学上可接受的盐。这些例证性化合物的适宜盐包括锂、铵、钠、钙和4甲盐。在一类中，本发明涉及式(VIII)的新颖化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>及其药学上可接受的盐和其对映异构体和非对映异构体，其中R2为卣素;R9、R1Q、R11、1112和1113独立地选自(1)氲,(2)卤素，(3)氰基，(4)画R6,(5)誦O-R6，(6)-S(0)n-R7，和(7)-OH，其中rs和rJ逸自U)-C"烷基,和(b)-(CH2)m-芳基，其中所述116和R7的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个芳基取代；r8选自(1)氢，(2)-d—6烷基，和(3)-CHr芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卤素，(b)氰基，和(C)-0《1-6烷基，其中所述烷碁任选被一个或多个卣素取代；m为1、2或者3;和n为0、1或者2。在式(viii)化合物类别中，在一种实施方案中，r9、r1q、r11、1112和1113独立地选自(1)氢，(2)卣素，(3)-O-Cw烷基,(4)-01-6烷基，和(5)氰基，其中r9~r13的烷基部分任选被一个或者多个卣素取代。在另一实施方案中，118为氢。在式(viii)化合物的类别中，例证性的化合物为l-(2,6-二氟千基)-5-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；5-氟-4-氧代-l-[4-(三氟曱基)千基]-l,4-二氪喹啉-3-羧酸；5-氟-l-(4-氟千基)-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；5-氟-l-(3-氟-4-曱氧基苄基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；5-氟—4-氧代-l-(2,3,6-三氟节基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；5-氟-4-氧代-l-(2,4,6-三氟千基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(4-溴-2-氟千基)-5-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基曱基)-5-氟-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-羧酸；及其药学上可接受的盐。这些例证性化合物的适宜盐包括锂、铵、钠、鈣和4甲盐。本发明还涉及通过给药患者治疗有效量的通式(ii)~(viii)化合物或者其药学上可接受的盐，治疗涉及m1受体的疾病或者病症患者(优选人类)的方法，比如阿尔茨海默氏病、认知缺陷、疼痛病症和睡眠障碍。本发明还涉及式(n)~(vm)化合物的用途，通过给药患者式(n)~(vni)化合物或者其药学上可接受的盐治疗涉及mi受体的疾病或者病症，比如阿尔茨海默氏病、i/v知缺陷、疼痛病症和睡眠障碍。本发明还涉及用于治疗患者(优选人类)中涉及m1受体的疾病或者病症的药物或者药物组合物，比如阿尔茨海默氏病、-〖人知缺陷、疼痛病症和睡眠障碍，其包含式(n)~(vm)化合物或者其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。本发明还涉及制造用于治疗涉及M1受体的疾病或者病症，比如阿尔茨海默氏病、-〖人知缺陷、疼痛病症和睡眠障^^的药物或者药物组合物的方法，包括合并式(n)~(vm)化合物或者其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。当变量在任意式(i)~(vni)中或者在其取代基中出现多于一次时，除非另作说明，该变量各次出现时彼此独立。在此单独或者作为另一取代基的一部分使用的术语"烷基"是指具有所示碳原子个数的饱和直链或者支链烃基(例如，Cw。烷基是指具有1~10个碳原子的烷基)。在本发明中优选使用的烷基是具有1~6个原子的Cw烷基。例证性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基等等。Co烷基表示一个键。在此单独或者作为另一取代基的一部分使用的术语"环烷基"是指具有所示碳原子个数的饱和环状烃基(例如，(33-12环烷基是指具有3~12个碳原子的环烷基)。在此使用的术语环烷基包括单环、二环和三环饱和^友环，以及桥接和稠环;友环，比如螺稠环系统。优选在本发明中使用的环烷基为具有3~8个碳原子的单环C3—8环烷基。例证性的单环环烷基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基等等。例证性的桥接环烷基包括金刚烷基和降莰烷基。例证性的熔合环烷基包括十氢萘。在此单独或者作为另一取代基的一部分使用的术语"芳基"是指芳香环烃基。优选芳基具有6~IO个碳原子。术语"芳基"包括多环系统以及单环系统。优选在本发明中使用的芳基包括苯基和萘基。术语"芳基"还包括部分芳香的稠合环烃环(即，稠合环中的一个环为芳香环和另一个为非芳香环)。例证性的部分芳香的芳基为茚满基。术语"卣"或者"卣素"包括氟、氯、溴和碘。在此单独或者作为另一取代基一部分的术语"杂芳基"是指具有环碳原子和至少一个杂原子(O、N或者S)的环状或者多环基团，其中至少一个组成环为芳香环。优选的杂芳基基团具有512个环原子。更优选的杂芳基基团具有5或者6个环原子。在本发明中使用的例证性的杂芳基基团包括咔唑基、咔啉基、色烯基、噌啉基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、异苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、吲唑基、。引哚基、异氮杂茚基、二氲吲哚基、indolazinyl、indynyl、^恶二唑基、噹唑基、苯并w恶唑基、异嗜唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、苯并吡唑基、哒漆基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异会啉基、四唑基、p塞唑基、异瘗唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基、三嗪基和三唑基及其N-氧化物。术语"杂芳基，，还包括部分芳香的稠合环状杂环(即，稠合环中的一个环为芳香环和另一个为非芳香环)。例证性的部分芳香的杂芳基为苯并二氧环戊烯基。当在此定义的杂芳基基团被取代时，取代基可以键接在具有允许取代的化合价的杂芳基基团的环碳原子上或者环杂原子(即，氮、氧或者硫)上。优选取代基键接在环碳原子上。类似地，当杂芳基基团在本文中被定义为取代基时，连接点可以是具有允许连接的化合价的杂芳基基团的碳原子或者杂原子(即，氮、氧或者硫)。优选连接在环碳原子上。本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心。具有不对称中心的化合物产生对映异构体(旋光异构体)、非对映异构体(构象异构体)或者二者，意图将所有为混合物形式的可能对映异构体和非对映异构体式(i)~(vm)化合物的所有所述异构形式。在上面式(i)~(vm)中未显示某些位置的确定立体化学。本发明包括式(i)~(vin)的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。如本领域技术人员所熟知，这些光学异构或者非对映异构富集化合物的独立合成或者它们的色i普分离可以通过在此7>开的方法适当变型实现。它们的绝对立体化学可以通过晶体产品或者衍生化晶体中间体的x-射线晶体衍射法进行确定，如果必要，使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂对其进行衍生化。如果期望，可以对化合物的外消旋混合物进行分离，从而使得单个对映异构体或者非对映异构体得到分离。所述分离可以通过本领域熟知的方法进行，比如，使化合物的外消旋混合物与光学异构纯化合物偶联，从而形成非对映体混合物，随后通过标准方法分离单个非对映异构体，比如分级结晶或者色i普分离法。所述偶联反应通常使用光学异构纯的酸或者碱形成盐。然后，通过裂解加入的手性残基，可以将非对映衍生物转化成纯对映异构体。化合物的外消旋混合物还可以通过利用手性固定相的色i普法直接进行分离，该方法是本领域熟知的方法。巳知构型的光学纯原料或者试剂，通过本领域熟知的方法进行立体选择性合成得到。本发明化合物可以根据以下反应方案进行制备，其中变量如先前所定义，或者利用可轻易获得的原料由所述试剂和常规合成方法进行衍生化。还可以使用对于有才几合成领域普通技术人员已知^f旦是在此没有更详细说明的那些变体。曰{方法,方案1在18(TC下微波辐射苯胺A与乙氧基亚曱基丙二酸二乙酯的纯净混合物，得到烯胺B。混合物用苯基醚稀释和在25(TC下进行辐照，从而形成p奎诺酮核C。在烷基化试剂存在下用碱处理，给出N-取代喹诺酮D,该化合物用氢氧化锂水解，在酸化处理之后形成本发明化合物E。用适当的金属氢氧化物或者氢化物可以将化合物E转变为相应的金属盐F。在上述任何合成过程期间，可能需要或者可以合意地保护任何涉及的分子上的敏感或者活性基团。这可以通过常规的保护基团得到实现，比如那些描述在ProtectiveGroupsmOrganicChemistry,主编J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973;和T.W.Greene&P/G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中的保护基团。在随后适宜的阶段，可以利用本领域已知的方法将这些保护基团除去。本发明化合物的具体实施方案和制造它们的方法描述在本文的实施例中。术语"基本上纯的"是指通过本领域已知的分析技术测定，分离的物质至少为90%纯，优选95%纯，并且更优选99%纯。在此使用的术语"毒蕈碱M1受体，，是指毒蝇碱性乙酰胆碱受体的五种亚型中的一种，它属于G蛋白偶联受体超家族。毒蕈碱受体家族描述在，例如PharmacolTher，1993,58:319-379;EurJPharmacol,1996,295:93-102，和MolPharmacol,2002，61:1297-1302中。已知毒蕈碱受体含有一个或多个变构部位，所述变构部分可以改变毒蕈碱配体与初始结合或者orthosteric部位结合的亲合性。参见，例如，S.Lazareno等人，MolPharmacol,2002,62:6,1491-1505。在此使用的术语"阳性变构调节剂"和"变构增效剂，，可互换使用，并且是指受体的变构部位相互作用从而活化初始结合部位的配体。本发明化合物为毒蕈碱M1受体的阳性变构调节剂。例如，调节剂或者增效剂可以直接或者间接地增强内原性配体(比如乙酰胆碱或者咕诺美林)在动物(特别是人类)毒蕈碱M1受体的orthostenc部位产生的响应。配体在变构受体部位的作用还可以根据本领域熟练技术人员已知的"变构三元配合物才莫型"进行理解。关于毒蕈石咸受体家族的变构三元配合物才莫型描述在Birdsall等人，LifeSciences,2001,68:2517-2524中。变构结合部位的作用的一般il明参见Christopoulos,NatureReviews:DrugDiscovery,2002，1:198-210。可以确信，本发明化合物结合不同于毒蕈碱Ml受体的orthostenc乙酰胆碱部位的变构结合部位，从而增强内原性配体乙酰胆碱在M1受体的orthostenc部位产生的响应。还可以确信，本发明化合物结合不同于毒蕈碱M1受体的卩占诺美林部位的变构部位，从而增强内原性配体口占诺美林在Ml受体的orthostenc部位产生的响应。术语"药学上可接受的盐"是指由药学上可接受的无毒碱或者酸(包括无机或者有机碱和无机或者有机酸)制备得到的盐。取决于游离碱形式的化合物中存在的酸官能度的数目，本发明化合物可以为单、二或者三盐。游离4^和由无机^喊衍生得到的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等等。本发明化合物(包括式(i)~(vm)化合物)的特别优选的盐为锂盐、铵盐、钠盐、钙盐和钾盐。固体形式的盐可以存在多于一种晶体结构，并且还可以为水合物的形式。由药学上可接受的有机无毒碱衍生得到的盐包括伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐、取代胺盐(包括天然存在的取代胺盐)、环胺盐和阳离子离子交换树脂盐，比如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基_吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌。秦、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等等。当本发明化合物为碱性时，所述盐可以由药学上可接受的无毒酸进行制备，包括无才几或者有机酸。所述酸包括乙酸、三氟乙酸、苯石黄酸、苯曱酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸等等。本发明涉及在此公开的式(i)~(vm)化合物在需要所述活性的患者或者对象(比如哺乳动物)中作为Ml变构调节剂的用途，包括给药有效量的化合物。除了人类之外，多种其它哺乳动物可以根据本发明方法进行治疗。本发明化合物在治疗或者改善阿尔茨海默氏病中具有用途。所述化合物还可以用于治疗或者改善通过毒蕈碱M1受体介导的其它疾病，比如睡眠障碍、疼痛病症(包括剧痛、炎性疼痛和神经性疼痛)和认知障碍(包括轻度认知缺陷)。其它可以通过本发明化合物治疗的状况包括帕金森氏症、肺性高血压症、慢性阻塞性肺病(COPD)、。孝喘、尿失禁、青光眼、精神分裂症、Trisomy21(唐氏综合症)、大脑淀粉状蛋白血管病、退化性痴呆病、具有Dutch类型的淀^^分样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)、Creutzfeld-Jakob疾病、朊病毒病症、肌萎缩性侧索硬化、渐进性核上麻痹、头部损伤、中风、胰腺炎、内含体肌炎、其它末梢的amyloidoses、并唐尿病、孑瓜《虫症禾p动月永粥才羊石更4t症。在优选的实施方案中，本发明化合物可以用于治疗阿尔茨海默氏病、认知障碍、疼痛病症和睡眠障碍。例如，所述化合物可以用于预防阿尔茨海默氏病类型的痴呆病，以及用于治疗早期、中期或者晚期阿尔茨海默氏病类型的痴呆病。可以使用本发明化合物的可能睡眠状况包括提高睡眠质量；改善睡眠质量；增强睡眠持续性；提高由对象睡眠时间除以对象期望睡眠时间计算得到的值；降低睡眠等待时间或者初期时间(入睡所花费的时间)；降低入睡困难；提高睡眠连续性；降低睡眠期间觉醒的次数；降低夜间觉醒；降低开始睡眠之后唤醒所花费的时间；提高睡眠总量；降低睡眠间断；改变REM睡眠过程中的定时、频率或者持续时间；改变慢波(即)的定时、频率或者持续时间；阶段3或者4);增强2阶段睡眠的量和百分比；促进慢波睡眠；增强睡眠期间的EEG-5活性；增强日间警惕性；降4氐日间昏睡；治疗或者降^^日间睡意；失眠；睡眠过度；嗜眠病；中断的睡眠；睡眠呼吸暂停；觉醒；夜间肌阵挛；REM睡眠中断；喷射-滞后；倒班工人睡眠障碍；睡眠障碍；夜惊；与抑郁症、情绪/情感病症相关的失眠，以及梦游和遗尿，和伴随老龄化的睡眠障碍；阿尔茨海默氏夜间幻觉；与生理规律节律性相关的状况，以及与穿过时区和与轮班工作日程相关的精神和身体病症，由于作为副作用导致REM睡眠减少的药物的状况；由非补充睡眠和与睡眠期间呼吸障碍相关的月几肉疼痛或者睡眠呼吸暂停表现的综合症；和源于降低的睡眠质量的状况。可以使用本发明化合物的疼痛疾病包括神经性疼痛(比如带状疱渗神经痛，神经损伤，"dymas",例如慢性阴部疼痛、々￡肢痛、根部撕裂、痛苦的糖尿病性神经病变、痛苦的外伤性单神经病、痛苦的多发性神经病)；中枢性疼痛综合症(事实上可能由任何水平的神经系统任何损坏引起)；术后疼痛综合症(例如，乳房切除术后综合症、开胸术后综合症，残端痛)；骨骼和关节疼痛(骨关节炎)、反复性运动疼痛、牙痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤，纤维肉瘤)；牙周炎疼痛(普通外科，妇科)、慢性疼痛、dysmennorhea以及与心绞痛相关的疼痛，和不同起源的炎性疼痛(例如骨关节炎，风湿性关节炎，风湿性疾病，腱滑膜炎和痛风)，头痛，偏头痛和群集性头痛，头痛，初发性痛觉过每丈，次发性痛觉过敏，伯发性痛觉异常，次发性痛觉异常或者其它中枢敏感化导致的疼痛。本发明化合物还可以用于治疗或者预防运动障碍。此外，本发明化合物可以用于降低对疼痛的阿片样物质治疗的耐受性和/或依赖性，和用于治疗例如酒精、阿片样物质和可卡因的戒除综合症。给药本发明化合物的对象或者患者通常是期望进行M1变构调节的人类，男性或者女性，但是还可以包括其它期望治疗以上指出的疾病的哺乳动物，比如犬、猫、鼠、大鼠、牛、马、绵羊、兔、猴、黑猩猩或者其它猿或者灵长类动物。在本发明化合物有效的疾病或者状况的治疗中，本发明化合物可以协同其它药物，其中这些药物联用比任何一种药物单独使用更为安全或者更为有效。另外，本发明化合物可以与一种或者多种治疗、预防、控制、改善或者降低本发明化合物副作用风险或者毒性的其它药物联合使用。所述其它药物可以以对此通常使用的途径和量给药，同时或者顺序给药本发明化合物。据此，本发明药物组合物包括那些除了本发明化合物之外，还含有一种或者多种其它活性成分的药物组合物。所述组合物可以给药为部分单元剂型联合产品或者以试剂盒或者治疗方案，所述治疗方案中一种或者多种另外的药物以分离的剂型作为部分治疗制度给药。本发明化合物的耳关用实例包括与抗阿尔茨海默氏病试剂的耳关用，例j口P-分泌酶氺卩制剂；ot7烟石威激动剂，比如ABT089、SSR180711和MEM63908;y-分泌酶抑制剂，比如LY450139和TAK070;t石寿酸化作用抑制剂；甘氨酸运送抑制剂；ApoE4构造调节剂；NR2B拮抗剂；雄激素受体调节剂；AP低聚物形成阻断剂；5-HT4激动剂，比如PRX-03140;5-HT6拮抗剂，比如GSK742467、SGS-518、FK-962、SL-65.0155、SRA-333和扎利罗登；5-HTla拮抗剂，比如lecozotan;p25/CDK5抑制剂；NK1/NK3受体拮抗剂；COX-2抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；包括布洛芬的NSAIDs;维生素E;抗淀粉状蛋白抗体(包括抗淀粉状蛋白人源化单克隆抗体),比如bapmeuzumab、ACC001、CAD106、AZD3102、H12A11V1;抗炎化合物，比如(R)-氟吡洛芬、硝基氟吡洛芬、ND-1251、VP-025、HT-0712和EHT-202;PPARy激动剂，比如吡格列酮和罗格列酮；CB-1受体拮抗剂或者CB-1受体反向激动剂，比如AVE1625;抗生素，比如强力霉素和利福平；N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，比如美金刚、neramexane和EVT101;胆碱酯酶抑制剂，比如加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐、他可林、苯羟基丙氨酸、ladostigil和ABT-089;生长激素促泌剂，比如ibutamoren、ibutamoren甲磺酸盐和卡莫瑞林；组胺H3受体拮抗剂,比如ABT-834、ABT829、GSK189254和CEP16795;AMPA激动剂或者AMPA调节剂，比如CX-717、LY451395、LY404187和-18986;PDEIV抑制剂，包括MEM1414、HT0712和AVE8112;GABAA反向激动剂；GSK3(3抑制剂，包括AZD1080、SAR502250和CEP16805;神经元烟碱激动剂；选择性Ml激动剂；和微管亲合性调节激酶(MARK)配体；或者其它影响受体或者酶的药物，其或者增强效力、安全性、便利性，或者降低本发明化合物不期望的副作用或者毒性。化合物联用的实例包括与治疗疼痛的试剂的联用，例如非甾族消炎药，比如阿斯匹林、双氯芬酸、duflunisal、非诺洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸和托美汀；COX-2抑制剂，比如西利考昔、罗非考昔、伐地考昔、406381和644784;CB-2激动剂,比如842166和SAB378;VR-1拮抗剂，比如AMG517、705498、782443、PAC20030、VI14380和A425619;血管舒緩激肽B1受体拮抗剂，比如SSR240612和NVPSAA164;钠通道阻断剂和拮抗剂，比如VX409和SPI860;氧化氮合酶(NOS)抑制剂(包括iNOS和nNOS抑制剂)，比如SD6010和274150;甘氨酸部位拮抗剂，包括lacosamide;神经元烟石威激动剂，比如ABT894;NMDA拮抗剂，比如AZD4282;钾通道开放剂；AMPA/海人藻酸受体拮抗剂；钩通道阻断剂，比如齐考诺肽和NMED160;GABA-A受体IO调节剂(例如，aGABA-A受体激动剂)；基体金属蛋白酶(MMP)抑制剂；溶解血栓试剂；阿片样物质镇痛药，比如可待因、芬太尼、氢化吗啡酮、利富吩、派替。定、美沙酮、吗啡、氧可酮、氧吗啡酮、戊唑星、达尔丰；嗜中性白细胞抑制因子(NIF);普拉克索，罗匹尼罗；抗胆碱能药；金刚烷胺；单胺氧化酶B15("MAO-B")抑制剂；5HT受体激动剂或者拮抗剂；mGlu5拮抗剂，比如AZD9272;oc激动剂，比如AGNXX/YY;神经元烟石咸激动剂，比如ABT894;NMDA受体激动剂或者拮抗剂，比如AZD4282;NKI拮抗剂；选择性血清素再摄取抑制剂("SSRI")和/或选择性血清素和去曱肾上腺素再摄取抑制剂("SSNRI"),比如度洛西汀；三环抗抑郁药，去曱肾上腺素调节剂；丙戊酸锂；加巴喷丁；普瑞巴林；利扎曲坦；佐米曲坦；那^立曲坦和A又马曲坦。本发明化合物可以协同用于提高睡眠质量和预防与治疗睡眠障碍与睡眠紊乱的化合物给药，包括例如，镇静剂、安眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑药、抗组胺剂、苯二氮、巴比妥酸盐、环吡咯酮、增食因子拮抗剂、ot-l拮抗剂、GABA激动剂、5HT-2拮抗剂(包括5HT-2A拮抗剂和5HT-2A/2C拮抗剂)、组胺拮抗剂(包括组胺H3拮抗剂、组胺H3反向激动剂、咪唑并吡啶、弱安定剂、褪黑激素激动剂和拮抗剂)、melatonergic试剂、其他增食因子拮抗剂、增食因子激动剂、前动力蛋白激动剂和拮抗剂、吡唑并嘧啶、T型钙通道拮抗剂、p塞唑并吡啶等等，比如阿地唑仑、阿洛巴比妥、螺S走萘口底酮、阿普唑仑、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿莫达非尼、APD-125、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、安非他酮、丁螺环酮、布塔巴比妥、布他比妥、卡莫瑞林、卡普脲、卡波氯醛、甜菜石咸氯醛、水合氯醛、利眠宁、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌酮、氯卓酸钾、氯乙双酯、氯氮平、conazepam、环丙西泮、去甲丙咪口秦、dexclamol、地西泮、氯醛比林、双丙戊酸、苯海拉明、多虑平、EMD-281014、依利色林、艾司唑仑、右佐匹克隆、ethchlorynol、甲千咪唑、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、磷定安、力口〉皮沙朵、才各鲁米净争、口合4i西泮、一》口秦、ibutamoren、丙口米口秦、mdiplon、lithmm、氯羟安定、氯曱西泮、LY-156735、马普替林、MDL-100907、氯安眠酮、褪黑激素、曱苯巴比妥、安宁、曱苯喹唑酮、美赛卜朗、咪达氟、咪达唑仑、莫达非尼、奈法唑酮、NGD-2-73、尼索氨酯、硝基安定、去甲替林、去甲羟基安定、仲醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、环丙二氮卓、普鲁米近、丙泊酚、普罗替林、夸西泮、雷美尔通、瑞氯西泮、咯来米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、TAK-375、替马西泮、硫利达溱、，塞加宾、曲卡唑酯、tranylcypromame、曲拍」哇酮、三哇苯二氮、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯乙磷酸、三氟拉嗪、三甲氧苯酰吗啉、曲米帕明、乌达西泮、文拉法辛、扎来普隆、唑拉西泮、吡。秦哌酯、唑吡坦及其盐、和其联合等待，或者本发明化合物可以结合使用身体疗法给药，比如光照疗法或者电刺激。在另一实施方案中，本发明化合物可以联合左旋多巴(有或者没有选择性脑外脱羧酶抑制剂，比如曱基多巴肼或者千丝肼)、抗胆^5咸能药(比如安克痉(任选为它的盐酸盐或者乳酸盐)和三己芬迪(苯海索)盐酸盐)、COMT抑制剂(比如恩他卡朋)、MOA-B抑制剂、抗氧化剂、A2a腺苷受体拮抗剂、胆碱能激动剂和多巴胺受体激动剂(比如阿仑替莫、溴麦角隐亭、非诺多泮、麦角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索)使用。在此使用的术语"组合物"意指包括含有预定量或者比例的具体成分的产品，以及任何由具体量的具体成分组合直接或者间接得到的产品。涉及药物组合物的该术语意指包括含有一种或者多种活性成分和任意载体(包括惰性成分)的产品，以及任何由组合、配合或者聚集任何两种或更多种成分、分解一种或多种成分、或者由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用直接或者间接得到的产品。通常，药物组合物通过以下方式进行制备将活性成分均匀和密切地与液体载体或者细碎的固体载体或者二者结合，随后，如果必要，将该产品成型为期望的制剂。在药物组合物中，为式(I)~(vni)化合其中。据此，本发明的药物组合物包括任何通过混合本发明化合物和药学上可接受的载体而制备的组合物。取决于给药的期望制剂形式(例如，口服、胃肠外给药(包括静脉内))，所述载体可以为多种形式。由此，本发明的药物组合物可以存在为适于口服给药的分离单元，比如各自含有预定量活性成分的胶嚢、扁嚢剂或者片剂。此外，所述组合物可以存在为粉剂、粒剂、液剂、在含水液体中的混悬剂、非水液体、水包油乳剂或者油包水液体乳剂。除了上述列出的常规剂型之外，本发明化合物或者其药学上可接受的盐还可以通过控释装置和/或传送装置给药。设计用于口服应用的药物组合物可以根据本领域制造药物组合物的任何已知方法进行制备，并且为了提供药学上精美和可口的制剂，所述组合物可以含有一种或者多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂可以含有与适合制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸4丐或者磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或者藻酸；粘合剂，例如淀粉、凝胶或者阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。所述片剂可以无包衣或者它们可以通过已知的工艺进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。含有本发明组合物的片剂可以通过压缩或者铸模进行制备，任选使用一种或者多种辅助剂或者助剂。压缩片剂可以通过在适宜的设备中压缩自由流动形式的活性成分(例如粉末或者颗粒)得到制备，所述活性成分任选与结合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或者分散剂混合。铸模片剂可以通过在适宜的设备中铸模用惰性液体稀释剂湿润的粉化化合物的混合物得到制备。优选各片剂含有约O.lmg约500mg活性成分，和优选各扁嚢剂或者胶嚢含有约0.1mg~约500mg活性成分。用于口服应用的组合物还可以作为硬胶嚢存在，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土)进行混合，或者作为软胶嚢存在，其中将活性成分与水或者油类介质(例如花生油、液体石蜡或者橄榄油)进行混合。其它药物组合物包括含水混悬剂，其含有与适合制造含水混悬剂的赋形剂混合的活性物质。此外，油性混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油)或者悬浮在矿物油(比如液体石蜡)中得到制备。含油混悬剂还可以含有多种赋形剂。本发明的药物组合物还可以为水包油乳化剂的形式，其还可以含有比如甜味剂和增香剂的赋形剂。所述药物组合物可以为无菌可注射含水或者含油混悬剂的形式，或者即时制备所述无菌可注射溶液或者分散体的无菌粉末形式。在所有情形中，最终可注射形式必须无菌和必须是易于注射的有效流体。所述药物组合物在制造和存储条件下必须是稳定的；由此，应该优选防止微生物(比如细菌和真菌)的污染作用。本发明的药物组合物可以为适于局部应用的形式，例如，气雾剂、乳膏剂、膏剂、洗剂、细粉等等。此外，所述组合物可以为适于透皮设备应用的形式。这些制剂可以经常^见处理方法制备。例如，乳膏剂或者膏剂通过混合亲水材料和水以及约5wt。/。约10城％的化合物进行制备，从而产生具有期望一致性的乳膏剂或者膏剂。本发明的药物组合物还可以为适于直肠给药的形式，其中载体为固体。优选所述混合物形成单元剂量栓剂。适宜的载体包括可可脂和其它在本领域常用的物质。"药学上可接受的"意指载体、稀释剂或者赋形剂必须与其它制剂成分相容并且对其受者无害。术语"给药，，化合物应当理解为是指可以以治疗有效形式和治疗有效量？I入到个体身体的形式将本发明化合物提供至需要治疗的个体，其中所述给药形式包括但不限于口服给药形式，比如片剂、胶嚢、糖浆剂、混悬剂等等；可注射剂型，比如IV、IM或者IP等等；透皮剂型，包括乳膏剂、胶状物、粉剂或者贴片；口腔剂型；吸入粉剂、喷雾剂、混悬剂等等；和直肠栓剂。术语"有效量，，或者"治疗有效量"是指能够在组织、系统、动物或者人类中引起生物反应或者药物反应的目标化合物的量，该量由研究人员、兽医、医疗医生或者其他临床医生进行探索。在此使用的术语"处理，，或者"治疗"是指本发明化合物的任何给药，并且包括(l)在遭受或者显示病理或者病态症状的动物中抑制疾病(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)，或者(2)在遭受或者显示病理或者病态症状的动物中改善疾病(即，逆转病理学和/或症状学)。且可以通过任何制药领域熟知的方法进行制备。术语"单元剂型"是指其中所有活性和惰性成分合并在适宜的系统中的单个剂量，从而使得给药该药物的患者或者人可以打开具有包含在其中的整个剂量的单一容器或者包装，而不必与两个或者更多个容器或者包装中的任何组分混合。单元剂型的一般实例为用于口服的片剂或者胶嚢、用于注射的单剂量管形瓶或者用于直肠给药的栓剂。上述对单元剂型的列举并不意图以任何方式对其进行限制，仅仅表示单元剂型的一般实例。为活性或者惰性成分、载体和稀释剂等等的两种或者更多种组分配备有由患者或者将药物给药至患者的人制备实际剂型的说明书。所述试剂盒可以装配有所有其中必需的物质和成分，或者它们可以含有必须由患者或者将药物给药至患者的人独立获得的使用或者制备物质或者组分的说明书。合物以约O.lmg约100mg/kg动物体重的每日剂量给药时，通常获得令人满意的结果，优选以单个日剂量给药或者将剂量分为每天2~6次，或者以緩释形式使用。总日剂量为约1.0mg-约2000mg,优选约0.1mg约20mg/千克体重。在70kg成年人的情形中，所述总日剂量将通常为约7mg约1，400mg。可以对此剂量方案进行调节，从而提供最佳的治疗学响应。所述化合物可以4姿照每天给药14次的方案纟会药，优选每天给药一次或者两次。取决于进行处理的主体和具体的给药才莫式，可以与载体物质结合从而形成单一剂型的活性成分的量将会不同。例如，设计用于口服给药至人类的制剂可以合宜地含有约0.005mg-约2.5g活性剂，与适当和适宜量的载体配混。通常，单元剂型将含有约0.005-约1000mg的活性成分，一般0.005、0.01mg、0.05mg、0.25mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或者1000mg，每天给药一次、两次或者三次。然而，应当理解，对于任何具体患者的具体剂量水平和剂量给药频率可以不同，并且这将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、所述化合物的新陈代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康、性別、饮食、给药^t式和时间、排泄速率、药物联用、具体症状的严重程度和经受治疗的客体。化合物作为Ml受体阳性变构调节剂的应用可以通过本领域已知的方法证实，包括如下所述的测定。该测定通过用FLIPR^"荧光成4象板读数器系统测量胞内钙，设计用于选择对乙酰胆碱毒蕈碱M1受体或者其它在CHOnfat细胞中表达的毒蕈碱受体具有调节剂活性的化合物。该测定利用FLIPR研究了一种或者几种浓度的测试化合物对基底或者乙酰胆碱-刺激的Ca^水平的作用。制备化合物并且使其经受4分钟的预培养时间。此后，将单EC20浓度的乙酰胆碱加入到各个孔(最终3nM)中。对各个样品的胞内Ca2+水平进4亍测量并且将其与乙酰胆石咸对照进行对比，从而确定是否存在调节活性。细胞在测定前24小时，将CHOnfat/hMl、hM2、hM3或者hM4细胞以18,000细胞/孔(lOOpL)的密度置于384孔+反上。CHOnfat/hMl和CHOnfat/hM3生长培养基加入90%DMEM(HiGlucose);10%HIFBS;2mML-谷氨酰胺；O.lmMNEAA;Pen-Strep;和lmg/ml遗传霉素。对于M2Gqi5CHOnfat和M4Gqi5CHOnfat细胞，将另外的600ug/ml潮霉素加入其中。设备使用384孔板，120pL力。入板；96-孔Whatman2mlUmplate细菌培养器，37°C,5%C02;SkatronEMBLA-384PlateWasher;MultimekPipettingSystem;GenesisFreedom200System;MosquitoSystem;TemoNanolitrePipettingSystem;和FLIPR384荧光成#41读数器系统。緩冲液。测定緩沖液Hanks平衡盐溶液，含有20mMHepes,首先溶于INNaOH中的2.5mM本尼米德(SigmaP-8761)，1%牛血清蛋白(SigmaA-9647)。染^f负载緩冲液测定緩冲液加上1%胎牛血清和Fluo-4AM/Pluromc酸混合物。在DMSO(MolecularProbesF-14202)中2mMFluo-4AM酯原料，在》爰冲液中的浓度为2uM,在测定中的最后浓度为1pM。20%Pluromc酸溶液原料，在緩沖液中浓度为0.04%,在测定中0.02%。将65|uL2mMFluo-4AM与130)uL20%的Pluronic酸混合。将所得溶液和650pLFBS加入到测定緩冲液中，使得总量为65mL。阳性对照4-Br-A23187:在DMSO中10mM;最后浓度10)uM。乙酰胆石成在水中10mM,工作原料为在测定IC沖液中20uM和30uM,最后浓度10|uM。其用于检测CHOKl/hMl细胞的最大刺激。在测定的预培养部分，力口入20uM(2x)乙酰胆碱，和在第二部分，加入30uM(3x)原料。(EC2。)乙酰胆碱在水中10mM,工作原料9nM(3x)，和在测定中的最后浓度为3nM。这在使用测试化合物预培养之后应用。将EC2o乙酰胆碱加入至各个含有测试化合物的孔中，确定是否存在调节活性。24个孔仫J又含有3nM乙酰胆石咸，其作为对照。确定假定化合物的活性筛选板在96-孔板(歹'j2-11)中利用GenesisFreedom200System对化合物进行滴定，100%DMSO，开始浓度15mM(150x原料浓度)，和34咅系歹ll牙希孝奪。利用MosquitoNanolitrePipettingSystem,通过将1ul系列稀l奪的化合物转移到各个孔中，将四个96-孔板合并成384-孔板，和加入1mM乙酰胆碱(100x原料浓度)作为对照。刚刚在测定之前，利用Temo将49pi测定緩冲液加入到384-孔板的各个孔中。在96-孑LWhatman2mlUmplate中，将9nM乙酰胆石咸(3x)移液入对应于筛选化合物的孔中和移液入对照孔中。将30uM乙酰月旦石成对照(3x)加入到对照孔中，和将3x激动剂板转入384孔一反中。细胞用100^L緩沖液洗涤三次，在各个孔中剩余30^L緩沖液。利用Multimek,将30juL染料负载緩冲液加入到各个孔中，和在37°C,5%C02下培养高达1小时。60分钟之后，细胞用100iuL緩冲液洗涤三次，在各个孔中剩余30pL緩冲液。将细胞板、筛选板和激动剂加入板置于FLIPR的平台上并且将门关闭。进行信号测试，以检测背景荧光和基本荧光信号。如果必要，对激光强度进行调节。用测试化合物进行4分钟预培养，从而确定同lmM乙酰胆碱对照相比，对M1受体是否存在激动剂活性。预培养之后，将乙酰胆碱(最终3nM)的EC2。值加入其中，以确定是否存在调节剂活性。毒蕈碱FLIPR测定的进一步说明可以发现于国际专利申请WO2004/073639中。特别是，以下实施例化合物在上述测定中具有活性，通常ECso值低于10pM。所述结果表明了这些化合物用作Ml变构调节剂的固有活性。在上述测定中，本发明代表性例证化合物(如本文中所述)的EC50值提供于以下表1中<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>制备本发明化合物的数种方法图解说明于本文的方案和实施例中。其中原料可以根据本领域已知的方法或者如在此所图解进行制备。提供以下实施例，以便可以对本发明进行更充分地理解。这些实施例^u又是例证性地，不应当以任何方式将其视为对本发明的限制。实施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>1_(4-(三氟曱基)千基)-5,8-二氟-4-氧代-1,4-二氬喹啉-3-羧酸钠<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>1-2:2-((2,5-二氟苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯将苯胺1-1(1.07g,0.835mL,8.3mmol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.7g,2.5mL,12.5mmol)合并到5mL管形瓶中。在BiotageInitiator微波中，在180°C下将混合物辐照20分钟。冷却到环境温度之后，加成物1-2从混合物中沉淀出来。上述固体通过过滤收集和用己烷洗涤，从而得到1.83g(73%)为晶体白色固体的1-2。烯胺l-2微溶于己烷，因此使用少量溶剂(~10mL)洗涤。所得物质不需进一步纯化即可用于下一步骤中。H丽R(CDCl3,300MHz):11.07(brd，J=12.3Hz,1H)，8J9(d,J=13.5Hz，1H),7.11(m,1H),7.02(m,1H),6.78(m,1H),4.33(q,2H),4.27(q,2H)，1.38(t,3H),1.32(t,3H);MS(电雾化)m/z300.2(MH+).1-3:5,8画二氟画4画氧代隱1,4画二氬会啉-3-羧酸乙酉旨将烯胺1-2(0.46g,1.54mmo1)置于5mL管形瓶中，并且将其溶于2.5mL二苯醚中。在BiotageInitiator微波中，在250°C下将混合物辐照6小时。冷却到环境温度之后，环化产品1-3/人混合物中沉淀出来。上述固体通过过滤收集和用己烷洗涤，从而得到115mg(30%)为晶体白色固体的1-3。喹诺酮l-3不溶于己烷，因此使用大量溶剂(~100mL)洗涤。回收的高纯度烯胺1-2可以再经受加热，从而产生更多的1-3。&NMR(CDC13,300MHz):9.14(s,1H),7.44(m,1H),7.15(m,1H)，4.53(q,2H)，1.49(t,3H);MS(电雾化)m/z254.1(MH+).1_4:l-(4-(三氟曱基)千基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯将查诺酮1-3(3.0g,11.7mmol)溶于125mL无水DMF中，并且用碳酸钾(3.0g，21.7mmo1).、碘化钾(~20mg)和4-(三氟甲基)千基氯(3.46g,2.63mL，17.8mmol)处理。在环境温度下60小时之后，在真空中将溶剂除去，得到为白色固体的1-4,其不需要纯化即可用于下一步骤中。力NMR(CDCl3,300MHz):8.41(s，1H),7.62(d，J=7.8Hz，2H),7.24(d,J=7.8Hz,2H),7.24(m，1H),6.99(m,1H),5.55(d,J=3.0Hz,2H),4.40(q，2H),1.41(t,3H);MS(电雾化)m/z412.2(MH+).1_5:l-(4-(三氟曱基)千基)-5，8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸将乙酯1-4(4.8g,11.7mmo1)溶于100mL1:1二氧己环/水混合物中，并且用过量LiOH(1.0g,42mmol)处理。90分钟之后，将反应倾倒入分液漏斗中和用20mL6NHC1水溶液进行酸化。混合物用EtOAc提取(3x100mL)。合并的有机层用MgS04干燥并进行浓缩。所得粗黄色固体通过反相HPLC纯化，给出2.80g(2步骤62%)为白色固体的羧酸l-5。！HNMR(CDCl3,300MHz):14.32(brs，1H)，8.79(s，1H)，7.61(d，J=4.5Hz,2H)，7.42(m,1H),7.24(d,J=4.5Hz,2H),7.16(m,1H),5.69(d,J=3.0Hz，2H);MS(电雾化)m/z384.1(MH+).1_6:1-(4-(三氟曱基)千基)-5,8-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸钠将95%氢化钠(31.2mg，1.24mmol)悬浮在4mL无水THF中，并且经注射器将其加入到羧酸1-5(500mg,1.3mmol)的6mL无水CH2Cl2悬浮液中。搅拌30分钟之后，在真空中将溶剂除去，得到钠盐1-6。iHNMR(CD30D,300MHz):8.40(s,1H)，7.63(d,J=8.1Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H)，7.36(m,1H)，7.00(m，1H),5.68(d，J=3.3Hz,2H);MS(电雾化)m/z384.1(固+).实施例2oo8—二氟-l-(3-曱氧基千基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸2-1:5,8-二氟-1-(3-曱氧基千基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯将奮诺酮1-3(136mg,0.54mmol)溶于3mL无水DMF中，并且用碳酸钾(145mg，1.05mmo1)、碘化钾(12.7mg)和3-曱氧基千基氯(169mg，0.84mmol)处理。在环境温度下16小时之后，在真空中将溶剂除去，得到为淡黄色固体的粗产品。原料通过硅胶快速柱色谱法进行纯化，利用0-10%梯度甲醇/二氯曱烷作为洗脱液，从而给出55mg(27%)为白色固体的2-1。HNMR(CD30D，300MHz):8.72(s,1H),7.46(ddd,J=4.4，9.1,14.0Hz，1H),7.25(dd,J=7.8,8.2Hz，1H)，7.12(ddd,J=3.4,9.1,11.0Hz,1H),6.86(dd,2.4,8.2Hz,1H),6.72(s,IH),6.68(d，J=7.8Hz，1H)，5.65(d，J=3.5Hz,2H),4.32(q，2H),3.74(s,3H),1.35(t,3H);MS(电雾化)m/z374.5(MH+).2-2:5,8-二氟-1-(3-曱氧基千基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸将乙酯2-l(55mg，0.15mmol)溶于1mL二氧己环中，并且用过量饱和LiOH水溶液(0.5mL)处理。90分钟之后，将反应倾倒入分液漏斗中和用3mLINHC1水溶液进行酸化。混合物用EtOAc(3x1mL)提取。合并的有机层用MgS04干燥和进行浓缩，从而给出为白色固体的羧酸2画2。力NMR(CD30D,300MHz):8.98(s，1H),7.60(ddd,J=4.5,9.0,13.8Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),6.87(m，1H),6.75(s,1H)，6.68(d,J=7.5Hz,1H),5.77(d，J=3.3Hz,2H),3.75(s,3H);MS(电雾化)m/z346.2(MH+).实施例35,8-二氟-4-氧代-1-[2-(三氟曱基)苄基]-1，4-二氢喹啉-3-羧酸3-13-23-1:5,8-二氟-4-氧代-1-[2-(三氟曱基)苄基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯将全诺酮1-3(l卯mg,0.75mmol)溶于3mL无水DMF中，并且用碳酸钾(196mg，1.42mmol)、碘化钾(11mg,0.07mmol)和2-(三氟甲基)千基氯(270mg，1.13mmol)处理。在环境温度下16小时之后，在真空中将溶剂除去，得到为淡黄色固体的粗产品。原料通过硅胶快速柱色语法进行纯化，利用0-10%梯度曱醇/二氯甲烷作为洗脱液，从而给出145mg(47%)为淡黄色固体的3-1。工HNMR(CD30D,300固z):8.71(s,1H)，7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.56隱7.37(m,3H),7.13(ddd,J=3.3,9.0,12.4Hz,1H),6.93(d,J=7.2Hz，1H),5.91(d，J=3.6Hz，2H)，4.31(q,2H),1.34(t,3H);MS(电雾化)m/z412.1(MH+).3-2:5,8-二氟-4-氧代-1-[2-(三氟甲基)苄基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸将乙酯3-1(145mg,0.35mmol，饱和.)溶于5mL二氧己环中，并且用过量々包和LiOH水溶液(0.5mL,々包和)处理。90分钟之后，将反应倾倒入分液漏斗中和用3mLINHC1水溶液进4亍酸化。混合物用EtOAc(3x2mL)提取。合并的有机层用MgS〇4干燥和进行浓缩，从而得到为白色固体的羧酸3-2。iHNMR(CD30D,300MHz):8.98(s,1H)，7.82(m,1H),7.61-7.46(m,3H),7.28(ddd,J=3.0,9.0,12.0Hz,1H),6.91(m，1H),6.03(d,J=3.9Hz,2H);MS(电雾化)m/z384.1(MH+).实施例4l陽(2，6画二氟苄基)-5,8-二氟-4-氧代1，4-二氢喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>4-1:l-(2,6-二氟千基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯将会诺酮1-3(5.19g,20.5mmol)溶于50mL无水DMF中，并且用碳酸钾(8.2g,59.3mmol)、碘化钾(11mg,0.07mmol)和2,6-二氟千基氯(5.0g,30.8mmol)处理。在环境温度下16小时之后，将反应滤过硅藻土，并且将滤液浓缩至干燥。将乙酯4-1(10.27g粗物质)转入到下一反应中。HNMR(CDCl3,300MHz):8.40(s,1H),7.30(m,2H),6.96(m，3H),5.62(s,2H),4.35(q,2H),1.37(t,3H);MS(电雾化)m/z380.1(MH+).4-2:l-(2,6-二氟千基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸将乙酯4-(<20.5mmol)溶于100mL1:1二氧己环/水中，并且用LiOH(1.4g,58mmol)处理。1小时之后，将反应浓缩至干燥，得到5.37g褐色固体。所得粗物质通过质量引导的(mass-guided)HPLC进行纯化，使用水/乙腈梯度与TFA调节剂，得到为淡黄色固体的4-2。&NMR(DMSO-d6,600MHz):14.60(s,1H)，9.24(s，1H)，7.81(ddd,J=4.2,9.0,13.8Hz,1H),7.45(tt,J=6.6,7.8Hz，1H),7.41(ddd,J=3.0，9.0,12.0Hz,1H),7.13(m,2H),6.03(s,2H);MS(电雾化)m/z352.0(MH+).实施例58—氟_1_(4_甲氧基千基)_4_氧代—1,4_二氢喹啉-3_羧酸5-15-25"35-2:8-氟-l-(4-曱氧基节基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯将市售会诺酮5-1(200mg,0.85mmol)(AcrosOrgamcs)溶于2mL无水DMF中，并且用碳酸钾(353mg,2.55mmol)、碘化钾(~10mg)和4-甲氧基,基氯(136mg，0.867mmol)处理。在环境温度下18小时之后，将饱和氯化4妄水溶液(~5mL)加入其中，随后将过量水加入其中。将所得沉淀滤出并且用水洗涤。所得固体5-2不需纯化即用于下一步骤中。iHNMR(CDCl3，300MHz》8.52(s,1H),8.35(m,1H),7.32(m,2H),7.10(d,J=8.4Hz，2H)，6.88(d,J=8.4Hz，2H),5.48(s,2H),4.40(q,2H),3.75(s，3H),1.41(t,3H);MS(电雾化):m/z356.0(MH+).5-3:8-氟-1-(4-曱氧基千基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸将乙酯5-2(148mg,0.42mmol)溶于3mL二氧己环中，并且用过量饱和LiOH水溶液(0.42mL,2.2mmol)处理。在50°C下，将上述混合物搅拌30分钟。将反应倾倒入分液漏斗中和用1mL6NHC1水溶液进行酸化。所得混合物用CH2Cl2进行提取(3x10mL)。合并的有机层用MgS04干燥和进行浓缩，得到为白色固体的羧酸5-3。&NMR(CDC13，300MHz):14.60(brs，1H)，8.83(s，1H),8.37(m，1H),7.55-7.45(m,2H)，7.11(d,8.4Hz,2H),6.87(d，J=8.4Hz,2H)，5.61(s，2H)，3.78(s，3H);MS(电雾化)m/z328.0(MH+).实施例6l-(2,4-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸5-1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>6-26>36-2:l-(2，4-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯将市售p奎诺酮5-1(200mg,0.85mmol)(AcrosOrgamcs)溶于2mL无水DMF中，并且用碳酸钾(353mg，2.55mmol)、碘化钟(~10mg)和2,4-二氟千基氯(141mg，0.87mmol)处理。在环境温度下18小时之后，将饱和氯化铵水溶液(~5mL)加入其中，随后将过量水加入其中。将所得沉淀滤出并且用水洗涤。所得固体6-2不需纯化即用于下一步骤中。力NMR(CD30D，300MHz):8.71(s,1H),8.13(d,J=8.1Hz，1H),7.60-7.40(m,2H)，7.07-6.90(m,3H),5.77(s，2H)，4.30(q，2H),1.39(t,3H);MS(电雾^0:m/z362.0(MH+).6-3:l-(2，4-二氟节基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸将乙酯6-2(168mg，0.47mmol)溶于3mL二氧己环中，并且用过量饱和LiOH水溶液(0.47mL,2.5mmol)处理。在50。C下，将上述混合物搅拌30分钟。将反应倾倒入分液漏斗中和用1mL6NHC1水溶液进行酸化。所得混合物用012012进行提取(3x10mL)。合并的有才几层用MgS04干燥和进行浓缩，给出为黄色固体的羧酸6-3。&NMR(DMSO-d6,300MHz):14.80(brs,1H),8.73(s，1H)，7.97(d，J=8.4Hz,1H)，7.40-7.20(m,2H)，7.08-6.85(m，3H),5.87(s,2H);MS(电雾化)m/z334.0(MH+).以下表2中的化合物通过与以上实施例列出的相同方法进行制备，根据需要替换为适当的苯胺或者烷基化试剂。所需原料可以市场购买到、描述于文献中或者可以由有机合成领域的熟练技术人员轻易合成。ll誦B觀lll画lll謹圜國ll國画謹l画画園圍圖圖,(MH+)m/zIUPAC命名7卩0《310.0l-(4-曱氧基苄基)-4-氧代-1,4画二氪唾啉隱3隱羧酸8350.17-氯-6-氟-l-(4-氟千基)-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸9oo400.17-氯-6-氟-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苄基]-l,4-二氲喹啉-3-羧酸10400.17-氯-6-氟-4-氧代-]-[4-(三氟甲基)苄基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>min:分钟MOH:金属氲氧化物MH:金属氬4t物MWI:樣i波辐射rt:室温HPLC:高效液相色"i普法虽然参考某些具体实施方案对本发明进行了描述和说明，但是本领域熟练技术人员应当理解，可以对所述方法和方案进4亍多种4务改、改变、变型、替换、删除或者添加，这并不背离本发明的精神和范围。因此，本发明意图通过下述的权利要求的范围进行限定，应当将这些权利要求解释为合理宽的范围。权利要求1.式(II)化合物及其药学上可接受的盐，其中R2和R5各自为卤素；R9、R10、R11、R12和R13独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)氰基，(4)-R6，(5)-O-R6，(6)-S(O)n-R7，和(7)-OH，其中R6和R7选自(a)-C1-6烷基，和(b)-(CH2)m-芳基，其中所述R6和R7的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个芳基取代；R8选自(1)氢，(2)-C1-6烷基，和(3)-CH2-芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卤素，(b)氰基，和(c)-O-C1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素取代；m为1、2或者3；和n为0、1或者2。2.权利要求1的化合物，其中R9、R1G、R11、R"和R"独立地选白(1)氢，(2)卤素，(3)-0-(^-6烷基，(4)-Cw烷基，(5)羟基，和(6)氰基，其中R9~R13的烷基部分任选被一个或者多个卣素取代。3.权利要求1或者2的化合物，其中RS为氢。4.权利要求3的化合物，5.权利要求4的化合物，6.权利要求5的化合物或者多个为卣素。7.权利要求6的化合物或者更多个为卣素。8.权利要求7的化合物，9.权利要求8的化合物，10.权利要求1的化合物，选自1_(4-(三氟甲基)千基)-5,8-二氟-4-氧代-1,4-二氲喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-1-(3-曱氧基苄基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-l-[2-(三氟甲基)千基]-1,4-二氲喹啉-3-羧酸；1-(2,6-二氟千基)-5，8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[3-(三氟曱基)苄基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-l-[4-(三氟曱氧基)苄基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；3其中R2和R5独立地选自氯和氟。其中112和115都是氟。,其中R9、R1G、R11、1112和1113中的一个,其中R9、R1Q、R11、R^和R"中的两个,其中W和R"为卣素。,其中R1Q、R"和RU为氢。(1-(3,4-二氟千基)-5，8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；(l-(2-氰基苄基)-5,8-二氟-4-氧代-l，4-二氬喹啉-3-羧酸；(1_(4-溴-2-氟千基)-5,8-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；(5,8-二氟-4-氧代-1-(吡啶-3-基曱基)-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；(l-(3,5-二氟苄基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；(5,8-二氟-4-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；(l-[2-氯-5-(三氟甲基)千基]-5,8-二氟-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-羧酸；(5,8-二氟-1-[2-氟-5-(三氟甲基)千基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；(l-[4-氯-3-(三氟甲基)千基]-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；(5,8-二氟-1-(4-氟千基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；(5，8-二氟-1-(3-氟-4-曱氧基节基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；(1-[4-(二氟甲氧基)千基]_5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3_羧酸；(l-节基-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；及其药学上可接受的盐。11.权利要求10的化合物，选自(l-(4-(三氟曱基)苄基)-5，8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-1-(3-曱氧基千基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[2-(三氟甲基)苄基]-(1,4-二氬喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟,基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-l-[3-(三氟甲基)千基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；(5,8-二氟-4-氧代-1-[4-(三氟曱基)千基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；及其药学上可接受的盐。12.盐形式的权利要求10或者11的化合物，其中所述盐选自锂盐铵盐、钠盐、钩盐和钾盐。13.式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>及其药学上可接受的盐，其中115为卤素；R9、R1Q、R11、R"和R"独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)氰基，(4)-R6,(5)-O-R6，(6)-S(0)n-R7,和(7)-OH,其中116和117选自(a)-Cw烷基，和(b)陽(CH^-芳基，其中所述R6和R7的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个芳基取代；R8选自(1)氢，(2)-d—6烷基，和(3)-CH2-芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卤素，(b)氰基，和(C)-0-01—6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卣素取代；m为1、2或者3;和n为0、1或者2。14.权利要求13的化合物，其中R9、R1G、R11、1112和R"独立地(1)氬，(2)卣素，(3)-0-(^-6烷基，(4)-Cw烷基，(5)羟基，和(6)氰基，其中R9~R13部分任选被一个或者多个卣素取代。15.权利要求13的化合物，选自S_氟_l_(4_甲氧基千基)_4_氧代_i,4一二氲喹啉_3_羧酸；l-(2,4-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；l-(3,5-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-[3-(三氟甲氧基)苄基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-[3-(二氟甲氧基)苄基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-1-(3-甲氧基千基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-(3,4,5-三氟千基)-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[4-甲氧基-3-(三氟曱基)苄基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟_4-氧代-1-[2-(三氟曱基)千基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-[2-氯-5-(三氟曱基)苄基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[3-氟-5-(三氟曱基)千基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[2-氟-5-(三氟曱基)千基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[3-氟-2-(三氟曱基)千基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；1-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-8-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-1-[4-(三氟曱基)苄基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-l-(3-氟-4-曱氧基千基)-4-氧代-l,4-二氪喹啉-3-羧酸；l-[4-(二氟甲氧基)千基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；1_千基_8-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[2-氟-6-(三氟甲基)千基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸;8-氟-4-氧代-l-(2,3,6-三氟千基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8_氟_4-氧代-1-(2,4,6-三氟千基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(2,3-二氟节基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[2-氟-3-(三氟曱基)苄基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸;l-(2,5-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-(2,3,4-三氟千基)-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；8_氟-4-氧代-1-[4-(三氟曱氧基)苄基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-[3-(三氟甲基)千基]-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；1-(2-氰基苄基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(3,4-二氟节基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；及其药学上可接受的盐。16.式(IV)化合物及其药学上可接受的盐，其中R9、R1Q、R11、1112和1113独立地选自(1)氬，(2)卣素，(3)氰基，(4)画R6,(5)-O-R6，(6)-S(0)n-R7,和(7)-OH，其中R6和R7选自(a)-Cw烷基，和(b)-(CH2)m-芳基，其中所述R6和R7的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个芳基取代；R8选自(1)氲,(2)-d-6烷基，和(3)-CH2-芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卣素，(b)氰基，和(c)-0-d—6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卣素取代；m为1、2或者3;和n为0、1或者2;条件是(i)R9、R1Q、R11、1112和R"中至少一个不是氢，和(ii)当R"为甲氧基时，R9、R10、R^和R"不都是氢。17.权利要求16的化合物，其中R9、R1Q、R11、1112和R"独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)-0-(^-6烷基,(4)-Cw烷基，(5)羟基，和(6)氰基，其中R9~R13的烷基部分任选被一个或者多个卣素取代；条件是R9、R1Q、R11、R"和R"中至少一个不是氲。18.权利要求16的化合物，选自L(3-氟—4-曱氧基千基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；1_[4-(二氟甲氧基)千基]-4-氧代-1,4-二氲喹啉-3-羧酸；4-氧代—l-[4-(三氟甲氧基)千基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；4-氧代-l-(2,3,5,6-四氟-4-甲氧基节基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；1_(4-羟基千基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；1_[4-(4-氟千基)千基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；4-氧代-l-[4-(2-苯基乙基)千基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸;及其药学上可接受的盐。19.式(V)化合物及其药学上可接受的盐，其中113和114各自为囟素；R9、R10、R11、1112和1113独立地选自-.(1)氢，(2)卣素，(3)氰基，(4)-R6，(5)-O-R6，(6)-S(0)n-R7,和(7)-OH,其中116和117选自(a)-Cw烷基，和(b)-(CH2)m-芳基，其中所述尺6和R7的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个芳基取代；R8选自(1)氢，(2)-C"烷基，和(3)-CH2-芳基,其中所述R8的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卤素，(b)氰基，和(c)-0-(^-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卣素取代；m为1、2或者3;和n为0、1或者2;条件是U)R9、R1Q、R11、R"和R"中至少一个不是氢，(ii)当R9和R"为卣素时，R1Q、RH和R^不都是氢，(iii)当R^和RH为卣素时，R9、R"和R"不都是氢，(iv)当R"和R^为卣素时，R9、R"和R"不都是氢，(v)当R"和R"为卣素时，R9、111()和1112不都是氢，(vi)当R9和RB为卣素时，R10、R"和R^不都是氲，(vii)当R^为甲氧基或者卣素时，R9、RIQ、RU和R"不都是氬，(viii)当1112为曱氧基或者卤素时，R9、R1G、R"和R"不都是氢，(ix)当R9为卣素时，R1()、R11、R"和R"不都是氢，(x)当R"为卣素时，R9、R1Q、RH和R^不都是氢，和(xi)当R"为囟素、甲基、三氟甲基或者硝基时，R10、R11、R12和R"不都是氢。20.权利要求19的化合物，其中R9、R1G、R11、1112和R"独立地选自(1)氢，(2)卣素，(3)-O-Cw烷基，(4)-d-s烷基，和(5)氰基，其中119~1113的烷基部分任选被一个或者多个卣素取代。21.权利要求19的化合物，其选自7-氯-6-氟-1-(4-氟千基)-4-氧代-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；7-氯-6-氟-4-氧代-l-[3-(三氟甲基)千基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-6-氟-4-氧代-l-[4-(三氟甲基)千基]-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；7-氯_6_氟_4-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸;及其药学上可接受的盐。22.式(VI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>及其药学上可接受的盐，其中W为面素；R9、R10、R11、1112和1113独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)氰基，(4)-R6，(5)-O-R6，(6)-S(0)n-R7,和(7)-OH，其中116和117选自(a)-d—J^I,和(b)-(012)111-芳基,其中所述W和R7的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个芳基取代；R8选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(1)氢，(2)-d—6烷基，和(3)-CHr芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卤素，(b)氰基，和(c)-0-(^-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卣素取代；m为1、2或者3;和n为0、1或者2;条件是(i)R9、R10、R11、R"和R"中至少一个不是氢，和(ii)当R4为氯和RH为氟时，R9、R1Q、R"和R"不都是氢。23.权利要求22的化合物，其中R9、R10、R11、R^和R"独立地选自(1)氲，(2)卤素，(3)-0-。1-6烷基,(4)-d—6烷基，和(5)氰基，其中R9~R13的烷基部分任选被一个或者多个卣素取代。24.权利要求22的化合物，其选自7-氯-l-(4-氟千基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-4-氧代-l-[3-(三氟曱基)千基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-(2,6-二氟千基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-4-氧代-l-[4-(三氟甲基)千基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；7—氯_4-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)千基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-l-(3,4-二氟千基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-(2-氰基千基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；1_(4-溴-2-氟千基)-7-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；及其药学上可接受的盐。25.式(VII)化合物及其药学上可接受的盐，其中R为卣素;R9、R1Q、R11、R^和R"独立地选自(1)氲，(2)卤素，(3)氰基，(4)-R6,(5)-0-R6,(6)-S(0)n-R7,和(7)-OH,其中116和117选自(a)-d—6烷基，和(b)-(CH2)m-芳基，其中所述W和R7的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个芳基取代；R8选自(1)氢，(2)-d—6烷基，和(3)-CH2-芳基,其中所述R8的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卤素，(b)氰基，和(c)-0-Cw烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卣素取代；m为1、2或者3;和n为0、1或者2;条件是R9、R1Q、R11、R^和R"中至少一个不是氢。26.权利要求25的化合物，其中R9、R10、R11、R12和R"独立地(1)氢，(2)卣素，(3)-0-(:1-6烷基，(4)-(--6烷基，和(5)氰基，其中R9~R13的烷基部分任选被一个或者多个卣素取代。27.权利要求23的化合物，选自6-氟-l-(3-氟-4-甲氧基千基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；1_(4-溴-2-氟千基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟节基)-6-氟-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；及其药学上可接受的盐。28.式(VIII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(Viii)及其药学上可接受的盐，其中R2为卣素;R9、R1Q、R11、1112和1113独立地选自(1)氬，(2)卤素，(3)氰基，(4)-R6,(5)-O-R6,(6)-S(〇)n-R7,和(7)-OH,其中116和117选自(a)-C"烷基，和(b)-(CH2)m-芳基,其中所述R6和R7的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个芳基取代；R8选自(1)氢，(2)-d-6烷基，和(3)-CHr芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卤素，(b)氰基，和(c)-0-^-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卣素取代；m为1、2或者3;和n为0、]或者2。29.权利要求28的化合物，其中R9、R1()、R11、1112和1113独立地选自(1)氢，(2)卣素，(3)-0-d—6烷基，(4)-d—6烷基，和(5)氰基，其中119~1113的烷基部分任选被一个或者多个由素取代。30.权利要求28的化合物，选自l-(2,6-二氟千基)-5-氟-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；5-氟-4-氧代-l-[4-(三氟甲基)千基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；5-氟-l-(4-氟千基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；5-氟-l-(3-氟-4-甲氧基千基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；5-氟-4-氧代-l-(2,3,6-三氟苄基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；5-氟-4-氧代-l-(2,4,6-三氟千基)-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；1_(4-溴-2-氟千基)-5-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基曱基)-5-氟-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；及其药学上可接受的盐。31.—种治疗阿尔茨海默氏病、疼痛病症或者睡眠障碍的方法，包括给药需要其的患者治疗有效量的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>及其药学上可接受的盐和其对映异构体和非对映异构体，其中R工选自(1)氢，(2)-d-6烷基，(3)-Cw环烷基,(4)-CH2-C3—7环烷基，(5)-CH2-芳基，和(6)-CH2-杂芳基，其中所述R1的烷基、杂芳基、环烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卣素，(b)氰基，(c)-R6,(d)-O-R6，(e)-S(0)n-R7;R2、R3、114和115各自独立地选自(1)氲，(2)-d—6烷基，(3)-(^3-7环烷基，(4)卣素，(5)氰基，(6)-0-R6,和(7)-S(0)n-R7,其中所述烷基或者环烷基任选被一个或多个以下取代基取代(a)卣素，(b)羟基，和(c)-O-Cw烷基;R6和R7选自(1)-C!-6烷基，和(2)-(CH2)m-芳基，其中所述R6的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)囟素，(b)氰基，和(c)-O-d—6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卣素取代；R8选自(1)氢，(2)-d-6烷基，和(3)-CH2-芳基,其中所述R8的烷基或者芳基部分任选被一个或者多个以下取代基取代(a)卣素，(b)氰基，和(c)-O-d-s烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卣素取代；m为1、2或者3;和n为0、1或者2。32.权利要求31的方法，其中R和RS各自为卣素，和113和114各自为氲。33.权利要求31的方法，其中113和114各自为卣素，和R和RS各自为氢。34.权利要求31的方法，其中(1)R2、R3和R5各自为氳，和R4为卣素；或者(2)R和RS各自为卣素，和113和114各自为氪；或者(3)R5为卣素，和R2、113和114各自为氢。35.权利要求31的方法，其中RS为氢。36.权利要求31的方法，其中化合物为式(IA)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>及其药学上可接受的盐，以及其单个对映异构体和非对映异构体，其中R2、R3、114和115如权利要求1中所定义，和R^和R外独立地选自(1)氬，(2)卤素，(3)-O-Cw烷基,(4)-Cw烷基，(5)羟基，和(6)氰基，其中R9a或者R9b的烷基部分任选被一个或者多个卣素取代。37.权利要求31的方法，其中式(I)化合物选自1_(4_(三氟曱基)千基)_5,8_二氟_4_氧代_1，4_二氢喹啉_3-羧酸；1_(4-曱氧基千基)-4-氧代-1,4-二氲喹啉-3-羧酸；7-氯-6-氟-1-(4-氟节基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；7_氯_6-氟-4-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)千基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-6-氟-4-氧代-1-[3-(三氟曱基)苄基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；1.7-氯-6-氟-4-氧代-1-[4-(三氟甲基)节基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)千基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟苄基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-l-[4-(三氟曱氧基)苄基]-l,4-二氪喹啉-3-羧酸；l-(3,4-二氟苄基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(2-氰基苄基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(4-溴-2-氟千基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-l-(4-氟千基)-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；7-氯-4-氧代-l-[3-(三氟曱基)苄基]-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；7-氯-l-(2,6-二氟,基)-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-4-氧代-l-[4-(三氟甲基)苄基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-4-氧代-l-[4-(三氟甲氧基)千基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-l-(3，4-二氟千基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1—(2-氰基千基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(4-溴-2-氟千基)-7-氯-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；6-氟-l-(3-氟-4-曱氧基千基)-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；5，8-二氟-4-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(4-溴-2-氟千基)-6-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟千基)-6-氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；1-(3,5-二氟千基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；5，8-二氟-1-(3-甲氧基千基)-4-氧代-1,4-二氲喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[2-(三氟曱基)千基]-1,4—二氢喹啉-3-羧酸；l-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸5,8-二氟-1-[2-氟-5-(三氟甲基)千基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸1_[4-氯-3-(三氟曱基)千基]-5,8-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸5,8-二氟-1-(4-氟千基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-1-(3-氟-4-曱氧基苄基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；1-[4-(二氟曱氧基)千基]-5，8-二氟-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；1_千基-5,8-二氟-4-氧代-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-1-(4-曱氧基千基)-4-氧代-1，4-二氲喹啉-3-羧酸；1.l-(3，5-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-[3-(三氟甲氧基)千基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；1-[3-(二氟甲氧基)苄基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；8_氟小(3_甲氧基千基)_4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-(3,4,5-三氟千基)-l,4-二氪喹啉-3-羧酸；8-氟-1-[4-甲氧基-3-(三氟曱基)千基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸;8-氟-4-氧代-卜[2-(三氟甲基)千基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-[2-氯-5-(三氟甲基)节基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[3-氟-5-(三氟甲基)节基]-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[2-氟-5-(三氟曱基)千基]-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-1-[3-氟-2-(三氟甲基)千基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；1_[4-氯-3-(三氟甲基)千基]-8-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-[4-(三氟甲基)苄基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-1-(3-氟-4-曱氧基千基)—4-氧代-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-千基-8-氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-1-[2-氟-6-(三氟曱基)节基]-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-(2,3,6-三氟节基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-卜(2,4,6-三氟r基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；1-(2，3-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-1-[2-氟-3-(三氟甲基)千基]-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(2,5-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(2,4-二氟节基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-1-(2,3,4-三氟千基)-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟—4-氧代-l-[4-(三氟甲氧基)千基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-[3-(三氟甲基)节基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(2-氰基苄基)-8-氟-4-氧代4,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(3,4-二氟苄基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；1-(3-氟-4-曱氧基苄基)-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；1-[4-(二氟甲氧基)千基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；4-氧代-1-[4-(三氟曱氧基),基]-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；4-氧代-l-(2,3,5,6-四氟-4-曱氧基千基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l一(4-羟基千基)-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟卡基)-5-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；5-氟-4-氧代-l-[4-(三氟曱基)千基]-l,4-二氩喹啉-3-羧酸；5-氟-1_(4-氟千基)-4-氧代-1,4-二氲喹啉-3-羧酸；5-氟-l-(3-氟-4-曱氧基千基)-4-氧代-l,4-二氲喹啉-3-羧酸；5-氟-4-氧代-l-(2,3,6-三氟千基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；5-氟-4-氧代-l-(2,4,6-三氟千基)-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(4-溴-2-氟千基)-5-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；l-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基曱基)-5-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-羧酸；1_[4-(4-氟千基)千基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；和4-氧代-l-[4-(2-苯基乙基)节基]-l,4-二氢喹啉-3-羧酸及其药学上可接受的盐。38.权利要求31的式(I)化合物用于制造治疗选自阿尔茨海默氏病、疼痛病症和睡眠障碍的疾病或者病症的药物的用途，包括合并式(I)化合物与药学上可接受的载体。39.—种药物组合物，包含权利要求l-30任一项的化合物和药学上可接受的载体。40.权利要求l-30任一项的化合物用于制造治疗选自阿尔茨海默氏病、疼痛病症和睡眠障碍的疾病或者病症的药物的用途，包括合并4又利要求l-30任一项的化合物与药学上可接受的载体。全文摘要本发明涉及通式(I)表示的喹诺酮化合物，其是M1受体阳性变构调节剂并且可以用于治疗其中涉及M1受体的疾病，比如阿尔茨海默氏病、疼痛或者睡眠障碍，和涉及式(II)～(VIII)的新颖M1受体阳性变构调节剂化合物。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，和涉及这些化合物和组合物在治疗其中涉及M1受体的疾病中的应用。文档编号C07D215/22GK101321733SQ200680045397公开日2008年12月10日申请日期2006年12月4日优先权日2005年12月5日发明者C·林兹利,D·哈利特,W·D·希普申请人:默克公司;默沙东有限公司