专利名称：作为5－ht的制作方法
技术领域：
本发明涉及碳环和杂环取代的吲哚化合物，包含此类化合物的药物组合物和所述化合物的药物用途，尤其是在治疗CNS疾病中的药物用途。
根据本发明的一个方面，提供了下式I的化合物和其立体异构体、溶剂化物、水合物或可成药盐
其中A选自六元非芳族、取代或未取代的碳环和六元非芳族取代或未取代的杂环，其具有一个或两个选自O、S、SO、SO2和NR4的杂原子；R1选自H和OH；根据化学结构式允许，n为0或1；R2选自CR5R6CH2NR7R8或下式II、III或IV的基团
R3选自H和苯甲酰基；R4选自H、低级烷基、苄基、低级烷基羰基、低级烷基氨基羰基、低级烷基氨基硫代羰基、低级链烷酰基、低级烷基氨基酰亚氨基(loweralkylaminoimide)和低级烷氧基取代的低级亚烷基；R5和R6独立地选自H、低级烷氧基和羟基；R7和R8独立地选自H和低级烷基，或者，R7和R8与和其相连的氮原子一起形成亚烷基桥，产生取代或未取代的3-6元环；一代表单键或双键；并且R9、R10和R11独立地选自H和低级烷基；其前提条件是当A为环己烷，且R3为H时，而R2不为CH2CH2NH2。
根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含对刺激5-HTID样受体有效量的式V化合物和可成药载体
其中A选自六元非芳族、取代或未取代的碳环和六元非芳族取代或未取代的杂环，其具有一个或两个选自O、S、SO、SO2和NR4的杂原子；R1选自H和OH；根据化学结构式允许，n为0或1；R2选自CR5R6CH2NR7R8或下式II、III或IV的基团
R3选自H和苯甲酰基；R4选自H、低级烷基、苄基、低级烷基羰基、低级烷基氨基羰基、低级烷基氨基硫代羰基、低级链烷酰基、低级烷基氨基酰亚氨基和低级烷氧基取代的低级亚烷基；R5和R6独立地选自H、低级烷氧基和羟基；R7和R8独立地选自H和低级烷基，或者，R7和R8与和其相连的氮原子一起形成亚烷基桥，产生取代或未取代的3-6元环；一代表单键或双键；并且R9、R10和R11独立地选自H和低级烷基。
根据本发明的另一个方面，提供了包含对治疗CNS疾病和对治疗偏头痛有效量的本发明化合物的组合物，其中，指明了5-HTID样配位体。下面，更详细地描述本发明的这些方面和其它方面。发明详述和优选的实施方案术语“低级烷基”是指包含1-6个碳原子的直链或和支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。
术语“六元非芳族、取代或未取代的杂环基”是指包含0-1个双键且包含1或2个选自O、NR4、S、SO和SO2杂原子的取代或未取代的环(包括二氢吡喃、四氢吡喃、氮杂环己烷、氮杂环己烯、二氢噻喃、四氢噻喃等)。
术语“六元、取代或未取代的非芳族碳环”是指包含或不包含一个双键、取代或未取代的碳环，包括环己烷和环己烯。
“可药用盐”是指与患者的治疗相容的酸加成盐或碱加成盐。
“可药用酸加成盐”是指由式I和V表示的碱性化合物或其任一种中间体的无毒有机或无机酸加成盐。可形成适宜的盐的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，酸性金属盐如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。可形成适宜的盐的有机酸的实例包括一元、二元或三元羧酸。这种酸的代表是，例如乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸和磺酸，如甲磺酸、2-羟基乙磺酸。可以形成一元或二元酸盐，这种盐也可以水合物、溶剂化物或基本无水形式存在。通常，这些化合物的酸加成盐在水和各种亲水有机溶剂中更为稳定，与其游离碱形式相比，显示出更高的熔点。
“溶剂化物”是指适宜的溶剂分子掺入结晶晶格中的式I或V的化合物或式I或V的化合物的可成药物。适宜的溶剂为作为溶剂化物在给药剂量时是生理学上可以耐受的那些溶剂。
术语“立体异构体”是仅在其原子的空间取向方面不同的单个分子的所有异构体，包括映像异构体(对映异构体)、几何(顺/反)异构体和具有多于一个手性中心的化合物的异构体，其不是另一种(非对映体)镜像。
术语“治疗”是指暂时或永久性减缓症状和消除病因，或者防止或减缓所述紊乱或病症的发生。
术语“治疗有效量”是指化合物的用量应有效地治疗所述疾病或病症。
术语“可成药载体”是指无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、助剂或其它与活性成分混合而形成药物组合物即能给药于患者的药剂的物质。这种载体的实例之一是通常用于肠胃外给药的可药用油。
式I和V化合物包括以下的化合物，其中，A选自六元非芳族、取代或未取代的碳环和六元非芳族、取代或未取代的杂环，所述杂环具有1或2个选自O、S、SO、SO2和NR4的杂原子。当A被取代时，取代基可在适宜于其化学结构的位置，可包含1-3个取代基，优选1-2个，最好是1个取代基，所述取代基选自低级烷基、羟基、低级烷氧基和低级烷氧基取代的低级亚烷基。在适宜的实施方案中，A上的取代基独立地选自甲基、羟基、甲氧基和甲氧基亚甲基。应当指出，上述对A的取代基的定义并不包括基团R1和R4。这些基团已单独涉及。
在本发明的实施方案中，A为取代或未取代的六元非芳族杂环，其具有1个选自O、S、SO、SO2和NR4的杂原子。在优选的实施方案中，A为未取代的六元非芳族杂环，其具有1个选自O、S、SO、SO2和NR4的杂原子。在更优选的实施方案中，A为具有1个选自O、S和NR4的杂原子的未取代杂环。在本发明的特别优选的实施方案中，A选自环己烷、环己烯、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噻喃、四氢噻喃、氮杂环己烷和氮杂环己烯。在首选的实施方案中，A选自氮杂环己烷-4-基、氮杂环己-3-烯-4-基、环己-1-烯-1-基、四氢噻喃-4-基、3，4-二氢噻喃-4-基、2，3-二氢吡喃-2-基、四氢吡喃-2-基、3，4-二氢吡喃-4-基和四氢吡喃-4-基。
在本发明的一个实施方案中，n为0或1，R1选自H和OH。在优选的实施方案中，n为0，即在与R1相连的碳与相邻的节点间存在一个双键。当n为1时，R1优选H。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自H和苯甲酰基。在优选的实施方案中，R3为H。
式I和V的化合物包括R2选自CR5R6CH2NR7R8或式II、III或IV基团的那些化合物
当R2为CR5R6CH2NR7R8时，R5和R6选自H、OH和低级烷氧基，R7和R8选自H和低级烷基，或者R7和R8与和其相连的氮原子一起形成亚烷基桥，产生被1或2个基团取代或未取代的的3-6元环，所述取代基选自低级烷基、羟基和低级烷氧基。优选当R5或R6之一为OH或低级烷氧基时，另一个为H，或者，更优选R5和R6均为H。在其它优选的实施方案中，R7和R8或者同时为甲基，或者与和其相连的氮原子一起形成3-6元，优选5-6元未取代的饱和环。具体的环包括吡咯烷或哌啶。当R2为式II、III或IV的基团时，R9、R10和R11独立地选自H和低级烷基，优选甲基。在更优选的实施方案中，选择R5、R6、R7和R8以提供
或CH2CH2NMe2。
在本发明的实施方案中，R4选自H、低级烷基、苄基、低级烷基羰基、低级烷基氨基羰基、低级烷基氨基硫代羰基、低级烷基氨基酰亚氨基、低级烷氧基羰基和低级烷氧基取代的低级亚烷基。在优选的实施方案中，R4选自甲基、苄基和叔丁氧羰基。
在本发明的具体实施方案中，式I和V的化合物包括5-(环己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲哚；(S)-5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[2-N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(1-羟基环己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-苄基-4-羟基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基-4-羟基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基-4-羟基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基-4-羟基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(环己-1-烯-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-苄基环己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-环己基-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-环己基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-苄基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1-苯甲酰基吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲酰基吲哚；(S)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲酰基吲哚；(R)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲酰基吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖(glucal)-1-基)-1-苯甲酰基吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲酰基吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；(R)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲酰基吲哚；
5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲酰基吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲酰基吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基噻喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羟基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4-二氢噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氢噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(1-硫杂环己-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基-4-羟基环己-4-基)-3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚；和5-(1-氮杂-1-甲基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
在本发明的优选实施方案中，式I和V的化合物包括5-(环己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N二甲氨基)乙基]-5-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲哚；(S)-5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(1-羟基环己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基-4-羟基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(环己-1-烯-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-苄基环己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-环己基-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-环己基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-苄基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；(R)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基噻喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羟基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4-二氢噻喃-4-基)-1H-吲哚；
3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氢噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(1-硫杂环己-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基-4-羟基环己-4-基)-3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚；和5-(1-氮杂-1-甲基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
在本发明更优选的实施方案中，式I和V的化合物包括5-(1-羟基环己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基-4-羟基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-苄基环己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-环己基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-苄基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(1-氮杂环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；
5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基噻喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羟基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4-二氢噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氢呋喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氢噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；和3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚。
在本发明最优选的实施方案中，式I和V的化合物包括5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(4-羟基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；
3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氢噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；和5-(1-氮杂-1-甲基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
式I和V化合物的酸加成盐适宜由可药用酸形成，例如包括如下的酸加成盐与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸形成的盐；与有机酸如琥珀酸、马来酸、乙酸或富马酸形成的盐。其它不可药用盐如草酸盐例如可以用来在实验室中分离式I和V化合物，或用于以后转化成可药用酸加成盐。本发明的保护范围还包括本发明化合物的溶剂化物和水合物。
将给出的化合物盐转化成所需化合物盐可采用标准技术来完成，其中，给出的盐的水溶液用一种碱如碳酸钠或氢氧化钾的溶液进行处理，释放出游离碱，将这种游离碱萃取入适宜的溶剂如醚中。然后，使游离碱从水相中分离出来，干燥，再用需要的酸进行处理以得到所需盐。
本发明的某些化合物具有手性中心，例如，R5或R6为羟基或低级烷氧基的那些化合物，和R2为式II或III基团的那些化合物。本发明延伸覆盖各种化合物的所有结构异构体和旋光异构体，以及其外消旋混合物。
本发明的化合物可采用本领域公知的类似方法制备。因而，一般说来，式I和V的化合物例如可通过两条反应路线之一制备。第一条反应路线包括在如下反应路线1中所示的标准钯-交叉偶合条件下，用例如式C的乙烯基三烷基锡烷与式A或B的吲哚进行偶合，其中，Y为适宜的离去基团如卤素或三氟甲磺酸根(triflate)(优选溴)，X1和X2独立地选自CH2、O、S、SO、SO2或NR4。在该反应路线中，R2、R4、R7和R8如式I和V定义。可以理解，其它金属偶合剂可用来替换乙烯基锡烷，如乙烯基硼酸、氯化锌(chloro zinc)等。优选的偶合条件包括在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或甲苯中，在四(三苯膦)钯(0)存在下，将吲哚和杂环金属试剂回流。试剂A的两个羰基的还原反应可在偶合之前或之后采用金属氢化物还原剂完成，例如采用氢化铝锂的四氢呋喃溶液。如果该还原反应采用少量的还原剂，则可分离出R5和R6独立地为羟基的式I和V化合物。然后，可采用标准条件(例如乙腈中的烷基卤和碳酸钾)将该羟基烷基化，得到R5和R6为烷氧基的式I和V化合物。在偶合后，试剂B的苯甲酰基可采用标准脱保护条件如氢氧化钠的甲醇溶液除去。
反应路线1
反应路线2示出了式I和V化合物的第二条反应路线。式F的吲哚试剂(其中，R2如式I和V定义，Y为适宜的离去基团如卤素或三氟甲磺酸根(优选溴))可用强碱和例如式G的酮(假设杂原子不在酮的α位)进行处理，得到式I和V的化合物，其中，X为CH2、NR4、S、SO、SO2或O。该反应是在-78℃至0℃下，在惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃中进行的。优选的反应条件是采用乙醚，并且，加入氢化钾时温度为0℃；加入叔丁基锂时温度为-78℃。这些化合物的脱水反应在标准条件下进行，例如，在惰性溶剂如四氢呋喃中，在碱性条件下或在酸如三氟乙酸存在下，形成甲磺酸根并消去，得到式J化合物。
反应路线2
将式D、E或J化合物还原而得到完全饱和的杂环化合物可在标准氢化反应条件下进行或采用金属氢化物还原剂进行。优选的氢化反应条件为在室温下，在氢气氛下，于乙酸乙酯中，采用催化量的碳载钯催化剂。优选的金属氢化物还原剂包括氢化铝锂或氰基硼氢化钠。该反应可在乙醚、四氢呋喃或乙醇/酸中进行，温度范围为0-80℃。优选的条件是室温下，乙醇/HCl中，采用氰基硼氢化钠。应当指出，当杂原子位于式D或E化合物中与吲哚环相连的杂环位点的α位时，优选通过金属氢化物还原反应实现氢化。
如反应路线3所示，式A化合物(其中，R7和R8如式I和V定义，Y如前定义)可这样制备使吲哚K与草酰氯反应，再与适宜的胺反应。这些反应在惰性溶剂如乙醚(优选)或二氯甲烷中进行，温度范围为0-65℃，优选25-65℃。
反应路线3
式B或F化合物(其中，R2为式II基团)可如反应路线4所示制备。在约65-155℃及酸性条件下，吲哚K(其中，Y如前定义)与马来酰亚胺L(R9如式I和V定义)进行缩合制得中间体M。优选的条件是在约100-110℃的温度及乙酸。在惰性溶剂如四氢呋喃、二噁烷或乙醚中，在约25-100℃下，通过例如采用氢化铝锂、硼氢化锂或二硼烷作为还原剂进行还原反应，可将中间体M还原成所需的式B或F化合物。优选在约65℃下，在四氢呋喃中，采用氢化铝锂进行还原反应。
反应路线4
式B或F化合物(其中R2为式III基团)可如反应路线5所示制备。试剂N(其中，R例如为苄基或叔丁基)可与吲哚K(其中Y如前定义)进行缩合，通常，首先在惰性溶剂中，采用适宜的格利雅试剂如叔丁基或乙基溴化镁进行反应而将吲哚转化成镁衍生物。然后，所形成的镁衍生物可就地与式N的试剂反应形成式O的中间体。适宜的溶剂包括四氢呋喃和乙醚(优选)。反应可在-30至65℃下进行，优选室温。中间体O可采用氢化物还原剂直接还原成中间体P(其中，R10为甲基)。优选的还原条件是温度约65℃，在四氢呋喃中，采用氢化铝锂。或者，中间体O可在标准条件下脱保护，例如采用氢氧化钠的甲醇溶液，和在碱存在下，在惰性溶剂中，用R10-Z处理而使吡咯烷氮进行烷基化，其中，R10如式I和V定义，Z为适宜的离去基团如卤素，从而分别得到中间体Q和S。合适的烷基化条件包括碳酸钾的乙腈溶液或三乙胺的二氯甲烷溶液。温度范围可为25-85℃，优选室温。中间体S可如前所述还原成式P的化合物，其中，R10如式I和V定义。
反应路线5
式I和V化合物(其中，R2为式IV的基团)可如反应路线6所示制备。在碱存在下，在适宜的溶剂中，在25-100℃，优选60-90℃下，试剂T(其中，R11为H或低级烷基)可与吲哚K缩合得到式U的化合物。适宜的碱包括有机胺如吡咯烷或三乙胺，适宜的溶剂包括甲醇、乙醇等。式U的化合物的哌啶环的双键可采用标准氢化条件或采用如前所述的金属氢化物还原剂还原。
反应路线6
在惰性溶剂中，在碱与催化剂存在下，式I和V化合物(其中，R3为H)与苯甲酰氯反应可制备式I和V化合物(其中，R3为苯甲酰基)。适宜的溶剂包括二氯甲烷、氯仿或甲苯，碱可为任一种有机胺，且催化剂为吡啶衍生物。优选的条件是采用三乙胺和二甲氨基吡啶(DMAP)，在二氯甲烷中进行。反应温度为0-40℃，优选室温。或者，苯甲酰基可在合成过程中中间引入，例如，采用上述过程以中间体A、F、K或M引入。
式C的环状锡烷可采用标准过程制备。例如，采用Gilbertson等的方法(Tetrahedron Lett.1988，294795)，由烯醇三氟甲磺酸酯(enoltriflate)和由三丁基锡烷基锂和氰化铜(I)产生的高级铜酸盐可制备环己烯基锡烷。三氟甲磺酸酯可由相应的酮制备，采用二异丙基氨基化锂产生烯醇并用N-苯基三氟甲磺酰亚胺(N-phenyltriflimide)捕获，如Zheng等所述(Tetrahedron Lett.1993，342253)。在强碱存在下，在惰性溶剂中，使三丁基锡烷基氯与相应的二氢衍生物进行反应可制备杂环锡烷。适宜的强碱包括烷基锂，适宜的溶剂包括四氢呋喃和其它醚。优选条件为采用叔丁基锂和四氢呋喃。温度范围为0至-80℃，优选约-78℃。用选自低级烷基、羟基、低级烷氧基及低级烷氧基取代的低级亚烷基的基团取代的式C试剂可以类似的方式制备，采用适宜的被取代的原料，其中的一些易于以容易得到的葡萄烯糖类(glucals)形式得到。可以理解，诸如羟基的官能团可能需要在某些化学处理过程中采用本领域公知的标准保护基过程加以保护。
式G和T的酮、式K的吲哚和马来酰亚胺L均或商购或采用标准方法制备。
按照本发明的一个方面，提供了标记形式的化合物，如放射性标记形式的化合物，即通过在其结构中引入3H或14C，或者与125I共轭。在本发明的另一个方面，标记形式的化合物可用作竞争性配位体以通过本领域公知的技术鉴别5-HTID样受体配位体。这一点可这样实现将受体或组织在候选配位体存在下进行培养，然后将形成的制剂用等摩尔量的本发明放射性标记的化合物进行培养，所述本发明化合物例如为5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。因而，当本发明的放射性标记化合物未显著替换时，5-HTID样受体配位体会显示出来。或者，5-HTID样受体配位体候选者可这样鉴别首先培养本发明的放射性标记形式的化合物，然后，在候选配位体存在下，培养形成的制剂。更有潜力的5-HTID样受体配位体(以等摩尔浓度)将代替本发明的放射性标记的化合物。
本发明的化合物用作治疗显示出使用5-HTID样配位体的各种疾病的药物，如用于治疗偏头痛、簇性(cluster)头痛和肝门紧张(portaltension)和以门静脉血液流速增加和通常与肝硬化相关为特征的疾病。
作为医药作用时，本发明的化合物可以标准药物组合物给药。因而，另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含可成药载体和至少一种对所述疾病治疗有效量的式I或V的化合物，或其可成药盐、溶剂化物或水合物。
本发明的化合物可通过任一种方便的给药方式给药，例如口服给药、肠胃外给药、颊给药、舌下给药、鼻给药、直肠给药或经眼给药，从而相应配制药物组合物。
用于口服给药的式I和V的化合物和其立体异构体、溶剂化物、水合物或可成药盐可配制成液体，例如糖浆液、悬浮液、溶液或乳液，或配制成固体形式，例如片剂、胶囊剂和锭剂，或者它们可以干产物存在，在使用前与水或其它适宜的载体组合。液体制剂通常由化合物或其可成药盐与悬浮剂(如山梨醇浆液、甲基纤维素或氢化食用脂肪)、防腐剂(如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或抗坏血酸)、矫味剂或着色剂在适宜的可药用液体载体如乙醇、甘油、非水溶剂如聚乙二醇、油或水中的悬浮液或溶液组成。片剂形式的组合物可采用任何常规用于制备固体制剂的适宜药用载体制备。这种载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。胶囊剂形式的组合物可采用常规胶囊化过程制备。例如，包含活性成分的小丸可采用标准载体制备，然后，将其填充入硬明胶胶囊中；或者，采用任一种适宜的药用载体如含水胶质、纤维素、硅酸盐或油制成分散体或悬浮体，再将分散体或悬浮体填充入软明胶胶囊中。
本发明的化合物可配制成用于通过注射的肠胃外给药制剂，包括采用常规的导管插入术或输液技术。用于注射的制剂可与加入的防腐剂以单位剂量形式存在，如在安瓿中或配制在多剂量容器中。典型的肠胃外组合物由化合物或其可成药盐于无菌水载体或肠胃外可接受的油中的溶液或悬浮液组成，所述油例如为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油，所述组合物可包含配制用试剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，溶液可进行冷冻干燥，然后与适宜的溶剂在给药前复配。
用于鼻给药的组合物通常配制成气溶胶、滴剂、凝胶和粉末。气溶胶制剂通常包含活性成分在生理上可接受的含水或非水溶剂中的溶液或微细悬浮液，并且，该制剂通常以单次剂量或多次剂量的无菌形式存在于密封容器中，该容器可选取具有雾化装置的药筒形式或再填满形式使用。或者，所述密封容器可为一体式分配装置，如单次剂量鼻吸入器或配有计量阀的气溶胶分配器，其可在使用后弃置。在剂量形式包含气溶胶分配器时，其将包含一种能成为压缩气体如压缩空气或一种有机的如氟氯烃的推进剂。气溶胶剂量形式也可采用泵送雾化器形式。用于吸入器或雾化装置中的例如明胶的胶囊和药筒可配制成包含本发明化合物与适宜的粉末如乳糖或淀粉的粉末预混物。
适用于颊或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中，活性成分与一种载体如糖、阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油混合。用于直肠给药的组合物通常为栓剂或保留灌肠剂形式，其包含常规栓剂基质如椰子油或其它甘油酯。
本发明用于口服、颊给药、舌下给药或直肠给药于人体(约70kg体重)以治疗偏头痛的组合物的建议剂量为0.1-500mg，如0.5-100mg，优选1-50mg的活性成分/剂量，其每天可给药至多8次，通常为一天1-4次。应当指出，应根据患者的年龄和体重以及治疗的疾病的严重程度来改变剂量。应当理解，除非另有说明，剂量是以游离碱形式的化合物I或V的重量计算的。
以游离碱为基准计算，通过注射给药的每日总剂量为0.01-100mg，优选0.1-50mg，如1-25mg的式I或V化合物或其可成药盐、溶剂化物或水合物，化合物每日的给药剂量为1-4剂量。
气溶胶制剂优选设置为使每次计量的剂量或由加压气溶胶传送的“一次喷出量”应包含0.1-10mg本发明的化合物，经吸入器中的胶囊和药筒给药的每次剂量包含0.1-50mg的本发明化合物。每日可给药几次，例如2-8次，例如每次1、2或3剂量。通过吸入法每日给药剂量与口服给药的剂量相似。
如果需要的话，本发明的化合物可与一种或多种其它治疗剂如止痛剂、消炎剂和止恶心剂组合使用。
实施例1(a)5-溴-3-(1-吡咯烷基乙醛酰基(glyoxyl))-1H-吲哚向冷却至0℃的5-溴吲哚(3.92g，20mmol)的乙醚(50mL)溶液中滴加入草酰氯的二氯甲烷(2M，10mL)溶液。将形成的混合物在室温下搅拌过夜，然后，冷却至0℃，滴加入吡咯烷(6.7mL，80mmol)。在室温下搅拌2小时后，将混合物倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并后的有机萃取相用硫酸钠干燥，蒸发得到一种白色无定形固体，将其用乙酸乙酯(50mL)洗涤，得到标题化合物(2.87g，45％)。mp 212-213℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)d10.69(s，1H)，8.49(d，J＝1.5Hz，1H)，7.87(d，J＝3.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，3.59(m，4H)，1.94(m，4H).
以类似的方式，制备下述另一些化合物(b)5-溴-3-(N，N-二甲氨基乙醛酰基)-1H-吲哚(由二甲胺制备)；1HNMR(CDCl3，300MHz)d10.05(s，1H)，8.48(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H)，3.10(s，3H)，3.06(s，3H).实施例2(a)(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚向搅拌中的N-苄氧羰基-R-脯氨酸(2.5g，10.0mmol)的无水二氯甲烷溶液中加入草酰氯溶液(2M二氯甲烷溶液，7mL，15.0mmol)。将形成的混合物在室温及氩气气氛下搅拌2小时。减压蒸出溶剂和过量的草酰氯，粗产物用己烷(3×10mL)洗涤，蒸发至干，得到N-苄氧羰基-R-脯氨酸酰氯，其可直接用于下一反应中。
将来自上述反应的N-苄氧羰基-R-脯氨酸酰氯溶解于无水乙醚(30mL)中，并在0℃下加至5-溴吲哚(2.9g，15.0mmol)和叔丁基氯化镁(2M乙醚溶液，8.3mL，16.5mmol)的无水乙醚(30mL)溶液中。将形成的混合物在室温及氩气氛下搅拌45分钟，然后加入乙酸乙酯(150mL)和饱和碳酸氢钠(30mL)。将有机层干燥，减压蒸发，得到一种黄色油。用己烷/乙酸乙酯(9∶1)进行结晶，得到白色固体状标题化合物(3.07g，72％)，mp 95-96℃。
以类似的方式，制备下述另一些化合物(b)(S)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(由苄氧羰基-S-脯氨酸制备)；mp 95-96℃。实施例3(a)5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚将LAH(39mL，1M的THF溶液，39mmol)缓慢地加至冷却(0℃)下的5-溴-3-(N，N-二甲氨基乙醛酰基)-1H-吲哚(实施例1b，2.82g，9.5mmol)的THF(100mL)溶液中。加完后，将反应混合物回流搅拌过夜，然后用硫酸钠十水合物使反应骤熄。将产物吸收入乙酸乙酯中，过滤除去固体残余物，真空蒸出溶剂。产物用于下一步反应中。
以类似的方式，制备下述另一些化合物(b)5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(72％)，由5-溴-3-(1-吡咯烷基乙醛酰基)-1H-吲哚制备(实施例1a)(c)(S)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(57％)，由(S)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚制备(实施例2b)(d)(R)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(63％)，由(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚制备(实施例2a)实施例45-溴-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚向5-溴吲哚(5g，25.5mmol)的冰乙酸(60mL)溶液中加入N-甲基马来酰亚胺(6.1g，56.11mmol)，将形成的混合物加热回流4小时。蒸馏除去乙酸，将粗产物溶解于乙醚(500mL)中，用饱和碳酸氢钠(2×100mL)和盐水(3×100mL)洗涤。蒸出溶剂，将残余物在硅胶上进行层析，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液，得到3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-甲基琥珀酰亚胺(5.85g，75％)，其为一种黄色固体，mp 194-195℃，其可直接用于下一反应。
0℃下，向搅拌中的3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-甲基琥珀酰亚胺(1.3g，4.2mmol)的无水四氢呋喃(12mL)溶液中加入氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液，9.3mL，9.3mmol)。将反应混合物在氩气氛下加热回流2小时，然后冷却至0℃，用冷水(2mL)和氢氧化铵(15mL)使反应骤熄。将形成的溶解在室温下搅拌1小时，在塞里塑料(celite)上过滤。将滤液蒸发至干，粗产物用乙酸乙酯(250mL)萃取。再蒸发出溶剂，产物用硅胶色谱纯化，用氯仿/氨(2M的甲醇溶液)(9∶1)作为洗脱液，得到白色固体状标题化合物(0.700g，64％)，mp 152-154℃；HRMS(FAB)MH+，对C13H1579BrN2的计算值279.0496，实测值279.0478。实施例5(a)5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚将苯甲酰氯(1.7mL，14.6mmol)加至包含三乙胺(4mL，28.7mmol)和DMAP(206mg，1.7mmol)的5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(实施例3a，9.5mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中。将形成的溶液在室温下搅拌20小时。用二氯甲烷稀释(500mL)，再用水(200mL)和盐水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，进行急骤层析(硅胶，3-5％的2M甲醇氨(methanolic ammonia)的二氯甲烷溶液洗脱)，得到5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚(2.95g，84％)。
以类似的方式，制备下述另一些化合物(b)5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1-苯甲酰基吲哚(0.595g，58％)，由5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(实施例4，0.749g，2.68mmol)、苯甲酰氯(0.42g，3.00mmol)、三乙胺(0.55g，5.44mmol)和DMAP(0.07g，0.54mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液制备；为黄色油。(c)5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲酰基吲哚(75％)，由5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(实施例3b)制备(d)(S)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲酰基吲哚(39％)，由(S)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(实施例3c)制备(e)(R)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲酰基吲哚(76％)，由(R)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(实施例3d)制备实施例62-三丁基锡烷基-2，3-二氢吡喃于-78℃下，向2，3-二氢吡喃(2.0g，23.8mmol)的无水THF(50mL)溶液中加入叔丁基锂(26.2mmol)，将形成的溶液在0℃下搅拌1小时。将混合物冷却至-78℃，加入三丁基锡烷基氯(5.53g，17.0mmol)，继续搅拌15分钟，然后将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物用硅胶塞子过滤，得到5.23g(59％)的标题化合物，为澄清液体。实施例7三-O-甲氧基-D-己烯糖向三-O-乙酰基-D-己烯糖(5.05g，18.6mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入氨(2M的甲醇溶液)(5mL)，将混合物搅拌6小时。然后，蒸出溶剂，加入无水THF(25mL)，再加入氢化钠(1.43g，59.4mmol)。将混合物加热回流1小时，然后冷却至室温。加入甲基碘(8.43g，59.4mmol)，将混合物搅拌过夜。加入水，将产物用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。粗产物用柱色谱纯化(5％氨的二氯甲烷溶液)，得到黄色液体状标题化合物(1.82g，52％)。实施例81-三丁基锡烷基-三-O-甲氧基-D-己烯糖在-78℃下，向叔丁氧钾(0.42g，3.75mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入BuLi(4.13mmol)。15分钟后，加入三-O-甲氧基-D-己烯糖(实施例7，0.194g，1.03mmol)的THF(5mL)溶液。在搅拌1小时后，加入三丁基锡烷基氯，将混合物升温至室温，再将其冷却至0℃，用饱和氯化铵骤熄反应，用乙酸乙酯萃取三次。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.24g，49％)，为澄清液体。实施例9(a)5-(环己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚方法1将5-溴-3-(N，N-二甲氨基乙醛酰基)-1H-吲哚(实施例1b，103.9mg，0.35mmol)、1-三丁基锡烷基环己-1-烯(130mg，0.35mmol)和四三苯膦钯(39mg，0.034mmol)的无水DMF(3mL)溶液在100-105℃下搅拌3天。在冷却至室温后，将产物吸收入乙酸乙酯中，用塞里塑料过滤，用水(2次)和盐水(1次)洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂。在硅胶上进行急骤层析(65-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-(环己-1-烯-1-基)-3-(N，N-二甲氨基乙醛酰基)-1H-吲哚(35mg)。
将LAH(0.25mL，1M的THF溶液，0.25mmol)缓慢地加至冷却(0℃)的乙醛酰基酰胺(35mg，0.12mmol)的THF(2.5mL)溶液中。加入完成后，将反应混合物回流下搅拌2小时，加入硫酸钠十水合物骤熄。将产物吸收进入乙酸乙酯中，过滤除去固体残余物，真空蒸出溶剂。用制备薄层硅胶色谱进行纯化，用5％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液洗脱，得到5-(环己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(12mg，两步收率13％)；对C18H24N2的HRMS-FAB+MH+计算值269.20178，实测值269.20097。方法2将5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚(实施例5a，109.8mg，0.30mmol)、1-三丁基锡烷基环己-1-烯(111mg，0.30mmol)和四三苯膦钯(80mg，0.07mmol)的甲苯(2mL)溶液在100-110℃下搅拌过夜。真空除去溶剂后，在硅胶上进行急骤层析(2-10％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)，得到5-(环己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚(31mg，28％)。
将氢氧化钠水溶液(2M，0.75mL，1.5mmol)加至5-(环己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚(31mg，0.08mmol)的乙醇溶液(1.5mL)中，将形成的溶液回流下搅拌16小时。将反应混合物用水洗涤，真空除去甲醇。产物萃取入二氯甲烷(5×)中，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。进行制备薄层硅胶色谱(7％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)，得到5-(环己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(9.7mg，43％)。
以类似的方式，制备下述另一些化合物(b)3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲哚按照方法1，将5-溴-3-(N，N-二甲氨基乙醛酰基)-1H-吲哚(实施例1b，150mg，0.52mmol)、2-三丁基锡烷基-2，3-二氢吡喃(240mg，0.64mmol)和四三苯膦钯(60mg，0.05mmol)的无水DMF(3mL)溶液在100-105℃下搅拌过夜。在硅胶上进行急骤层析(5％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)，得到5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(N，N-二甲氨基乙醛酰基)-1H-吲哚(34.6mg，24％)。
将LAH(0.42mL，1M的THF溶液，0.42mmol)缓慢地加至冷却(0℃)的5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(N，N-二甲氨基乙醛酰基)-1H-吲哚(30mg，0.11mmol)的THF(1mL)溶液中。急骤层析(硅胶，5％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)得到3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲哚(3.6mg，13％)。实施例10(S)-5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚将(S)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)-1-苯甲酰基吲哚(实施例5d，149.8mg，0.38mmol)、4-三丁基锡烷基-1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯(108mg，0.23mmol)和四三苯膦钯(41mg，0.035mmol)的甲苯(2mL)溶液在100-110℃下搅拌。1小时后，加入第二部分四三苯膦钯，继续加热过夜。真空除去溶剂后，硅胶上的急骤层析(5-10％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)得到(S)-5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲酰基吲哚(60mg，52％)。
将氢氧化钠水溶液(2M，1mL，2mmol)加至(S)-5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲酰基吲哚(55mg，0.11mmol)的甲醇(2mL)溶液中，将形成的溶液回流下搅拌15小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，真空除去甲醇。产物萃取入二氯甲烷(5×)中，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。急骤层析(硅胶，7％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)得到(S)-5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(18.2mg，42％)。对C24H33N3O2的HRMS-FAB+MH+计算值396.26511，实测值396.26355。实施例115-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚将5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚(实施例5a，310mg，0.84mmol)、4-三丁基锡烷基-1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯(400mg，0.85mmol)和四三苯膦钯(200mg，0.17mmol)的甲苯(6mL)溶液在100-110℃下搅拌过夜。在真空除去溶剂后，在硅胶上的急骤层析(2-10％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)得到5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚(77.2mg，19％)。
将氢氧化钠水溶液(2M，1.5mL，3mmol)加至5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚(77mg，0.16mmol)的甲醇(3mL)溶液中，将形成的溶液回流下搅拌17小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，真空除去甲醇。将产物萃取入二氯甲烷(5×)中，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。进行制备薄层色谱(硅胶，7％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)，得到5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(30.8mg，52％)。对C22H21N3O2的HRMS-FAB+MH+计算值370.24945，实测值370.24866。实施例125-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚将5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚(实施例5a，180mg，0.48mmol)、4-三丁基锡烷基-3，4-二氢吡喃(180mg，0.48mmol)和四三苯膦钯(118mg，0.1mmol)的甲苯(3mL)溶液在100-110℃下搅拌。在1小时后，加入第二部分催化剂，继续搅拌过夜。在真空除去溶剂后，在硅胶上的急骤层析(2-6％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)得到5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚(30.5mg，17％)。
将氢氧化钠水溶液(2M，1mL，2mmol)加至5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚(30mg，0.08mmol)的甲醇(2mL)溶液中，将形成的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物在水与乙酸乙酯间分配，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。进行制备薄层色谱(硅胶，10％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)，得到5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-[2-N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(15.3mg，70％)。对C17H22N2O的HRMS-FAB+MH+计算值271.18103，实测值271.18177。实施例13(a)5-(1-羟基环己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚0℃下，将5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(实施例3b，303mg，1.03mmol)的乙醚(12.5mL)溶液加至KH(42.9mg，1.07mmol)中。在0℃下搅拌20分钟后，将反应混合物冷却至-78℃，滴加入叔丁基锂的戊烷溶液(1.7M，0.22mL，2.1mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入环己酮(0.22mL，2.1mmol)。加入pH7的缓冲液使反应骤熄，并将产物萃取入乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在真空除去溶剂后，进行急骤层析(硅胶，5-10％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)，得到5-(1-羟基环己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(116.4mg，36％)。对C20H28N2O的HRMS-FAB+MH+计算值313.22800，实测值313.23151。
以类似的方式，制备下述另一些化合物(b)5-(1-氮杂-1-苄基-4-羟基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚322.2mg，37％)，由5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(实施例3b，632mg，2.16mmol)、KH(86.4mg，2.15mmol)在乙醚(25mL)和THF(5mL)中与叔丁基锂戊烷溶液(1.7M，2.77mL，4.7mmol)和N-苄基哌啶酮(0.87mL，4.7mmol)制备。为米色固体，mp 143-147℃；对C26H33N3O的HRMS-FAB+MH+计算值404.27020，实测值404.26676。(c)5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基-4-羟基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(147.9mg，21％)；由5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(实施例3b，503.4mg，1.72mmol)、KH(69.3mg，1.73mmol)在乙醚(15mL)和THF(5mL)中与叔丁基锂戊烷溶液(1.7M，2.22mL，3.8mmol)和N-叔丁氧羰基哌啶酮(753mg，3.8mmol)制备。对C24H35N3O3的HRMS-FAB+MH+计算值414.27567，实测值414.27300。(d)5-(1-氮杂-1-甲基-4-羟基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(166.1mg，37％)，由5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(实施例3b，403mg，1.37mmol)、KH(55.1mg，1.37mmol)在THF(5mL)中与叔丁基锂戊烷溶液(1.7M，2.0mL，3.4mmol)和N-甲基哌啶酮(0.40mL，3.2mmol)制备。为白色固体，在155℃会发生分解或相变化，清晰熔点(sharp mp)179-182℃。(e)5-(1-氮杂-1-甲基-4-羟基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(522mg，20％)，由5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(实施例3a，2.39g，8.9mmol)、KH(377mg，9.4mmol)在THF(40mL)中与叔丁基锂戊烷溶液(1.7M，12.5mL，21.2mmol)和N-甲基哌啶酮(3mL，24.4mmol)制备，只是从二氯甲烷中过滤代替该实施例中的急骤层析纯化。为米色固体，在120℃会发生分解或相变化，清晰熔点170-175℃；对C18H27N3O的HRMS-FAB+MH+计算值302.22375，实测值302.22538。(f)3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚(30％)，由5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基-1H-吲哚(实施例3a)制备；mp 166-168℃(在145-148℃发生变化)；对C17H25N2O2的HRMS-FAB+MH+计算值289.19159，实测值289.19074。(g)5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(35％)，由5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(实施例3b)制备；mp 49-52℃；对C19H27N2O2的HRMS-FAB+MH+计算值315.20724，实测值315.20968。(h)3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基噻喃-4-基)-1H-吲哚(34％)，由5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(实施例3a)制备；mp 156-159℃(同时分解，在137℃下会发生变化)；对C17H25N2OS的HRMS-FAB+MH+计算值305.16876，实测值305.17147。(i)5-(4-羟基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(56％)，由5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(实施例3b)制备；mp 66-78℃；对C19H27N2OS的HRMS-FAB+MH+计算值331.18442，实测值331.18568。实施例14(a)5-(环己-1-烯-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚在0℃下，将甲磺酰氯(0.042mL，0.54mmol)加至5-(1-羟基环己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(实施例13a，50.6mg，0.16mmol)和三乙胺(0.15mL，1.06mmol)的二氯甲烷(2.5mL)中。将反应缓慢地升温至室温，继续搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。进行急骤层析(硅胶，5-8％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)，得到5-(环己-1-烯-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(21.8mg，46％)；对C20H26N2的HRMS-FAB+MH+计算值295.21744，实测值295.21953。
以类似的方式，制备下述另一些化合物(b)5-(1-氮杂-1-苄基环己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(30mg，31％)，由5-(1-氮杂-1-苄基-4-羟基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(实施例13b，100.1mg，0.25mmol)、三乙胺(0.23mL，1.65mmol)和在二氯甲烷(7mL)中的MsCl(0.065mL，0.84mmol)制备。
(c)5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(17.6mg，13％)，由5-(1-氮杂-1-甲基-4-羟基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(实施例13d，145mg，0.44mmol)、三乙胺(0.95mL，6.8mmol)、MsCl(0.25mL，3.2mmol)在二氯甲烷(3.5mL)和THF(7mL)中制备，只是反应在温和回流下过夜，萃取溶剂由二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯的混合物组成。也回收起始原料(17mg)。此时的产物被转化成盐酸盐，其可溶于甲醇中；对C20H27N3的HRMS-FAB+MH+计算值310.22833，实测值310.22650。实施例15(a)5-(1-氮杂-1-苄基环己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚在0℃下，将三氟乙酸(0.21mL，2.7mmol)加至5-(1-氮杂-1-苄基-4-羟基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(实施例13d，103.9mg，0.26mmol)的四氢呋喃(5mL)悬浮液中。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，真空除去溶剂，向产物的甲醇溶液(pH9-10)中加入Amberlite 400(OH-)。滤除树脂后，真空除去溶剂。急骤层析(硅胶，5-8％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)，得到5-(1-氮杂-1-苄基环己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(82mg，82％，由NMR和TLC确认经甲磺酰化产生的产物)。
以类似的方式，制备下述另一些化合物(b)5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(51％)，由5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(实施例13g)制备；对C19H25N2O的HRMS-FAB+MH+计算值297.19669，实测值297.19657。(c)3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4-二氢噻喃-4-基)-1H-吲哚(46％)，由5-(4-羟基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(13i)制备；对C19H25N2S的HRMS-FAB+MH+计算值313.17386，实测值313.17947。(d)3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氢噻喃-4-基)-1H-吲哚(50％)，由3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基噻喃-4-基)-1H-吲哚(实施例13h)制备；对C19H25N2S的HRMS-FAB+MH+计算值287.15820，实测值287.16092。实施例165-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚将LAH(0.15mL，1M的THF溶液，0.15mmol)缓慢地加至5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(实施例11，13.6mg，0.037mmol)的THF(1.5mL)溶液中。一旦加入完成后，将反应混合物回流下搅拌3小时，加入硫酸钠十水合物使反应骤熄。将产物吸收进入乙酸乙酯中，过滤除去固体残余物，真空蒸出溶剂。急骤层析(硅胶，5-10％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)得到5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(5.3mg，50％)；对C18H25N3的HRMS-FAB+MH+计算值284.21268，实测值284.21389。实施例17(a)5-环己基-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚将包含Pd/C(10％)刮片末端(spatula tip)的5-(环己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(实施例9a，8.4mg，0.031mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液在室温及氢气氛下搅拌5小时。通过塞里塑料过滤滤出粗产物，用10％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液淋洗。真空蒸出溶剂，得到5-环己基-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(6.8mg，81％)；对C18H26N2的HRMS-FAB+MH+计算值271.21744，实测值271.21692。
以类似的方式，制备下述另一些化合物(b)5-环己基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(8.0mg，75％)，由5-(环己-1-烯-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(实施例14a，10.7mg，0.036mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液制备；对C20H28N2的HRMS-FAB+MH+计算值297.23306，实测值297.23120。(c)5-(1-氮杂-1-苄基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(4.5mg，21％)，由5-(1-氮杂-1-苄基环己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(实施例14b，21.1mg，0.055mmol)的乙酸乙酯(2mL)和乙醇(2mL)溶液制备。(d)(S)-5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(9.8mg，91％)，由(S)-5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(实施例10，10.6mg，0.027mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液制备；对C24H35N3O2的HRMS-FAB+MH+计算值398.28076，实测值398.28090。(e)5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(11.1mg，85％)，由5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(实施例11，12.9mg，0.035mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液制备；对C22H33N3O2的HRMS-FAB+MH+计算值372.26511，实测值372.26070。(f)3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚(7mg，78％)，由5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(实施例12，9mg，0.033mmol)的乙酸乙酯(3mL)和甲醇(1mL)溶液制备。(g)5-(1-氮杂环己基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(3.0mg，18％)作为副产品，由5-(1-氮杂-1-苄基环己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(实施例14b，21.1mg，0.055mmol)的乙酸乙酯(2mL)和乙醇(2mL)溶液制备。(h)5-(四氢吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(87％)，由5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(实施例15a)制备；对C19H27N2O的HRMS-FAB+MH+计算值299.21234，实测值299.21344。(i)3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(1-硫杂环己-4-基)-1H-吲哚(65％，采用2M甲醇氨溶剂，H2，Pd/C)，由3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氢噻喃-4-基)-1H-吲哚(实施例15c)制备；对C17H25N2S的HRMS-FAB+MH+计算值289.17386，实测值289.17609。(j)5-(1-氮杂-1-甲基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(74％)，由5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(实施例16)制备；对C18H28N3的HRMS-FAB+MH+计算值286.22833，实测值286.22703。实施例18(a)5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1-苯甲酰基吲哚在搅拌下，向2-叔丁基锡烷基-23，-二氢吡喃(实施例6，0.41g，0.11mmol)的无水甲苯(15mL)溶液中加入5-溴-3-(N-甲基吡咯烷基-3-基)-1-苯甲酰基吲哚(实施例5b，0.280g，0.729mmol)和Pd[PPh3]4(0.09g，0.076mmol)。将混合物加热回流6.5小时，冷却，用塞里塑料过滤，减压浓缩。粗产物用柱色谱纯化(95∶5二氯甲烷∶氨(2M甲醇溶液))，得到标题化合物(0.241g，85％)，为黄色油；对C25H26N2O2的HRMS-FAB+MH+计算值387.2072，实测值387.2092。
以类似的方式，制备下述另一些化合物(b)5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲酰基吲哚(75％)，由5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲酰基吲哚(实施例5c)制备。(c)(S)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲酰基吲哚(39％)，由(S)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲酰基吲哚(实施例5d)制备；对C26H28N2O2的HRMS-FAB+MH+计算值401.2229，实测值401.2196。(d)(R)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲酰基吲哚(76％)，由(R)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲酰基吲哚(实施例5e)制备；对C26H28N2O2的HRMS-FAB+MH+计算值401.2229，实测值401.2293。(e)5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚(63％)，由5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚(实施例5a)制备。(f)3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲酰基吲哚，(70％)，由5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚(实施例5a)和2-三丁基锡烷基-三-O-甲氧基-D-己烯糖(实施例8)制备。(g)3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲酰基吲哚(80％)，由5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲酰基吲哚(实施例5c)和2-三丁基锡烷基-三-O-甲氧基-D-己烯糖(实施例8)制备。实施例195-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚向5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1-苯甲酰基吲哚(实施例18a，0.158g，0.409mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入2N氢氧化钠(6.8mmol)，将混合物加热回流2小时。将溶液冷却至室温，蒸出溶剂，产物用二氯甲烷萃取(3次)。干燥有机层，减压浓缩，用柱色谱纯化[10％氨(2M甲醇溶液)的二氯甲烷溶液]，得到黄色泡沫状标题化合物(0.035g，30％)；对C18H22N2O的HRMS-FAB+MH+计算值283.1810，实测值283.1839。实施例20(a)5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚向5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚(实施例18e，0.048g，0.129mmol)中加入5％氢氧化钾的甲醇(5mL)溶液，再加入甲醇(5mL)。将溶液加热回流3小时。此时，使溶液冷却，过滤，减压浓缩。将粗产物用柱色谱纯化[7％氨(2M甲醇溶液)的二氯甲烷溶液]，得到黄色油状标题化合物(19.6mg，56％)；对C17H22N2O的HRMS-FAB+MH+计算值271.1810，实测值271.1826。
以类似的方式，制备下述另一些化合物(b)5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(74％)，由5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲酰基吲哚(实施例18b)；mp 142-148℃；对C19H24N2O的HRMS-FAB+MH+计算值297.1967，实测值297.1953。(c)(S)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(57％)，由(S)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲酰基吲哚(实施例18c)；mp 48-54℃；对C19H24N2O的HRMS-FAB+MH+计算值297.1967，实测值297.1979。(d)(R)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(25％)，由(R)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲酰基吲哚(实施例18d)；对C19H24N2O的HRMS-FAB+MH+计算值297.1967，实测值297.1989。(e)3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-H-吲哚(52％)，由3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲酰基吲哚(实施例18g)；对C23H32N2O4的HRMS-FAB+MH+计算值401.2440，实测值401.2475。(f)3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1H-吲哚(42％)，由3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲酰基吲哚(实施例18f)；对C21H30N2O4的HRMS-FAB+MH+计算值375.2284，实测值375.2292。实施例213-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲哚向5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(实施例20b，0.049g，0.165mmol)的无水乙醇(5mL)溶液中交替地加入NaBH3CN(0.496mmol)和甲醇HCl溶液[由乙酰氯(2mL)和甲醇(10mL)制备]。将混合物搅拌3小时，然后用饱和碳酸氢钠使反应骤熄，产物用二氯甲烷萃取三次。用硫酸钠对有机层进行干燥，过滤，浓缩。将粗产物用柱色谱纯化(7％氨的二氯甲烷溶液)，得到澄清油状标题化合物(0.029g，59％)；对C19H26N2O的HRMS-FAB+MH+计算值299.2123，实测值299.2159。实施例22成盐的一般方法盐酸将酸(4摩尔当量，1M的乙醚溶液)加至基质(1摩尔当量)的二氯甲烷(约0.1M溶液)溶液中，将混合物搅拌20分钟。真空除去溶剂和过量的酸，粗产物用甲醇-乙醚进行重结晶。
其它盐将适宜的酸(2摩尔当量，固体酸)加至基质(1摩尔当量)的甲醇(0.14M溶液)中，将混合物搅拌过夜。真空除去溶剂，粗产物如所指明进行纯化。
使用上述方法，制备下述化合物。(a)5-(1-氮杂-1-甲基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚二盐酸盐，由5-(1-氮杂-1-甲基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(实施例17j)制备；mp 210-213℃，对C18H29N3Cl2的元素分析(干燥前1.33H2O)，计算值％C 60.33，％H 8.16，％N 11.73，％Cl 19.79；实测值％C 59.93，％H 8.43，％N 11.43，％Cl 18.82。(b)5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚二盐酸盐(99％)，由5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(实施例16)制备；mp 278-280℃，对C18H27N3Cl2的元素分析，计算值％C 60.67，％H 7.64，％N 11.79，％Cl19.90；实测值％C 60.61，％H 7.30，％N 11.54，％Cl 19.52。(c)5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚二琥珀酸盐(79％，未重结晶，吸湿)，由5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(实施例16)制备；对C26H37N3O8的元素分析，计算值％C 60.10，％H 7.18，％N 8.09；实测值％C 59.09，％H 6.95，％N 7.51。(d)5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚二草酸盐(86％，由反应混合物中结晶)，由5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(实施例16)制备；mp194-197℃(伴随熔化过程会有气体释放)；对C22H29N3O8的元素分析，计算值％C 57.01，％H 6.31，％N 9.07；实测值％C 56.35，％H 6.31，％N 8.73。(e)5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚二苯甲酸盐(39％，由甲醇和乙醚重结晶)，由5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(实施例16)制备；mp 105-108℃；对C32H37N3O4的元素分析，计算值％C 72.84，％H7.07，％N 7.96；实测值％C 72.69，％H 7.04，％N 7.94。(f)5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚二富马酸盐(63％，由甲醇和乙醚重结晶)，由5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(实施例16)制备；mp 115-119℃；对C26H33N3O6的元素分析，计算值％C 60.57，％H6.45，％N 8.15；实测值％C 61.88，％H 6.70，％N 8.73。实施例235-(1-氮杂-1-甲基-4-羟基环己-4-基)-3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚使5-溴吲哚(4.31g，22mmol)、1-甲基-4-哌啶酮(2.46mL，20mmol)和吡咯烷(17mL，200mmol)与乙醇(30mL)混合，并回流72小时。将混合物冷却至室温，通过过滤收集形成的固体，用甲醇洗涤，干燥，得到5-溴-3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚，为白色固体(4.40g，76％)，mp＞230℃(分解)。
采用实施例13的方法，使5-溴-3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚与1-甲基-4-哌啶酮反应，制得标题化合物。
例举的式I和V化合物的概述
实施例24激动剂实验通过测试本发明化合物在收缩兔隐静脉中模拟舒马曲坦(一种市售的抗偏头痛药)的程度(Perez，M等，J.Med.Chem.1995，383602-3607)来体外评估本发明化合物的5-HTID样受体激动剂活性。
从由大剂量戊巴比妥处死的雄性新西兰大白兔(约3-4kg)获得组织。将左右两侧的隐静脉除去脂肪和结缔组织，将其放置在Krebs溶液中(118mM氯化钠、11mM葡萄糖、25mM碳酸氢钠、4.7mM氯化钾、2.5mM氯化钙二水合物、1.2mM磷酸二氢钾和1.2mM硫酸镁七水合物)。切下一段环状静脉(4-5mm长)，小心地除去内皮。将该段封藏在10mL含Krebs缓冲液的浴锅中，并不断地用95％氧气/5％二氧化碳气体充气，并保持在37℃和pH7.4下，以记录等长张力。施以2.5g的静息张力，使组织平衡90分钟，每隔15-20分钟洗涤一次。平衡期后，隔20分钟洗涤周期，分开加入两份等分的氯化钾(最后浓度为80mM)使环去极化。然后，使组织置于哌唑嗪、咪唑克生和吲哚美辛(最终浓度均为1mM)中30分钟，以分别排除a1-和a2-肾上腺素能受体和前列腺素受体的作用。然后，构造用于舒马曲坦和受试化合物的累积浓度-效果曲线。响应值以80mM氯化钾引起的最大收缩的百分数进行计算。每一次实验仅测试一种化合物。
下表说明了本发明化合物对由兔分离出的隐静脉的体外活性。EC50值代表由于化合物的作用而引起50％最大收缩时的浓度。
实施例25蛋白质外渗的抑制本发明化合物阻断神经性炎症的能力通过对蛋白质外渗的抑制作用来评价，采用三叉神经刺激实验，如以下文献所述Markowitz等，J.Neurosci.1987，74129和Lee等，Brain Res，1993，626303。据信，该实验可以表明化合物作为5-HT1Da和/或5-HT1F受体激动剂的能力。
将豚鼠用戊巴比妥钠麻醉(60mg kg-1i.p.)。将动物放置在趋实体性(stereotaxic)支架上(DKI 900，David Kopf Instruments，Tujunga，CA，U.S.A.)。暴露出右股骨静脉并输注[125I]-BSA(50mCi kg-1)作为团造影剂。切牙条设置在距水平线-1.5mm处，通过中线切口暴露出颅盖。在前囟后部3.7mm和矢状缝外侧3.2mm处钻两个对称的圆头钻孔(直径2mm)。将双极电极(50mm柄，Rhodes Medical Instruments，Woodland Hills，美国加州)放置进入三叉神经节内，距硬脑膜的深度为9.5mm，压在脑背面上。刺激右侧的三叉神经节5分钟(0.6mA，5ms，5Hz)(Pulsemaster A300和刺激隔离器(Stimulus isolator)A365，WorldPrecision Instruments，San Carlos，美国加州，示波器(Oscilloscope)V-134，Hitachi Densi，日本东京)。为了完全除去血管腔内的碘化白蛋白，以100mmHg的稳定压力，经左心室向豚鼠灌注2分钟的盐水。在开颅后，取出脑。将硬脑膜漂洗并从两侧切开。采用γ计数器(Micromedic 4/600，Micromedic System，Inc.，Huntsville，AL，美国)对两侧进行放射性测量，如前所述(Markowitz等，1987和Lee等，1993)。
下表显示出参考化合物舒马曲坦和实施例16的化合物的该实验的结果，以ID50值(nM/kg药物)表示。
实施例26药物实施例片剂通过常规方法如湿造粒法或直接压制法制备片剂。
A、直接压制法 mg/片活性成分 10.0微晶纤维素USP 188.5硬脂酸镁BP 1.5压制重量 200.0
活性成分通过适宜的筛子筛选，与赋形剂混合，并采用7mm直径的冲压机压制。其它强度的片剂可通过改变压制重量及采用适宜的冲压力机制备。
B、湿造粒法 mg/片活性成分 10.0乳糖BP 143.5淀粉BP 30.0预糊化玉米淀粉BP 15.0硬脂酸镁BP 1.5压制重量 200.0活性成分通过适宜的筛子筛选，与乳糖、淀粉和预糊化玉米淀粉混合。加入适宜体积的纯化水，使粉末成粒。干燥后，将颗粒筛分，并与硬脂酸镁混合。然后，采用7mm直径的冲压机将颗粒压制成片。
C、颊给药制剂mg/片活性成分 10.0乳糖BP 86.8蔗糖BP 86.7羟丙基甲基纤维素 15.0硬脂酸镁BP 1.5压制重量 200.0活性成分通过适宜的筛子筛选，与乳糖、淀粉和羟丙基甲基纤维素混合。加入适宜体积的纯化水，使粉末成粒。干燥后，将颗粒筛分，并与硬脂酸镁混合。然后，采用适宜的冲压机将颗粒压制成片。
采用标准技术，用适宜的成膜材料如羟丙基甲基纤维素使药片被膜。或者将药片包以糖衣。
胶囊 mg/胶囊活性成分 10.0*淀粉1500 89.0硬脂酸镁BP 1.0填充重量 100.0*直接压制淀粉形式筛分出活性成分并与赋形剂混合。采用适宜的机械将混合物填充入2号硬明胶胶囊中。通过改变填充重量可制备其它药剂，并且，如果需要的话，可改变胶囊大小。
糖浆 mg/5mL剂量活性成分 10.0蔗糖BP 2750.0甘油BP 500.0缓冲剂 需要量矫味剂 需要量着色剂 需要量防腐剂 需要量加蒸馏水至 5.0mL将活性成分、缓冲剂、矫味剂、着色剂和防腐剂溶解于部分水中，加入甘油。将其余的水加热以溶解蔗糖，然后冷却。将两部分溶液合并，调整体积并混合。将产生的糖浆通过过滤净化。
栓剂活性成分 10.0mg加*Witepsol H15至1.0g*专卖药级Adeps Solidus Ph.Eur制备活性成分于熔化的Witepsol中的悬浮液，并采用适宜的机械填充于1g尺寸的栓剂模具中。
用于静脉给药的注射液％w/v活性成分 0.2氯化钠BP 需要量加注射用水BP至 100.00加入氯化钠调节溶液的张力，用酸或碱调节pH值至活性成分达到最佳稳定性和/或便利使用的溶液。或者，可以使用适宜的缓冲盐。制备溶液，澄清，并充入适宜尺寸的安瓿中，将玻璃熔化而密封。通过在高压釜中采用一次可接受周期的加热，对注射液进行消毒。或者，将溶液通过过滤杀菌，并在无菌条件下填充入无菌安瓿中。在氮气或其它适宜的气体的惰性气氛下对溶液进行包装。
吸入药筒mg/药筒粉碎的活性成分 1.0乳糖BP 39.0在流体能量磨中将活性成分微粉化(Microniser为注册商标)至细颗粒，然后与常规制片级乳糖在高能混合机中掺混。采用适宜的装胶囊机，将粉末掺混物充入3号硬明胶胶囊中。采用粉末吸入器如Glaxo Rotahaler(注册商标)将药筒的内容物给药。
计量的剂量加压气溶胶 mg/计量的剂量 每罐活性成分 0.500 120.0mg微粉化的油酸BP0.050 12.0mg三氯氟甲烷BP 22.250 5.34mg二氯氟甲烷BP 62.214.92g将活性成分在流体能量磨中微粉化至细颗粒。将油酸与三氯氟甲烷在10-15℃下混合。将粉碎后的药物在高剪切混合机中混入溶液中。将悬浮液计量加入铝气溶胶罐中，适宜的计量阀(标记85mg悬浮液计量数量)挤压在罐上，通过阀将二氯二氟甲烷加压填充入罐中。
权利要求
1.一种式I的化合物
其中A选自六元非芳族、取代或未取代的碳环和六元非芳族取代或未取代的杂环，其具有一个或两个选自O、S、SO、SO2和NR4的杂原子；R1选自H和OH；根据化学结构式允许，n为0或1；R2选自CR5R6CH2NR7R8或下式II、III或IV的基团
R3选自H和苯甲酰基；R4选自H、低级烷基、苄基、低级烷基羰基、低级烷基氨基羰基、低级烷基氨基硫代羰基、低级链烷酰基、低级烷基氨基酰亚氨基和低级烷氧基取代的低级亚烷基；R5和R6独立地选自H、低级烷氧基和羟基；R7和R8独立地选自H和低级烷基，或者，R7和R8与和其相连的氮原子一起形成亚烷基桥，产生取代或未取代的3-6元环；—代表单键或双键；并且R9、R10和R11独立地选自H和低级烷基；其前提条件是当A为环己烷，且R3为H时，而R2不为CH2CH2NH2。
2.根据权利要求1的化合物，其中，A为取代或未取代的、六元非芳族杂环，所述杂环具有1或2个选自O、S、SO、SO2和NR4的杂原子。
3.根据权利要求2的化合物，其中，A为未取代的六元杂环，所述杂环具有1个选自O、S、SO、SO2和NR4的杂原子。
4.根据权利要求3的化合物，其中，A为未取代的六元杂环，所述杂环具有1个选自O、S和NR4的杂原子。
5.根据权利要求1的化合物，其中，A为选自环己烷、环己烯、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噻喃、四氢噻喃、氮杂环己烷和氮杂环己烯的六元非芳族、取代或未取代的碳环和六元非芳族、取代或未取代的杂环。
6.根据权利要求5的化合物，其中，A为选自1-R4-氮杂环己烷-4-基、1-R4-氮杂环己-3-烯-4-基、环己-1-烯-1-基、四氢噻喃-4-基、3，4-二氢噻喃-4-基、2，3-二氢吡喃-2-基、四氢吡喃-2-基、3，4-二氢吡喃-4-基和四氢吡喃-4-基的六元非芳族、未取代的碳环和六元非芳族、未取代的杂环。
7.根据权利要求6的化合物，其中，n为0，A为1-R4-氮杂环己-3-烯-4-基。
8.根据权利要求6的化合物，其中，n为1，R1为H，A为1-R4-氮杂环己-4-基。
9.根据权利要求7和8任一项的化合物，其中，R4为低级烷基。
10.根据权利要求9的化合物，其中，R4为甲基。
11.根据权利要求1-10任一项的化合物，其中，R3为H。
12.根据权利要求11的化合物，其中，R2为CR5R6CH2NR7R8，R5和R6之一选自低级烷氧基或羟基时，另一个为H。
13.根据权利要求12的化合物，其中，R5和R6均为H。
14.根据权利要求13的化合物，其中，R7和R8均为低级烷基。
15.根据权利要求14的化合物，其中，R7和R8均为甲基。
16.根据权利要求13的化合物，其中，R7和R8形成亚烷基桥，其与和其相连的氮原子一起形成取代或未取代的3-6元环。
17.根据权利要求16的化合物，其中，R7和R8形成亚烷基桥，其与和其相连的氮原子一起形成取代或未取代的5或6元环。
18.根据权利要求17的化合物，其中，R7和R8，与和其相连的氮原子一起形成未取代的吡咯烷环。
19.根据权利要求11的化合物，其中，R2为式II的基团。
20.根据权利要求19的化合物，其中，R9为甲基。
21.根据权利要求11的化合物，其中，R2为式III的基团。
22.根据权利要求21的化合物，其中，R10为甲基。
23.根据权利要求11的化合物，其中，R2为式IV的基团。
24.根据权利要求23的化合物，其中，R11为甲基。
25.根据权利要求1的化合物，其选自5-(环己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲哚；(S)-5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(1-羟基环己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-苄基-4-羟基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基-4-羟基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基-4-羟基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基-4-羟基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(环己-1-烯-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-苄基环己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-环己基-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-环己基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-苄基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；3-[2-N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1-苯甲酰基吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲酰基吲哚；(S)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲酰基吲哚；(R)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲酰基吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲酰基吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲酰基吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[2-(N-N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；(R)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲酰基吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲酰基吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲酰基吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基噻喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羟基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4-二氢噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氢噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(1-硫杂环己-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基-4-羟基环己-4-基)-3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚；和5-(1-氮杂-1-甲基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
26.根据权利要求25的化合物，其选自5-(环己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N二甲氨基)乙基]-5-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲哚；(S)-5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(1-羟基环己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基-4-羟基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(环己-1-烯-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-苄基环己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-环己基-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-环己基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-苄基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；(R)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基噻喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羟基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4-二氢噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氢噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(1-硫杂环己-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基-4-羟基环己-4-基)-3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚；和5-(1-氮杂-1-甲基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
27.根据权利要求26的化合物，其选自5-(1-羟基环己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基-4-羟基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-苄基环己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-环己基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-苄基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(1-氮杂环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(2，3-二氢吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基噻喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羟基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4-二氢噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氢呋喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氢噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮杂-1-甲基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；和3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚。
28.根据权利要求27的化合物，其选自5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(4-羟基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(3，4-二氢吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氢噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-吲哚；和5-(1-氮杂-1-甲基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
29.根据权利要求28的化合物，其为5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
30.根据权利要求28的化合物，其为5-(1-氮杂-1-甲基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
31.根据权利要求1的化合物，其中，A选自六元非芳族、取代或未取代的碳环和六元非芳族杂环，所述杂环具有1或2个选自O、S、SO、SO2和NR4的杂原子，其中，取代基为1、2或3个独立地选自低级烷基、羟基、低级烷氧基和低级烷氧基取代的低级亚烷基的基团。
32.一种药物组合物，其包含可药用载体和刺激5-HTID样受体有效量的权利要求1-31任一项的化合物。
33.根据权利要求32的药物组合物，其中，所述的化合物为5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
34.根据权利要求32的药物组合物，其中，所述的化合物为5-(1-氮杂-1-甲基环己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
35.一种药物组合物，其包含可药用载体和刺激5-HTID样受体有效量的3-(2-氨基乙基)-5-(环己基)-1H-吲哚。
36.一种对患有适用于用5-HTID样受体激动剂治疗的疾病的患者进行治疗的方法，包括向患者施用权利要求32-35任一项的药物组合物。
37.根据权利要求36的的治疗方法，其中，所述疾病为偏头痛。
38.一种放射性标记形式的权利要求1-31任一项的化合物。
全文摘要
本发明公开了一种对5－HT
文档编号C07D405/14GK1245491SQ97181512
公开日2000年2月23日 申请日期1997年11月24日 优先权日1996年11月26日
发明者阿卜杜勒－马利克·希拉斯, 路易丝·爱德华兹, 孟庆长, 舒曼纳茨·拉基特 申请人:艾里利克斯生物药物公司