为gaba受体配位体的取代的三唑并哒嗪衍生物的制作方法

专利名称：为gaba受体配位体的取代的三唑并哒嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类取代的三唑并哒嗪衍生物以及它们在治疗中的用途。更具体地讲，本发明涉及取代的1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物，它们为GABAA受体的配位体，因此它们可以用于治疗有害的精神疾病。
主要的抑制神经递质受体γ-氨基丁酸(GABA)可以分为两个主要类别(1)GABAA受体，它们为配位体-门控离子通道超家族的成员；和(2)GABAB受体，它们为G-蛋白连接的受体超家族的成员。自编码单独的GABAA受体亚单位的最初的cDNA被克隆以来，哺乳动物家族已知成员的数目已发展为十三个(六个α亚单位，三个β亚单位，三个γ亚单位和一个δ亚单位)。或许还有另外的亚单位待发现，然而，自1993年以来未有任何报道。
尽管对种类繁多的GABAA受体基因家族的认识表明我们对于该配位体-门控离子通道的理解向前进了一大步，但是我们对于亚型种类认识的程度仍然处于早期阶段。已经指出α亚单位、β亚单位和γ亚单位组成形成由瞬时转染cDNAs于细胞表达的完全功能GABAA受体所需的最小单位。如上所述，也存在δ亚单位，但是它在GABAA受体群中仅仅占小部分。
用电子显微镜对受体大小和显影的研究得出结论，像配位体-门控离子通道家族的其它成员一样，天然的GABAA受体也以五聚体形式存在。从所有十三个的组成部分中选择至少一个α亚单位、一个β亚单位和一个γ亚单位使得可能获得10000多个五聚体亚单位组合。而且，该计算还忽略了如果离子通道周围亚单位排列无限制的话，可能产生的另外的变换(即对于由5个不同的亚单位组成的受体而言可能有120个变异体)。
在许多其它的亚型中确实存在的受体亚型集合包括α1β2γ2、α2β2/3γ2、α3βγ2/3、α2βγ1、α5β3γ2/3、α6βγ2、α6βδ和α4βδ。含有α1亚单位的亚型的集合存在于大部分的脑区域，并认为在大鼠中超过GABAA受体的40％。认为含有α2和α3亚单位的亚型集合分别占大鼠GABAA受体的约25％和17％。含有α5亚单位的亚型集合主要在海马和皮层表达，认为在大鼠占GABAA受体的约4％。
所有已知的GABAA受体的特性为存在大量的调节位点，其一为苯并二氮杂(BZ)结合位点。BZ结合位点是研究最多的GABAA受体调节位点，也是抗焦虑药例如安定和羟基安定显示它们效应的作用位点。在克隆GABAA受体基因家族之前，历史上人们根据对放射配位体结合研究将苯并二氮杂结合位点再划分为两个亚型，BZ1和BZ2。已经表明BZ1亚型与含有α1亚单位以及β亚单位和γ2亚单位的组合的GABAA受体是药学上相当的，这是最丰富的GABAA受体亚型，并认为它几乎占脑中所有GABAA受体的一半。
另外两个主要的群为α2βγ2和α3βγ2/3亚型。它们一起组成总的GABAA受体的约另外的35％。尽管BZ2亚型也可以包括部分含有α5亚型的集合，但是从药学上讲，该组合似乎与先前放射配体结合定义的BZ2亚型相当。到目前为止，这些亚型的生理作用不明确，因为不知道充分选择性的激动剂或拮抗剂。
目前我们认为在α1βγ2、α2βγ2或α3βγ2亚单位上作为BZ激动剂的药剂具有所需的抗焦虑性质。通过作为BZ激动剂而为GABAA受体的苯并二氮杂结合位点调节剂的化合物此后称为“GABAA受体激动剂”。α1-选择性GABAA受体激动剂alpidem和唑吡坦在临床上被作为催眠药，这表明至少部分与作用于BZ1结合位点的已知抗焦虑药有关的镇静作用是通过含有α1亚单位的GABAA受体介导的。因此，认为比与α1亚单位更有效地结合α2和/或α3亚单位的GABAA受体激动剂可以有效地用于治疗焦虑并减少引起镇静作用的倾向。而且，可以使用为α1的拮抗剂或反转激动剂的药剂以反转由α1激动剂引起的镇静作用或催眠作用。
本发明的化合物为GABAA受体的选择性配位体，因此可以用于治疗和/或预防各种中枢神经系统疾病。此类疾病包括焦虑症如具有或不具有广场恐惧的恐慌性疾病、无恐慌疾病史的广场恐惧症，动物和其它的恐怖症包括社会恐怖症、强迫观念与行为疾病、紧张疾病包括创伤后紧张和急性紧张性疾病，以及一般的或物质诱导的焦虑性疾病；神经机能病；惊厥；偏头痛；和抑郁性或双相性情感障碍，例如一次性发作或复发性严重抑郁病、精神抑郁性疾病、双相性情感障碍I和双相性情感障碍II躁狂病和循环情感性精神障碍。
在DE-A-2741763和US专利4260755、4260756和4654343中描述了各类1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物，据称它们为有效的抗焦虑药。在DE-A-2741763和US专利4260755和4654343中所述的化合物在三唑并哒嗪环系的6位上具有苯基取代基。同时在US专利4260756中所述的化合物在6位或8位具有杂芳基。然而，在这些出版物中，没有一个公开或提示其中6位上的取代基是通过直接连接的氧原子连接的1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物。
EP-A-0085840和EP-A-0134946描述一系列相关的1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)衍生物，据称该类化合物具有抗焦虑活性。然而，在该两个出版物中均没有用任何其它的官能度替代三唑并(2，3-二氮杂萘)环系的苯并部分的公开内容或任何提示。
本发明提供一类三唑并哒嗪衍生物，它们在各种GABAA受体亚型中具有所需的结合性质。根据本发明的化合物作为配位体对人GABAA受体的α2和/或α3亚单位具有良好的亲和力。本发明的化合物对α2和/或α3亚单位比对α1亚单位显示更有效的结合。因此，相对于α1亚单位就选择效能而言，本发明的化合物对α2和/或α3亚单位显示功能选择性。
本发明的化合物为GABAA受体亚型配位体，根据下面所述测定的结果，它们对α2和/或α3亚单位的结合亲和力(Ki)为100nM或更低，一般为50nM或更低，理想地为10nM或更低。相对于对α1亚单位的亲和力而言，根据本发明的化合物对α2和/或α3亚单位的选择性亲和力至少为2倍，适合至少为5倍，至少为10倍更好。然而，相对于α1亚单位，对α2和/或α3亚单位的结合亲和力无选择的化合物也包括在本发明范围内，相对于α1亚单位，此类化合物需要对α2和/或α3亚单位选择效能上显示功能选择性。
本发明提供式I的化合物或其盐或前体药物
其中Y代表氢或C1-6烷基；和Z代表C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、芳基、C3-7杂环烷基、杂芳基或二(C1-6)烷氨基，其中任何基团可任选被取代；或Y和Z与两个插入的碳原子一起形成选自下列的环C5-9环烯基、C6-10双环烯基、四氢吡啶基、吡啶基和苯基，其中的任何环可任选为苯并稠合的和/或取代的；R1代表C3-7环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中的任何基团可任选被取代；和R2代表氰基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、炔丙基、C3-7杂环烷基羰基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，其中的任何基团可任选被取代；其前提为当Y和Z与两个插入的碳原子一起形成任选取代的苯环时，那么R2不为羟基(C1-6)烷基。
另外，本发明提供如上述定义的式I化合物或其盐或前体药物，其中Y代表氢或C1-6烷基；和Z代表C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，其中任何基团可任选被取代；或Y和Z与两个插入的碳原子一起形成选自下列的环C5-9环烯基、C6-10双环烯基、四氢吡啶基、吡啶基和苯基，其中的任何环可任选为苯并稠合的和/或取代的；和R1和R2与上述定义相同；其前提为当Y和Z与两个插入的碳原子一起形成任选取代的苯环时，那么R2不为羟基(C1-6)烷基。
本发明也提供如上述定义的式I化合物或其盐或前体药物，其中Y代表氢或C1-6烷基；和Z代表C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，其中任何基团可任选被取代；或Y和Z与两个插入的碳原子一起形成选自下列的环C5-9环烯基、C6-10双环烯基、四氢吡啶基、吡啶基和苯基，其中的任何环可任选为苯并稠合的和/或取代的；R1与上述定义相同；和R2代表羟基(C1-6)烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基羰基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，其中的任何基团可任选被取代；其前提为当Y和Z与两个插入的碳原子一起形成任选取代的苯环时，那么R2不为羟基(C1-6)烷基。
本发明还提供如上述定义的式I化合物或其盐或前体药物，其中Y代表氢或C1-6烷基；和Z代表C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，其中任何基团可任选被取代；或Y和Z与两个插入的碳原子一起形成选自下列的环C5-9环烯基、C6-10双环烯基、四氢吡啶基和吡啶基，其中的任何环可任选为苯并稠合的和/或取代的；R1与上述定义相同；和R2代表羟基(C1-6)烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基羰基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，其中的任何基团可任选被取代。
当Y和Z与两个插入的碳原子一起形成环时，产生的上述式I化合物可以插入与式I描述的中心三唑并哒嗪环系稠合的、相关环烯基、双环烯基、四氢吡啶基、吡啶基或苯基环。
当Y和Z与两个插入的碳原子一起形成C5-9环烯基环时，该环可以为环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基或环壬烯基环，适合为环己烯基或环庚烯基。
当Y和Z与两个插入的碳原子一起形成C6-10双环烯基环时，该环可以为双环[2.1.1]己-2-烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[2.2.2]辛-2-烯基、双环[3.2.2]壬-6-烯基或双环[3.3.2]癸-9-烯基环，适合为双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[2.2.2]辛-2-烯基或双环[3.2.2]壬-6-烯基，特别适合为双环[2.2.2]辛-2-烯基。
当Y和Z与两个插入的碳原子一起形成环时，该环可任选为苯并稠合的。为说明起见，Y和Z与两个插入的碳原子一起可代表苯并稠合的环己烯基环，因此产生的环为二氢萘基。
基团Y、Z、R1和R2可以是未取代的，或被一个或多个，适合为一个或两个取代基取代。一般而言，基团Y、Z、R1和R2为未取代的或单取代的。基团Y、Z、R1和R2上的任选的取代基的实例包括C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、吡啶基(C1-6)烷基、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、羟基、羟甲基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基(C1-6)烷氧基、C3-7环烷氧基、氨基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基羰基(C1-6)烷基、N-(C1-6)烷基哌啶基、吡咯烷基(C1-6)烷基、哌嗪基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基吗啉基(C1-6)烷基和咪唑基(C1-6)烷基。例证性取代基包括C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、吡啶基(C1-6)烷基、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、羟基、羟甲基、(C1-6)烷氧基、C3-7环烷基(C1-6)烷氧基、二(C1-6)烷氨基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷基和咪唑基(C1-6)烷基。代表性取代基包括C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、卤素、氰基、羟基、羟甲基、C1-6烷氧基和C3-7环烷基(C1-6)烷氧基。
如在此所用，措词“C1-6烷基”包括甲基和乙基、直链或支链的丙基、丁基、戊基和己基。特别的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和1，1-二甲基丙基。由其衍生的措词如“C1-6烷氧基”由此解释。
一般的C3-7环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在此所用措词“C3-7环烷基(C1-6)烷基”包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
一般的C4-7环烯基包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
一般芳基包括苯基和萘基，优选苯基。
在此所用措词“芳基(C1-6)烷基”包括苄基、苯乙基、苯丙基和萘甲基。
适当的杂环烷基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
适当的杂芳基包括吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。
在此所用措词“杂芳基(C1-6)烷基”包括呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、噁唑基乙基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、噁二唑基甲基、噁二唑基乙基、噻二唑基甲基、噻二唑基乙基、三唑基甲基、三唑基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基以及喹喔啉基甲基。
在此所用术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，特别是氟或氯。
在医疗中，式I化合物的盐是药学上可接受的盐。然而，其它的盐在本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐的制备中也是有用的。本发明化合物的适当的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如可以通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸溶液混合形成，所述酸为例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。而且，当本发明的化合物带有酸性部分时，其适当的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与适当的有机配位体形成的盐，如季铵盐。
本发明在其范围内也包括上述式I化合物的前体药物。一般而言，此类前体药物为式I化合物的官能衍生物，它们在体内可以容易地转化为所需的式I化合物。筛选和制备适当的前体药物衍生物的常规方法述于例如H.Bundgaard，Elsevier编辑的Design of Prodrugs(1985)。
当本发明的化合物具有至少一个不对称中心时，它们可以以对映体存在。当本发明的化合物具有两个或多个不对称中心时，它们还可以以非对映体存在。可以理解所有此类异构体及其任何比例的混合物都包括在本发明范围内。
Y适合代表氢或甲基，特别是氢。
取代基Z的适当的实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、甲基-环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、环己基、环丁烯基、苯基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、氯代-噻吩基和二乙氨基。Z的说明性实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲基-环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和氯代-噻吩基。典型的取代基包括甲基、乙基、苯基、哌啶基、吡啶基和噻吩基。
在特定的实施方案中，取代基Z代表C3-7环烷基，为未取代的或被C1-6烷基取代，特别是甲基取代。优选Z代表环丁基。
当Y和Z与两个插入的碳原子一起形成环时，本发明的代表性化合物包括结构IA-IL、特别是IA-IK的化合物
其中R1和R2与上述定义相同；R3代表氢、C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、卤素、氰基、羟基、羟甲基或C1-6烷氧基；和R4代表氢或C1-6烷基。
适当的R3代表氢或C1-6烷基，特别是氢或甲基。
适当的R4代表氢或甲基。
本发明优选的三唑并哒嗪衍生物包括如上所述由式IE代表的化合物。
基团R1上一般任选的取代基的实例包括甲基、氟代和甲氧基。
R1的代表性实例包括环丙基、苯基、甲基苯基、氟代苯基、二氟代苯基、甲氧基苯基、呋喃基、噻吩基、甲基-噻吩基和吡啶基。特定的取代基包括环丙基、苯基、甲基苯基、氟代苯基、甲氧基苯基和吡啶基。更优选的R1可以代表未取代或单取代的苯基。最优选R1代表苯基。
本发明化合物的取代基R2的适当实例包括氰基甲基、羟基丁基、环己基甲基、炔丙基、吡咯烷基羰基甲基、苄基、吡唑基甲基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、咪唑基甲基、苯并咪唑基甲基、噁二唑基甲基、三唑基甲基、四唑基甲基、吡啶基甲基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基以及喹喔啉基甲基，其中任何基团可任选被一个或多个取代基取代。一般的R2的实例包括羟基丁基、环己基甲基、吡咯烷基羰基甲基、苄基、吡唑基甲基、噻唑基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基以及喹喔啉基甲基，其中任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
基团R2上的适当的任选取代基的实例包括C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、吡啶基(C1-6)烷基、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、羟甲基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基(C1-6)烷氧基、氨基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基羰基(C1-6)烷基、N-(C1-6)烷基哌啶基、吡咯烷基(C1-6)烷基、哌嗪基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷基以及二(C1-6)烷基吗啉基(C1-6)烷基。示例性取代基包括C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、吡啶基(C1-6)烷基、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、羟甲基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基(C1-6)烷氧基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基羰基(C1-6)烷基和吗啉基(C1-6)烷基。典型的取代基包括C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、卤素、氰基、羟甲基、C1-6烷氧基和C3-7环烷基(C1-6)烷氧基。
基团R2上的特定取代基的特别说明性实例包括甲基、乙基、正丙基、苄基、吡啶基甲基、氯代、氯代甲基、氰基、氰基甲基、羟甲基、乙氧基、环丙基甲氧基、二甲基氨基甲基、氨基乙基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基哌啶基、吡咯烷基乙基、哌嗪基乙基、吗啉基甲基和二甲基吗啉基甲基。
基团R2上的特定取代基的更特别说明性实例包括甲基、乙基、正丙基、苄基、吡啶基甲基、氯代、氯代甲基、氰基、氰基甲基、羟甲基、乙氧基、环丙基甲氧基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基羰基甲基和吗啉基甲基。
R2的代表性实例包括氰基甲基、羟基丁基、羟甲基-环己基甲基、炔丙基、二甲基氨基甲基-炔丙基、二甲基吗啉基甲基-炔丙基、吡咯烷基羰基甲基、氰基苄基、羟甲基-苄基、吡唑基甲基、二甲基-吡唑基甲基、甲基-异噁唑基甲基、噻唑基甲基、甲基-噻唑基甲基、乙基-噻唑基甲基、甲基-噻唑基乙基、咪唑基甲基、甲基-咪唑基甲基、乙基-咪唑基甲基、苄基-咪唑基甲基、苯并咪唑基甲基、甲基-噁二唑基甲基、三唑基甲基、甲基-三唑基甲基、丙基-三唑基甲基、苄基-三唑基甲基、吡啶基甲基-三唑基甲基、氰基甲基-三唑基甲基、二甲基氨基甲基-三唑基甲基、氨基乙基-三唑基甲基、二甲基氨基乙基-三唑基甲基、二甲基氨基羰基甲基-三唑基甲基、N-甲基哌啶基-三唑基甲基、吡咯烷基乙基-三唑基甲基、哌嗪基乙基-三唑基甲基、吗啉基乙基-三唑基甲基、甲基-四唑基甲基、吡啶基甲基、甲基-吡啶基甲基、二甲基-吡啶基甲基、乙氧基-吡啶基甲基、环丙基甲氧基-吡啶基甲基、哒嗪基甲基、氯代-哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基和喹喔啉基甲基。
R2的说明性实例包括氰基甲基、羟基丁基、羟甲基-环己基甲基、炔丙基、二甲基氨基甲基-炔丙基、吡咯烷基羰基甲基、氰基苄基、羟甲基-苄基、吡唑基甲基、二甲基-吡唑基甲基、甲基-异噁唑基甲基、噻唑基甲基、甲基-噻唑基甲基、乙基-噻唑基甲基、甲基-噻唑基乙基、咪唑基甲基、甲基-咪唑基甲基、乙基-咪唑基甲基、苄基-咪唑基甲基、苯并咪唑基甲基、甲基-噁二唑基甲基、三唑基甲基、甲基-三唑基甲基、丙基-三唑基甲基、苄基-三唑基甲基、吡啶基甲基-三唑基甲基、氰基甲基-三唑基甲基、二甲基氨基甲基-三唑基甲基、二甲基氨基乙基-三唑基甲基、二甲基氨基羰基甲基-三唑基甲基、吗啉基乙基-三唑基甲基、甲基-四唑基甲基、吡啶基甲基、甲基-吡啶基甲基、二甲基-吡啶基甲基、乙氧基-吡啶基甲基、环丙基甲氧基-吡啶基甲基、哒嗪基甲基、氯代-哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基以及喹喔啉基甲基。
R2的特殊实例包括羟基丁基、羟甲基-环己基甲基、吡咯烷基羰基甲基、氰基苄基、羟甲基-苄基、吡唑基甲基、二甲基-吡唑基甲基、噻唑基甲基、甲基-噻唑基甲基、乙基-噻唑基甲基、咪唑基甲基、甲基-咪唑基甲基、乙基-咪唑基甲基、苄基-咪唑基甲基、甲基-三唑基甲基、吡啶基甲基、甲基-吡啶基甲基、二甲基-吡啶基甲基、乙氧基-吡啶基甲基、环丙基甲氧基-吡啶基甲基、哒嗪基甲基、氯代-哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基和喹喔啉基甲基。
优选的R2为甲基-三唑基甲基。
根据本发明，特定的一亚类化合物为由式IIA代表的化合物和其盐以及前体药物
其中R1与上述定义相同；n为1、2、3或4，一般为1；及R12代表羟基；或C3-7环烷基、C3-7杂环烷基羰基、芳基或杂芳基，其中任何基团可任选被取代。
基团R12上的任选取代基的实例包括C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、卤素、氰基、羟甲基、C1-6烷氧基和C3-7环烷基(C1-6)烷氧基。典型的取代基包括甲基、乙基、苄基、氯代、氰基、羟甲基、乙氧基和环丙基甲氧基。
R12的特定实例包括羟基、羟甲基-环己基、吡咯烷基羰基、氰基苯基、羟甲基-苯基、吡唑基、二甲基吡唑基、噻唑基、甲基噻唑基、乙基噻唑基、咪唑基、甲基咪唑基、乙基咪唑基、苄基咪唑基、甲基三唑基、吡啶基、甲基吡啶基、二甲基-吡啶基、乙氧基吡啶基、环丙基甲氧基-吡啶基、哒嗪基、氯代哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基和喹喔啉基。
根据本发明，另一亚类化合物为由式IIB代表的化合物和其盐以及前体药物
其中Y1代表氢或甲基；Z1代表C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、芳基、C3-7杂环烷基、杂芳基或二(C1-6)烷氨基，其中任何基团可任选被取代；R1与上述式I定义相同；m为1或2，优选1；且R22代表芳基或杂芳基，它们任选被取代。
本发明也提供上述定义的式IIB化合物或其盐或前体药物，其中Z1代表C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，其中任何基团可任选被取代；且Y1、R1、m和R22与上述定义相同。
Y1适合代表氢。
基团Z1上的一般取代基的实例包括C1-6烷基和卤素，特别是甲基或氯代。
基团Z1的代表性实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、甲基-环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、环己基、环丁烯基、苯基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、氯代-噻吩基和二乙氨基。
基团Z1的特定实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲基-环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和氯代-噻吩基。
优选的Z1为环丁基。
基团R22上的一般取代基的实例包括C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、吡啶基(C1-6)烷基、卤素、氰基、氰基(C1-6)烷基、羟甲基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基(C1-6)烷氧基、二(C1-6)烷氨基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基羰基(C1-6)烷基、N-(C1-6)烷基哌啶基。吡咯烷基(C1-6)烷基、哌嗪基(C1-6)烷基和吗啉基(C1-6)烷基。代表性取代基包括C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、吡啶基(C1-6)烷基、卤素、氰基、氰基(C1-6)烷基、羟甲基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基(C1-6)烷氧基、二(C1-6)烷氨基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基羰基(C1-6)烷基和吗啉基(C1-6)烷基。
基团R22上的特定取代基的说明性实例包括甲基、乙基、正丙基、苄基、吡啶基甲基、氟代、氰基、氰基甲基、羟基甲基、乙氧基、环丙基甲氧基、二甲基氨基甲基、氨基乙基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基哌啶基、吡咯烷基乙基、哌嗪基乙基和吗啉基甲基。
基团R22上的特定取代基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、苄基、吡啶基甲基、氯代、氰基、氰基甲基、羟基甲基、乙氧基、环丙基甲氧基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基羰基甲基和吗啉基甲基。
R22的特定实例包括氰基苯基、羟甲基-苯基、吡唑基、二甲基-吡唑基、甲基-异噁唑基、噻唑基、甲基-噻唑基、乙基-噻唑基、咪唑基、甲基-咪唑基、乙基-咪唑基、苄基-咪唑基、苯并咪唑基、甲基-噁二唑基、三唑基、甲基-三唑基、丙基-三唑基、苄基-三唑基、吡啶基甲基-三唑基、氰基甲基-三唑基、二甲基氨基甲基-三唑基、氨基乙基-三唑基、二甲基氨基乙基-三唑基、二甲基氨基羰基甲基-三唑基、N-甲基哌啶基-三唑基、吡咯烷基乙基-三唑基、哌嗪基乙基-三唑基、吗啉基乙基-三唑基、甲基-四唑基、吡啶基、甲基-吡啶基、二甲基-吡啶基、乙氧基-吡啶基、环丙基甲氧基-吡啶基、哒嗪基、氯代-哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基和喹喔啉基。
R22的特定实例包括氰基苯基、羟基甲基-苯基、吡唑基、二甲基-吡唑基、甲基-异噁唑基、噻唑基、甲基-噻唑基、乙基-噻唑基、咪唑基、甲基-咪唑基、乙基-咪唑基、苄基-咪唑基、苯并咪唑基、甲基-噁二唑基、三唑基、甲基-三唑基、丙基-三唑基、苄基-三唑基、吡啶基甲基-三唑基、氰基甲基-三唑基、二甲基氨基甲基-三唑基、二甲基氨基乙基-三唑基、二甲基氨基羰基甲基-三唑基、吗啉基乙基-三唑基、甲基-四唑基、吡啶基、甲基-吡啶基、二甲基-吡啶基、乙氧基-吡啶基、环丙基甲氧基-吡啶基、哒嗪基、氯代-哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基和喹喔啉基。
优选的R22为甲基-三唑基。
上述式IIB化合物的一特定亚类化合物为由式IIC代表的化合物和其药学上可接受的盐
其中R1与上述式I定义相同；Q代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基环；R5代表氢或甲基；和R6代表氢或甲基。
在上述式IIC中，适当的R1代表苯基。
在优选的实施方案中，Q适合代表环丁基环残基。
R5适合代表氢。
R6适合代表甲基。
本发明的特定化合物包括下列化合物和其盐以及前体药物3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3，7-二苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；7，8-二甲基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-甲基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-乙基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7，8-苯并-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；8-甲基-3，7-二苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-亚甲基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘；3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3a，4，8-五氮杂环戊[a]萘；8-甲基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-(7，8-桥亚戊基(pentano))-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；8，8-二甲基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-7-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-7-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，8-五氮杂环戊[a]萘；3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘；7-甲基-3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘；3-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚丙基(propano))-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-(4-甲基)苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-(3-甲氧基)苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-(2-氟代)苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-环丙基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[(6-甲基)-2-吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[(3-甲基)-2-吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[(4-甲基)-2-吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[(5-甲基)-2-吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(3-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(4-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-[2-(1-甲基)咪唑基]甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(3-氰基苯基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[1-(3，5-二甲基)吡唑基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[4-(2-甲基)噻唑基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(2-喹喔啉基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(3-哒嗪基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(1-苄基咪唑-2-基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(异喹啉-1-基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(1-乙基咪唑-2-基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(1-吡唑基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(N-吡咯烷基羰基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[4-(3-甲基)吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(2-喹啉基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(2-咪唑基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(2-噻唑基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[2-(5-甲基)噻唑基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[2-(4-甲基)噻唑基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[2-(3，5-二甲基)吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(2-吡嗪基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[2-(4，6-二甲基)吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(4-噻唑基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[2-(5，6-二甲基)吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(4-甲基咪唑-2-基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(4-嘧啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[4-(2-乙基)噻唑基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(6-氯哒嗪-3-基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(2-咪唑基)甲氧基-3-(4-甲基苯基)-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(4-羟基甲基苯基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(4-羟基丁基)氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(4-羟基甲基环己基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(3-羟基甲基苯基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(2-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(3-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(3-乙氧基-2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基-3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(2-丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(5-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(3-甲基-3H-1，2，4-三唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(4-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(3-甲基吡啶-2-基甲氧基)-3-苯基-7-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(吗啉-4-基)-3-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-7-(吡啶-3-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；8-甲基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吗啉-4-基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吗啉-4-基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环己基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环己基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；8-甲基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-叔丁基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-乙基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-叔丁基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-乙基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-甲基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-甲基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-苯基-6-(2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-(2，4-二氟苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(吡啶-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-(2-氟代苯基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-(2，4-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-8-甲基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-苯基-6-(2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(4-甲基苯基)-7-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(4-甲基苯基)-6-(3-甲基吡啶-2-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-乙基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-3-(4-甲基苯基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-7-(硫代吗啉-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基]-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；(±)-7-(2-甲基吡咯烷-1-基)-3-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(吡啶-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-异丙基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-环丙基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(呋喃-3-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-苯基-3-(噻吩-2-基)-6-(2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(呋喃-2-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-7-(噻吩-3-基)-6-(2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(呋喃-2-基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(呋喃-2-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(4-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(2H-1，2，4-三唑-4-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(吡嗪-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(4-甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(4-甲基噻唑-2-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(5-甲基噻唑-2-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(嘧啶-4-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(哒嗪-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吗啉-4-基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(噻唑-4-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(3-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吗啉-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(嘧啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环丁基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-异丙基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-叔丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-(4-甲氧基苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环戊基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环戊基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-(呋喃-2-基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-(呋喃-2-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基甲基)-1，2，4-三唑-1-基乙腈；7-(1-甲基环丙基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环丙基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(3-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环戊基)-6-(3-甲基吡啶-2-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；2-[3-(3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基甲基)-1，2，4-三唑-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺；3，7-二苯基-6-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；2-[5-(3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基甲基)-1，2，4-三唑-1-基]乙酰胺；N-[2-[3-(3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基甲基)-1，2，4-三唑-1-基]乙基]-N，N-二甲胺；3，7-二苯基-6-(嘧啶-5-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-[1-(2-吗啉-4-基)-乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基]-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(5-氯噻吩-2-基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(5-氯噻吩-2-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-3-(2，4-二氟苯基)-7-(1-甲基环戊基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(呋喃-3-基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；7-环丁基-3-苯基-6-(丙-2-炔基氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；(7-环丁基-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基)乙腈；N-[4-(7-环丁基-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基)丁-2-炔基]-N，N-二甲胺。2-[3-(3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基甲基)-1，2，4-三唑-1-基]乙胺；3，7-二苯基-6-[1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基]-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-[1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环戊基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(环丁-1-烯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(呋喃-3-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；N，N-二乙基-N-[6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基]胺；7-(1-甲基环戊基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1，1-二甲基丙基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(4-氟苯基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(4-氟苯基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟苯基)-7-(1-甲基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟苯基)-7-(1-甲基环丁基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；8-甲基-7-(1-甲基环丁基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；8-甲基-7-(1-甲基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-8-甲基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-8-甲基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环戊基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环戊基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-6-[4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)丁-2-炔基氧基]-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪。
本发明也提供治疗和/或预防焦虑症的方法，该方法包括给予需要此治疗的病人有效量的上述定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明也提供治疗和/或预防惊厥(如患癫痫或相关疾病的病人的惊厥)的方法，该方法包括给予需要此治疗的病人有效量的上述定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
另一方面，本发明提供非-镇静抗焦虑化合物，它们为人GABAA受体的苯并二氮杂结合位点的调节剂，该化合物具有对于人GABAA受体的α3亚单位结合亲和力(Ki)为10nM或更少，它在表达人GABAA受体的α3亚单位的稳定转染的重组细胞系中显示至少为40％的GABAEC20应答增强，而在表达人GABAA受体的α1亚单位的稳定转染的细胞系中显示最大为30％的GABA EC20应答增强。
在本发明的该方面，化合物对人GABAA受体的α3亚单位结合亲和力(Ki)可以根据下列所述测定方便地测定。满足本发明该方面的化合物的α3亚单位结合亲和力(Ki)为10nM或更少，优选2nM或更少，更优选1nM或更少。
在本发明的该方面，可以根据与Wafford等(Mol.Pharmacol.，1996，50，670-678)所述相似的方法方便地测定表达人GABAA受体α3亚单位和α1亚单位的稳定转染的细胞系的GABA EC20应答的效力。该方法适合用稳定转染的真核细胞培养物进行，一般用稳定转染的小鼠Ltk-成纤维细胞。
满足本发明该方面的化合物在表达人GABAA受体α3亚单位的稳定转染的重组细胞系中显示至少40％，优选至少50％，更优选至少60％的GABA EC20应答的增强。而且，满足本发明该方面的化合物在表达人GABAA受体α1亚单位的稳定转染的重组细胞系中显示最大30％，优选最大20％，更优选最大10％的GABA EC20应答的增强。
满足本发明该方面的化合物在根据升高加迷津(elevated plus maze)和饮水试验的条件抑制(conditioned suppression)中的阳性反应证明具有抗焦虑活性(参见Dawson等，Psychopharmacology，1995，121，109-117)。而且，满足本发明该方面的化合物基本无镇静作用，由反应敏感性(拉链)试验获得的适当结果证实(参见Bayley等，J.Psychopharmacol.，1996，10，206-213)。
满足本发明该方面的化合物也显示抗惊厥活性。这可以根据与Bristow等(J.Pharmacol.Exp.Ther.，1996，279，492-501)所述相似的方法，由它们阻断亚戊基四唑-诱导的大鼠和小鼠癫痫证明。
为说明这些化合物的行为作用，满足本发明该方面的化合物是脑渗透剂，换句话说，这些化合物能够穿过所谓的“血脑屏障”。优选满足本发明该方面的化合物在经口服给药后能够显示有利的治疗作用。
满足本发明该方面的代表性化合物为7-环丁基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪。
另一方面，本发明提供筛选非-镇静抗焦虑化合物的方法，该方法包括
(1)使一组受试化合物与(a)表达人GABAA受体的α3亚单位的稳定转染的重组细胞系接触；与(b)表达人GABAA受体的α1亚单位的稳定转染的重组细胞系接触；(2)测定在每个稳定转染的细胞系(a)和(b)中每个受试化合物显示的GABA EC20应答的增强；且(3)筛选出在表达α3亚单位的细胞系中显示至少40％的GABAEC20应答的增强，而在表达α1亚单位的细胞系中显示最大30％的GABA EC20应答增强的那些化合物。
本发明也提供含有一种或多种本发明的化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。优选这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或悬浮液、计量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动-注射器装置或栓剂；经口、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药或吸入或吹入给药。制备固体组合物如片剂时，将主要的活性成分与药用载体，如常规的制片成分像玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，以及其它的药用稀释剂例如水混合以形成含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀的混合物的固体处方设计(preformulation)组合物。当指这些处方设计组合物为均匀时，其意思为所述活性成分均匀地分散于整个组合物中，使该组合物可以容易地再分为等效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体处方设计组合物再分为含有0.1-约500mg本发明的活性成分的上述类型的单位剂型。一般而言，单位剂型含有1-100mg，例如1、2、5、10、25、50或100mg的活性成分。该新的组合物的片剂或丸剂可以进行包衣或结合以提供具有延长作用优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以含有内剂量成分和外剂量成分，外剂量成分可以为内剂量成分的包衣形式。此两种成分可以由肠衣层分开，该层用于阻止在胃中崩解，从而使内成分完整通过进入十二指肠或延缓释放。各种物质可以用作此类肠衣层或包衣，此类材料包括多种聚酸和聚酸与例如紫胶、十六醇和乙酸纤维素的混合物。
可以掺入供口服或注射给药的本发明的新组合物的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆、含水或油悬浮液、含有可食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂以及酏剂和类似的药用载体。用于含水悬浮液的适当的分散剂或悬浮剂包括合成胶和天然树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
治疗焦虑症的适当的剂量水平为每天约0.01-250mg/kg，优选每天约0.05-100mg/kg，特别优选每天约0.05-5mg/kg。这些化合物可以每日给药1-4次。
可以通过下列方法制备上述定义的式I化合物，该方法包括使式III化合物与式IV化合物反应
R2-OH(IV)其中Y、Z、R1和R2与上述定义相同，L1代表适当的离去基团。
所述离去基团L1一般为卤原子，特别是氯。
在适当的溶剂，一般为N，N-二甲基甲酰胺中，在强碱例如氢化钠或双(三甲基硅烷基)氨化锂存在下，通过搅拌反应物可以方便地进行化合物III和IV之间的反应。
上述式III中间体可以通过式V化合物与基本等摩尔量的式VI肼衍生物反应制备
其中Y、Z、R1和L1与上述定义相同，L2代表适当的离去基团；然后如果需要用常规的方法分离产生的异构体混合物。
所述离去基团L2一般为卤原子，特别是氯。在式V中间体中，离去基团L1和L2可以相同或不同，但适合为相同的，优选均为氯。
一般在惰性溶剂例如二甲苯或1，4-二氧六环中，在碱例如三乙胺存在下，于回流下加热反应物可以方便地进行化合物V和VI之间的反应。
当Y和Z不同时，如上所述根据肼衍生物VI取代离去基团L1还是L2，化合物V和VI之间的反应通常产生异构体的混合物。因此，除所需式III产物外，通常获得某种程度的Y和Z部分为反式的异构体化合物。所以，通常需要用常规方法例如层析分离产生的异构体的混合物。
在另一个方法中，可以通过下列方法制备上述定义的式I化合物，该方法包括使式VII化合物与式VIII化合物反应
R2-L3(VIII)其中Y、Z、R1和R2与上述定义相同，L3代表适当的离去基团。
所述离去基团L3适合为卤原子，一般为氯或溴。
在适当的溶剂一般为N，N-二甲基甲酰胺中，在强碱例如氢化钠的存在下，可以通过搅拌反应物方便地进行化合物VII和VIII之间的反应。
通过使上述定义的式III化合物与碱金属氢氧化物如氢氧化钠反应可以方便地制备上述式VII的中间体。该反应可以在惰性溶剂例如1，4-二氧六环水溶液中，理想地在所述溶剂的回流温度下方便地进行。
在另一个方法中，可以通过下列方法制备上述定义的式I化合物，该方法包括在硝酸银和过硫酸铵存在下，使式Z-CO2H化合物与式IX化合物反应
其中Y、Z、R1和R2与上述1定义相同。
在适当的溶剂中，在酸性条件下例如使用硫酸水溶液或乙腈水溶液，一般在高温下，可以方便地进行该反应。
式IX中间体相当于其中Z为氢的上述定义的式I化合物，因此它们可通过与制备相应的式I化合物类似的方法制备。
在另一个方法中，可以通过下列方法制备上述定义的式I化合物，该方法包括在过渡金属催化剂存在下，使式X化合物与式XI化合物反应
R1-Sn(Alk)3(XI)其中Y、Z、R1和R2与上述定义相同，Alk代表C1-6烷基，一般为正丁基，L4代表适当的离去基团。
所述离去基团L4适合为卤原子，如溴。
在化合物X和XI间的反应中使用的适当的过渡金属催化剂包括二氯双(三苯基膦)钯(II)。
在惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，一般在高温下，可以方便地进行化合物X和XI之间的反应。
在与上述化合物III和IV之间反应类似的条件下，可以通过使上述定义的式IV化合物与式XII化合物反应制备式X中间体
其中Y、Z、L1和L4与上述定义相同。
当式IV、V、VI、VIII、XI和XII的原料不能由商业得到时，可以用与所附的实施例类似的方法或用本领域熟知的标准方法制备。
可以理解由上述任何方法最初获得的任何式I化合物随后可通过本领域已知的方法(适当时)转化为另一个式I化合物。例如，在标准条件下，使其中R3为氢的上述定义的式IJ或IK化合物经历催化氢化分别得到相应的其中R4为氢的式IG或IH化合物。而且，通过常规的还原烷基化方法，例如通过在还原剂像氰基硼氢化钠存在下，用适当的醛或酮处理可以使其中R4为氢的上述定义的式IG或IH化合物转化为其中R4为C1-6烷基的相应的化合物。同样，一般通过标准的烷基化方法，例如在氢化钠和N，N-二甲基甲酰胺存在下，用卤代烷基衍生物处理，或者在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下，用羟基烷基衍生物处理，将最初获得的其中R2为未取代的式I化合物转化为其中R2为取代的相应的化合物。而且，在碱例如甲醇钠存在下，通过用适当的酰肼衍生物处理，可以将最初获得的其中R2代表氰基(C1-6)烷基的式I化合物转化为相应的3-取代的1，2，3-三唑-5-基(C1-6)烷基类似物。同样，通过用叠氮化物阴离子处理，可以将最初获得的其中R2代表任选取代的炔丙基部分的式I化合物转化为为相应的1，2，3-三唑基甲基类似物。通过用适当的二(C1-6)烷基胺处理，一般在密封试管中的溶剂例如1，4-二氧六环中，在加热下，可以将最初获得的其中R2取代基被卤原子如氯取代的式I化合物转化为其中R2取代基被二(C1-6)烷基氨基部分取代的相应的化合物。
当上述制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物时，用常规的技术例如制备性层析可以分离这些异构体。这些新混合物可以以外消旋形式制备，或通过对映特异性合成或拆分制备单独的对映体。用标准技术例如制备性HPLC，或者通过与旋光性的酸例如(-)-二-对-甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰基-1-酒石酸形成盐而形成非对映体对，接着分步结晶并再产生游离碱可以将这些新化合物拆分为它们的组分对映体。也可以通过形成非对映的酯或酰胺，接着层析分离并去除手性的辅助剂来拆分这些新化合物。
在任何上述合成顺序中，可能必须和/或需要保护相关分子上的敏感或活性基团。这可以通过常规的保护基团获得，例如述于ProtectiveGroups in Organic Chemistry(ed，J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973)和Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene & P.G.M.Wuts.，John Wiley & Sons，1991)中的那些保护基团。用本领域已知的方法，在随后的方便阶段可以去除保护基团。
下列实施例说明本发明化合物的制备。
本发明的化合物可以有效地抑制[3H]-氟马西尼与含有在Ltk-细胞上稳定表达的α2或α3亚单位的人GABAA受体上的苯并二氮杂结合位点的结合。
试剂·磷酸盐缓冲液(PBS)·测定缓冲液10mM KH2PO4，100mM KCl，室温下pH为7.4·在测定缓冲液中的[3H]-氟马西尼(α1β3γ2细胞为18nM，α2β3γ2细胞为18nM，α3β3γ2细胞为10nM)·在测定缓冲液中的氟硝安定为100μM·悬浮于测定缓冲液中的细胞(1盘至10ml)收获细胞从细胞中去除上清液。加入PBS(约20ml)。刮下细胞并置于50ml离心管中。再用10ml PBS重复该步骤，以保证取出大部分细胞。通过在台式离心机上、以3000rpm离心20分钟沉淀细胞，然后冷冻(如果需要)。将所述沉淀物悬浮于每盘(25cm×25cm)细胞10ml缓冲液中。
测定可以在96-深孔培养板上或在试管中进行测定。每试管含有·300μl测定缓冲液·50μl[3H]-氟马西尼(对α1β3γ2而言终浓度为1.8nM，对α2β3γ2而言终浓度为1.8nM，对α3β3γ2而言终浓度为1.0nM)·50μl缓冲液或溶剂载体(如10％DMSO)，如果将化合物溶于10％DMSO中(总量)；受试化合物或氟硝安定(测定非特异性结合)，10μM的终浓度·100μl细胞于40℃，将测定液孵育1小时，然后用Tomtec或Brandel细胞收获仪过滤于GF/B滤膜上，接着用3×3ml冰冷的测定缓冲液洗涤。干燥滤膜，用液体闪烁计数仪计数。如果用液体闪烁计数，那么预期总结合的总计数值为3000-4000dpm，而非特异性结合少于200dpm，或如果用meltilex固体闪烁体计数，那么总计数为1500-2000dpm，而非特异性结合少于200dpm。结合参数用非线性最小平方回归分析测定，由此可以计算每个受试化合物的抑制常数Ki。
用上述测定法测试所附实施例的化合物，发现所有化合物具有从人GABAA受体的α2和/或α3亚单位置换[3H]Ro 15-1788的Ki值为100nM或更低。
实施例13-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)a)4，5-二氮杂三环[6.2.2.2.7]十二碳-2(7)-烯-3，6-二酮将双环[2.2.2]辛-2-烯-2，3-二羧酸酐(根据J.Org.Chem.，1993，6740-6744所述制备)(60.8g，0.342mol)溶于含有乙酸钠三水合物(55.5g，1.2mol eq)以及水合肼(19.82ml，1.2mol eq)的50％乙酸水溶液(1600ml)中。于回流下，将该反应混合物加热16小时，然后冷却。过滤收集产生的固体，用水和乙醚洗涤，然后于真空炉中于80℃干燥，得到所需产物(59.3g，m.p.＝214℃)。1H NMR(250MHz，DMSO)δ1.16(4H，d，J＝7.1Hz)，1.69(4H，d，J＝7.1Hz)，3.18(2H，s)；11.31(2H，br，s，NH)；MS(ES+)m/e 193[MH]+。
b)3，6-二氯-4，5-二氮杂三环[6.2.2.2.7]十二碳-2(7)，3，5-三烯将实施例1步骤a)所得产物(59.2g)溶于三氯氧化磷(300ml)中，于回流下加热14小时。真空去除溶剂，与2x甲苯共沸。将残留物溶于二氯甲烷(200ml)中，迅速搅拌，并通过加入(小心)固体碳酸氢钠和碳酸氢钠水溶液中和该溶液。停止起泡时，分离有机层，用二氯甲烷(2×200ml)萃取水层。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤并蒸发得到所需产物(59.5g，m.p.＞370℃)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.39(4H，d，J＝8.1Hz)，1.92(4H，d，J＝8.1Hz)，3.47(2H，s)；MS(ES+)m/e 229[MH]+。
c)6-氯-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)将实施例1步骤b)的产物(2.5g，0.011mol)悬浮于包含苯甲酰肼(1.65g，1.1mol eq)和三乙胺(1.68ml，1.1mol eq)的二甲苯(50ml)中，于回流下将该反应混合物加热6天。高真空下去除溶剂，残留物经硅胶层析纯化，用0-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作洗脱剂，然后由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到所需产物(1.3g，m.p.＝186-188℃)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.43-1.59(4H，m)，1.91-2.05(4H，m)，3.57(1H，s)，4.07(1H，s)，7.58(3H，m)，8.58(2H，dd，J＝7.8和1.5Hz)；MS(ES+)m/e 311[MH]+。C17H15ClN4计算值C，65.70；H，4.87；N，18.03％。实测值C，65.56；H，4.83；N，17.74。
d)3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)向2-吡啶基甲醇(0.263ml，0.0024mol)的DMF(20ml)溶液中加入氢化钠(0.113g 60％的油分散液，1.75mol eq)，于室温下将该反应混合物搅拌15分钟。此后，加入由实施例1步骤c)所得的产物(0.5g，0.0016mol)，于室温下将该反应混合物搅拌1小时。加入水至该溶液变浑浊，再搅拌15分钟后过滤收集固体。使该固体从乙酸乙酯中重结晶得到所需产物(0.112g，m.p.＝196-198℃)。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.45(4H，m)，1.95(4H，m)，3.58(1H，s)，4.00(1H，s)，7.26(1H，m)，5.48(2H，s)，7.44-7.53(4H，m)，7.77(1H，m)，8.40(2H，dd，J＝7.8和1.5Hz)，8.68(1H，m)；MS(ES+)m/e 384[MH]+。C24H21N5O实测值C，71.76；H，5.54；N，18.03，计算值C，72.04；H，5.52；N，l8.26％。
实施例23，7-二苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤a)中用苯基马来酸酐代替双环[2.2.2]辛-2-烯-2，3-二羧酸酐制备该化合物。在tlc中，步骤c)产生的7-苯基异构体比8-苯基异构体移动得慢，因此在此时可以经硅胶层析，用0-5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行区域异构体的分离。目标化合物的数据如下m.p.＝203℃。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ5.65(2H，s)，7.24(1H，m)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.53(6H，m)，7.69(3H，m)，8.07(1H，s)，8.41(2H，d，J＝6.6Hz)，8.65(1H，m)；MS(ES+)m/e 380[MH]+. C23H17N5O实测值C，72.59；H，4.47；N，18.04。计算值C，72.81；H，4.52；N，18.46％。
实施例33-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤a)中用四氢邻苯二甲酸酐代替双环[2.2.2]辛-2-烯-2，3-二羧酸酐制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝194℃。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.94(4H，m)，2.74(2H，m)，3.14(2H，m)，5.56(2H，s)，7.27(1H，m)，7.47(4H，m)，7.73(1H，m)，8.36(2H，d，J＝6.6Hz)，8.66(1H，m)；MS(ES+)m/e 358[MH]+。C21H19N5O实测值C，70.50；H，5.25；N，19.27。计算值C，70.57；H，5.76；N，19.59％。
实施例47，8-二甲基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例1步骤c)和d)所述方法，在步骤c)中用3，6-二氯-4，5-二甲基哒嗪代替3，6-二氯-4，5-二氮杂三环[6.2.2.2，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝185℃。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.35(3H，s)，2.69(3H，s)，5.58(2H，s)，7.27(1H，m)，7.47(4H，m)，7.75(1H，ddd，J＝7.8，7.8和1.8Hz)，8.37(2H，d，J＝7.6Hz)，8.65(1H，m)；MS(ES+)m/e 332[MH]+。C19H17N5O实测值C，68.38；H，4.82；N，20.64。计算值C，68.87；H，5.17；N，21.13％。
实施例57-甲基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例1步骤c)和d)所述方法，在步骤c)中用3，6-二氯-4-甲基哒嗪代替3，6-二氯-4，5-二氮杂三环[6.2.2.2，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯制备该化合物。在tlc中，步骤c)产生的7-甲基异构体比8-甲基异构体移动得慢，因此在此时可以经硅胶层析，用0-10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行区域异构体的分离。目标化合物的数据如下m.p.＝199℃。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.42(3H，s)，5.59(2H，s)，7.28(1H，m)，7.49(4H，m)，7.76(1H，ddd，J＝7.8，7.8和1.8Hz)，7.83(1H，s)，8.37(2H，d，J＝7.6Hz)，8.65(1H，m)；MS(ES+)m/e 318[MH]+。C18H15N5O实测值C，68.09；H，4.31；N，22.01。计算值C，68.12；H，4.76；N，22.06％。
实施例67-乙基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪双盐酸盐根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤a)中用乙基马来酸酐(Synth.Commun.，1990，2491)代替双环[2.2.2]辛-2-烯-2，3-二羧酸酐制备该化合物。在tlc中，步骤c)产生的7-乙基异构体比8-乙基异构体移动得慢，因此在此时可以经硅胶层析，用0-10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行区域异构体的分离。目标化合物的数据如下m.p.＝193℃。1H NMR(360MHz，DMSO)δ1.31(3H，t，J＝7.4Hz)，2.81(2H，q，J＝7.4Hz)，5.85(2H，s)，7.58(3H，m)，7.80(1H，m)，7.99(1H，d，J＝7.9Hz)，8.23(3H，m)，8.34(1H，m)，8.84(1H，d，J＝4.7Hz)；MS(ES+)m/e 332[MH]+。C19H17N5O·2HCl实测值C，56.20；H，4.53；N，17.28。计算值C，56.45；H，4.74；N，17.32％。
实施例77，8-苯并-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤a)中用3，4-二氢-1，2-萘二羧酸酐代替双环[2.2.2]辛-2-烯-2，3-二羧酸酐制备该化合物。在tlc中，步骤c)产生的7，8-苯并异构体比9，10-苯并异构体移动得慢，因此在此时可以经硅胶层析，用0-30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行区域异构体的分离。目标化合物的数据如下m.p.＝240℃。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.02(2H，t，J＝7.9Hz)，3.38(2H，t，J＝7.9Hz)，5.74(2H，s)，7.31(4H，m)，7.51(4H，m)，7.74(1H，m)，8.37(3H，m)，8.71(1H，m)；MS(ES+)m/e 406[MH]+。C25H19N5O实测值C，73.81；H，4.48；N，16.96。计算值C，74.06；H，4.72；N，17.27％。
实施例88-甲基-3，7-二苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤a)中用3-甲基-4-苯基马来酸酐代替双环[2.2.2]辛-2-烯-2，3-二羧酸酐制备该化合物。在tlc中，步骤c)产生的7-苯基-8-甲基异构体比7-甲基-8-苯基异构体移动得慢，因此在此时可以经硅胶层析，用0-15％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行区域异构体的分离。目标化合物的数据如下m.p.＝182℃。1H NMR(360MHz，DMSO)δ2.45(3H，s)，5.50(2H，s)，7.30(2H，m)，7.54(8H，m)，7.77(1H，m)，8.25(2H，d，J＝7.8Hz)，8.58(1H，m)；MS(ES+)m/e 394[MH]+。C24H19N5O·0.5 EtOAc实测值C，72.05；H，4.94；N，16.55。计算值C，72.27；H，5.09；N，16.86％。
实施例9(±)-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-亚甲基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)
根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤a)中用2-降冰片烯-2，3-二羧酸酐代替双环[2.2.2]辛-2-烯-2，3-二羧酸酐制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝182℃。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.31(2H，m)，1.69(1H，d，J＝9.2Hz)，1.95(1H，d，J＝9.2Hz)，2.12(2H，m)，3.76(1H，s)，4.14(1H，s)，5.59(2H，s)，7.28(1H，m)，7.48(4H，m)，7.76(1H，m)，8.36(2H，d，J＝7.8Hz)，8.68(1H，m)；MS(ES+)m/e 370[MH]+。C22H19N5O实测值C，71.53；H，5.18；H，18.96。计算值C，72.08；H，5.13；N，18.89％。
实施例10和113-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘0.25水合物以及3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3a，4，8-五氮杂环戊[a]萘0.5水合物a)5-氯-3-苯基-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘和5-氯-3-苯基-1，2，3a，4，8-五氮杂环戊[a]萘根据实施例1步骤a)、b)和c)所述方法，用3，4-吡啶二羧酸酐代替双环[2.2.2]辛-2-烯-2，3-二羧酸酐制备该氯代亚氨酸酯(chloroimidate)的1∶1的混合物。该混合物的数据如下1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.54-7.62(3H，m)，8.04(0.5H，dd，J＝7.3和1.5Hz)，8.38-8.46(2H，m)，8.71(0.5H，dd，J＝7.3和1.5Hz)，9.15(0.5H，d，J＝8.0Hz)，9.17(0.5H，d，J＝8.0Hz)，9.60(0.5H，s)，10.11(0.5H，s)；MS(ES+)m/e 284[MH]+，282[MH]+。
b)3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘0.25水合物以及3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3a，4，8-五氮杂环戊[a]萘0.5水合物于室温、氮气环境下，将氢化钠(76mg 60％的油分散液，1.9mmol)加至2-吡啶基甲醇(180ml，1.9mmol)的无水DMF(10ml)溶液中。45分钟后，加入步骤a)得到的氯代亚氨酸酯的混合物(380mg，1.35mmol)。于室温下，再过1小时后，用水(200ml)稀释该反应混合物，用二氯甲烷(400ml和2×200ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。使残留物从甲醇中重结晶，得到2，3-二氮杂萘的1∶1的混合物(136mg)(可用常规的层析分离)。经制备性HPLC，用Pirkle型3，5-二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸柱分离两种异构体，得到第一洗脱液3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘0.25水合物m.p.＞190℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ5.79(2H，s)，7.34-7.37(1H，m)，7.52-7.58(3H，m)，7.61(1H，d，J＝7.9Hz)，7.83(1H，t，J＝7.7Hz)，8.34(2H，d，J＝8.9Hz)，8.47(1H，d，J＝7.8Hz)，8.90(1H，d，J＝4.0Hz)，9.11(1H，d，J＝5.3Hz)，9.61(1H，s)；(用nOe数据确定区域化学)。MS(ES+)m/e 355[MH]+。C20H14N6O·0.25H2O实测值C，67.00；H，3.87；N，23.37。计算值C，66.93；H，4.07；N，23.42％。
第二洗脱液3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3a，4，8-五氮杂环戊[a]萘0.5水合物m.p.＞170℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ5.75(2H，s)，7.33-7.37(1H，m)，7.50-7.60(4H，m)，7.82(1H，t，J＝7.8Hz)，8.07(1H，d，J＝5.3Hz)，8.29-8.33(2H，m)，8.68-8.70(1H，m)，9.05(1H，d，J＝5.3Hz)，10.0(1H，s)；(用nOe数据确定区域化学)。MS(ES+)m/e 355[MH]+。C20H14N6O·0.5H2O实测值C，66.25；H，3.89；N，22.73。计算值C，66.11；H，4.16；N，23.13％。
实施例12(±)8-甲基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]萘a)4-甲基-2-(三氟甲磺酰氧基)环己-1-烯羧酸乙酯于-10℃，向4-甲基-2-环己酮-1-羧酸乙酯(50g，0.27mol)的二氯甲烷(500ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(52ml，0.3mol)，接着保持温度在-5℃至-10℃之间滴加三氟甲磺酰氯(57ml，0.3mol)。使该反应混合物升至室温，搅拌3小时。TLC显示80％反应，将其冷却至-5℃，加入更多的N，N-二异丙基乙胺(14ml，0.1mol)，接着加入三氟甲磺酰氯(15.5ml，0.1mol)，于室温下将该反应混合物搅拌15小时。用冷水(2×200ml)、冷饱和的碳酸氢钠(2×200ml)和盐水(1×200ml)洗涤该混合物。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发得到所需产物(85g)，为无色油状物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04(3H，d，J＝6.5Hz)，1.43(3H，m)，1.73-2.09(4H，m)，2.39-2.63(3H，m)，4.25(2H，m)。
b)1-乙基2-甲基4-甲基环己-1-烯-1，2-二羧酸酯于-20℃，向实施例12步骤a产物(85g，0.27mol)的DMF(500ml)溶液中加入乙酸钯(II)(1.85g，0.0083mol)、双(二苯基膦基)二茂铁(9g，0.0162mol)、甲醇(250ml)和三乙胺(75.5ml，0.54mol)。向该溶液中通入一氧化碳气体15分钟，然后将该反应物加热至60℃，并于一氧化碳环境下保持15小时。冷却该溶液，高真空去除溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，然后用水(4×200ml)和盐水(1×200ml)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发，得到粗品产物，将其经硅胶层析纯化，用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到所需产物(27g)，为淡黄色油状物。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝6.5Hz)，1.33(3H，m)，1.70-1.96(4H，m)，2.35-2.61(3H，m)，3.73(3H，s)，4.25(2H，m)。
c)4-甲基环己-1-烯-1，2-二羧酸向实施例12步骤b所得产物(33g，0.15mol)的乙醇(200ml)溶液中加入氢氧化钾(32.7g，0.6mol)的水(20ml)溶液，于回流下加热15小时。使该溶液冷却，高真空去除溶剂，加入水(200ml)，然后加入浓盐酸至pH为2。用二氯甲烷(5×200ml)萃取水层，用盐水(1×200ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发得到所需产物，为淡黄色油状物(16.7g)。1H NMR(250MHz，DMSO)δ1.15(3H，d，J＝6.5Hz)，1.21(1H，m)，1.86(3H，m)，2.37(3H，m)，3.34(2H，bs)。
d)4-甲基-(3，4，5，6-四氢)邻苯二甲酸酐将实施例12步骤c所得产物(16.5g，0.89mol)在乙酸酐(200ml)中回流15小时。高真空去除乙酸酐，将残留物溶于甲苯中，然后蒸发得到所需产物，为油状物(15.2g)。1H NMR(250MHz，DMSO)δ1.03(3H，d，J＝6.5Hz)，1.24(1H，m)，1.96(3H，m)，2.23(3H，m)。
e)6-甲基-5，6，7，8-四氢(2，3-二氮杂萘)-1，4-二酮根据实施例1步骤a所述方法，用4-甲基-(3，4，5，6-四氢)邻苯二甲酸酐代替双环[2.2.2]辛-2-烯-2，3-二羧酸酐制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(250MHz，DMSO)δ1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，1.19(1H，m)，1.76(3H，m)，2.29(1H，m)，2.50(2H，m)，11.2(2H，bs)；MS(ES+)m/e 181[MH]+。
f)1，4-二氯-6-甲基-5，6，7，8-四氢(2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤b所述方法，用6-甲基-5，6，7，8-四氢(2，3-二氮杂萘)-1，4-二酮代替4，5-二氮杂三环[6.2.2.2，7]十二碳-2(7)-烯-3，6-二酮制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.29(3H，d，J＝7.0Hz)，1.90(4H，m)，2.54(1H，m)，2.93(1H，m)，3.18(1H，m)；MS(ES+)m/e 217+219[MH]+。
g)(±)-6-氯-8-甲基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)和(±)-6-氯-9-甲基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤c)所述方法，用1，4-二氯-6-甲基-5，6，7，8-四氢(2，3-二氮杂萘)代替3，6-二氯-4，5-二氮杂三环[6.2.2.2，7]-十二碳-2(7)，3，5-三烯制备该化合物。该反应得到约为1∶1比例的目标化合物的混合物。此时不分离这些化合物。目标化合物的混合物的数据如下1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.12(3H，m)，1.44(1H，m)，2.21(2H，m)，2.77(3H，m)，3.40(1H，m)，7.74(3H，m)，8.43(2H，m)；MS(ES+)m/e299+301[MH]+。
h)(±)-8-甲基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤d)所述方法，用实施例12步骤g)所得的混合物代替3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)制备该化合物。用硅胶层析分离两种产物，用0-8％甲醇二氯甲烷溶液洗脱。使具有较高Rf值的产物从乙酸乙酯/二氯甲烷中重结晶得到目标化合物。1H NMR(250MHz，DMSO)δ1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，2.05(2H，m)，2.35(1H，m)，3.00(2H，m)，3.24(1H，m)，5.71(2H，s)，7.58(5H，m)，8.08(1H，m)，8.36(2H，m)，8.80(1H，m)；m.p.185-187℃；MS(ES+)m/e 372[MH]+。
也分离具有较低Rf值的产物，表明该产物为(±)-9-甲基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)。给出该化合物的三氟乙酸盐的数据；1H NMR(250MHz，DMSO)δ1.13(3H，d，J＝6.5Hz)，1.24(1H，m)，1.96(2H，m)，2.80(3H，m)，3.16(1H，m)，5.60(2H，s)，7.70(5H，m)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(2H，m)，8.65(1H，m)；m.p.152-154℃；MS(ES+)m/e 372[MH]+。用COSY和NOE试验证实该结构。
实施例133-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-(7，8-桥亚戊基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤a)中用1-环庚烯-1，2-二羧酸酐(Proc.Indian Acad.Sci.，Sect.A，1978，87A(10)，371)代替双环[2.2.2]辛-2-烯-2，3-二羧酸酐制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝208℃。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.71(2H，m)，1.81(2H，m)，1.99(2H，m)，3.01(2H，m)，3.38(2H，m)，5.58(2H，s)，7.28(1H，m)，7.48(4H，m)，7.76(1H，m)，8.37(2H，d，J＝7.8Hz)，8.67(1H，m)；MS(ES+)m/e 372[MH]+。C22H21N5O·0.1H2O实测值C，70.52；H，5.25；N，18.44。计算值C，70.80；H，5.72；N，18.76％。
实施例148，8-二甲基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)a)4，4-(二甲基)环己烯-1，2-二羧酸二甲酯用与实施例12步骤a)所述相似的方法，但是用2-羰基甲氧基-4，4-二甲基环己酮(Liu，H.-J.；Browne，E.N.C.；Chew，S.Y.，Can.J.Chem.，1988，66，2345-2347)制备该化合物，产率为62％。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0.96(6H，s)，1.42(2H，t，J＝6.4Hz)，2.12(2H，t，J＝2.6Hz)，2.38(2H，m)，3.76(3H，s)，3.76(3H，s)；MS(ES+)m/e 249[M+Na]+，227[M+H]+，195[M-OMe]+。
b)4，4-(二甲基)环己烯-1，2-二羧酸于80℃，将实施例14步骤a)所得产物(3.78g，16.7mmol)和氢氧化钾(3.50g，66.9mmol)的乙醇(23ml)和水(28ml)混合物加热23小时。冷却后，将该混合物浓缩至约15ml，上Dowex 50WX8-200离子交换柱，用0-20％甲醇/水洗脱得到2.73g(82％)所需产物，为淡棕色固体。1HNMR(250MHz，d6-DMSO)δ1.09(9H，s)，1.61(2H，t，J＝6.2Hz)，2.26(2H，t，J＝2.8Hz)，2.48(2H，m)。
c)4，4-(二甲基)环己烯-1，2-二羧酸酐根据与实施例12步骤d)所述相似的方法，但是用实施例14步骤c)的产物制备该化合物，产率93％。1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δ0.96(6H，s)，1.48(2H，t，J＝6.2Hz)，2.13(2H，t，J＝2.8Hz)，2.35(2H，m)。
d)6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢(2，3-二氮杂萘)-1，4-二酮根据与实施例1步骤a)所述相似的方法，但是用实施例14步骤c)的产物制备该化合物，产率92％。1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δ0.92(6H，s)，1.43(2H，t，J＝6.4Hz)，2.16(2H，s)，2.38(2H，t，J＝6.4Hz)；MS(ES)m/e 195[M+H]+。
e)1，4-二氯-5，6，7，8-四氢-6，6-二甲基(2，3-二氮杂萘)根据与实施例1步骤b)所述相似的方法，但是用实施例14步骤d)的产物制备该化合物，产率99％。1H NMR(360MHz，CDCl3)1.04(6H，s)，1.65(2H，t，J＝6.6Hz)，2.53(2H，s)，2.78(2H，t，J＝6.6和1.3Hz)；MS(ES)m/e 235/233/231[M+H]+。
f)6-氯-7，8，9，10-四氢-8，8-二甲基-3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)于回流下，将实施例14步骤e)所得产物(2.53g，10.9mmol)、三乙胺(1.83ml，13.1mmol)和苯甲酰肼(1.79g，13.1mmol)在二甲苯(50ml)中的混合物用迪安-斯达克榻分水器加热3天。真空去除溶剂，向残留物中加入二氯甲烷(50ml)。搅拌该混合物，过滤白色固体，真空蒸发滤液。残留物经快速层析(硅胶，10-20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)纯化得到2.18g(64％)部分分离的9，9-二甲基异构体和所需产物的混合物。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ1.10(6H，s)，1.72(2H，t，J＝6.5Hz)，2.56(2H，m)，3.26(2H，m)，7.51-7.60(3H，m)，8.42-8.47(2H，m)；MS(ES)m/e315/313[M+H]+。
g)8，8-二甲基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)于氮气环境下，向氢化钠(60％油分散液，40.4mg，1.01mmol)的无水DMF(5ml)搅拌混合物中加入2-吡啶基甲醇(95ml，0.985mmol)，于室温下将该混合物搅拌1小时。然后通过导管将其加至实施例14步骤f)的产物(0.205g，0.655mmol)的无水DMF(5ml)搅拌混合物中，再搅拌该混合物28小时，于18小时和25小时后，加入更多的氢化钠(8.4和7.6mg)。使该混合物分配于乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间，用乙酸乙酯(2×50ml)进一步萃取水层。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，真空蒸发。残留物经快速层析(硅胶，2％甲醇/二氯甲烷，然后氧化铝，80％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到71.4mg(28％)所需产物；mp 133-136℃(二氯甲烷-乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(360MHz，d6-DMSO)1.10(6H，s)，1.71(2H，t，J＝6.5Hz)，2.53(2H，m)，3.20(2H，m)，5.59(2H，s)，7.31(1H，m)，7.47-7.54(4H，m)，7.80(1H，dd，J＝7.8和1.7Hz)，8.37(2H，dd，J＝8.0和1.3Hz)，8.67(1H，m)；MS(ES)m/e 386[M+H]+。C23H23N5O实测值C，71.41；H，6.12；N，17.99。计算值C，71.67；H，6.01；N，18.17％。
实施例153-苯基-7-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪·0.45水合物a)4-溴代-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮于室温、氮气环境下，用肼一水合物(16.5ml，339mmol)处理溴代马来酸酐(50g，283mmol)和乙酸钠(76.5g，562mmol)的40％乙酸/水(750ml)的混合物。搅拌该棕色溶液，于100℃加热18小时。冷却后，将该混合物倾至水(1L)中，用乙酸乙酯(6×500ml)萃取。干燥(硫酸镁)合并的萃取物，过滤并蒸发得到目标化合物(20g，37％)，为橙色固体。1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δ7.68(1H，br s)。MS(ES+)m/e 193[MH]+，191[MH]+。将该物质不经进一步纯化使用。
b)4-溴代-3，6-二氯哒嗪搅拌4-溴代-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(10g，52mmol)的三氯氧化磷(100ml)溶液，并于100℃、氮气环境下加热16小时。冷却后，真空去除过量的三氯氧化磷。将残留物与甲苯(2x)共沸，然后溶于二氯甲烷/水中。用碳酸氢钠(固体)小心碱化该混合物。有必要进一步稀释该混合物以得到澄清的两层。分离两层，用二氯甲烷(x3)萃取水溶液。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷洗脱得到目标化合物(5.0g，42％)，为无色固体。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.68(1H，br s)。MS(ES+)m/e 230[MH]+，228[MH]+。
c)3，6-二氯-4-(哌啶-1-基)哒嗪于室温、氮气环境下，将哌啶(475ml，4.8mmol)加至4-溴代-3，6-二氯哒嗪(1.0g，4.4mmol)和碳酸钾(1.2g，8.7mmol)的无水DMF(40ml)的搅拌的溶液/悬浮液中。于室温下将该混合物搅拌16小时，然后于60℃搅拌3小时。将该反应物倾至水(250ml)中。用乙酸乙酯(3x)萃取水溶液。干燥(硫酸镁)合并的萃取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用0.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(1.0g，98％)，为无色油状物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.63-1.81(6H，m)，3.24-3.29(4H，m)，6.84(1H，s)。MS(ES+)m/e 234[MH]+，232[MH]+。
d)6-氯-3-苯基-7-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪搅拌3，6-二氯-4-(哌啶-1-基)哒嗪(0.55g，2.4mmol)、苯甲酰肼(370mg，2.7mmol)、三乙胺(375ml，2.7mmol)和对甲苯磺酸一水合物(510mg，2.7mmol)的二甲苯(异构体的混合物，10ml)中的混合物，并于回流、氮气环境下加热24小时。冷却后，真空去除二甲苯，使残留物分配于二氯甲烷和水之间。用二氯甲烷(x3)再萃取水溶液。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到不需要的区域异构体(极性较小)(177mg，23％)和目标化合物(383mg，50％)(极性较大)。目标化合物的数据如下1HNMR(250MHz，CDCl3)δ1.62-1.86(6H，m)，3.09-3.13(4H，m)，7.42(1H，s)，7.50-7.60(3H，m)，8.40-8.44(2H，m)。
e)3-苯基-7-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪·45水合物于室温、氮气环境下，将氢化钠(60％油分散液，39mg，0.96mmol)加至2-吡啶基甲醇(104mg，0.96mmol)的无水DMF(10ml)溶液中。于室温下1小时后，通过注射器加入6-氯-3-苯基-7-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(200mg，0.64mmol)的无水DMF(10ml)溶液。于室温下，将该混合物搅拌16小时。然后真空去除DMF，使残留物分配于二氯甲烷和水之间。用二氯甲烷(2×100ml)再萃取水溶液。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，过滤并蒸发。残留物(248mg)经从乙酸乙酯/己烷(x2)中结晶纯化，得到目标化合物(130mg，53％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.64-1.86(6H，m)，3.20-3.26(4H，m)，5.63(2H，br s)，7.22-7.32(2H，m)，7.42-7.56(4H，m)，7.76(1H，td，J＝7.7，1.6Hz)，8.31-8.35(2H，m)，8.66(1H，br s)。(用nOe数据证实区域化学)。MS(ES+)m/e 387[MH]+。C22H22N6O·0.45H2O实测值C，66.97；H，5.85；N，21.30。计算值C，67.08；H，5.63；N，20.96％。
实施例163-苯基-7-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪·0.5水合物a)3，6-二氯-4-(吡啶-4-基)哒嗪通过三个“排空/用氮气充满”循环使4-溴代-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(见实施例15步骤a)(530mg，2.8mmol)和4-吡啶基硼酸(boronicacid)二锂盐(500mg，3.7mmol)和碳酸钠(800mg，7.6mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(20ml)混合物脱氧。然后加入四(三苯膦)钯(O)(350mg，0.3mmol)，通过另外三个“排空/用氮气充满”循环使该反应混合物脱氧。然后搅拌该混合物并于回流、氮气环境下加热该混合物，并避光16小时。冷却后，真空去除挥发物。残留物不经进一步纯化使用。
将上述获得的固体溶于三氯氧化磷(10ml)中。于回流下，将该深色悬浮液加热20小时。冷却后，真空去除挥发物。将残留物与甲苯(x2)共沸，然后使其分配于二氯甲烷和水之间。用固体碳酸钠小心碱化该混合物。分离两层(通过硅藻土过滤去除形成的沉淀)。用二氯甲烷(x3)再萃取水溶液。干燥(硫酸镁)合并的萃取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(240mg，两步产率38％)，为淡黄色固体。1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δ7.77-7.79(2H，m)，8.37(1H，s)，8.90-8.93(2H，m)。MS(ES+)m/e 226[MH]+，228[MH]+。
b)6-氯-3-苯基-7-(吡啶-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪搅拌3，6-二氯-4-(吡啶-4-基)哒嗪(390mg，1.7mmol)、苯甲酰肼(260mg，1.9mmol)、三乙胺(270ml，1.9mmol)和对甲苯磺酸(32mg，0.2mmol)的二甲苯(异构体混合物)(5ml)中的混合物，于回流、氮气环境下加热20小时。使该混合物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸钾水溶液之间。用二氯甲烷(x3)再萃取水溶液。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(218mg，42％)，为淡黄色固体。1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ7.60-7.69(5H，m)，8.36-8.38(2H，m)，8.72(1H，s)，8.78-8.80(2H，m)。MS(ES+)m/e 308[MH]+，310[MH]+。
c)3-苯基-7-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪·0.5水合物于室温、氮气环境下，将2-吡啶基甲醇(105ml，1.1mmol)加至氢化钠(60％的油分散液，40mg，1.0mmol)的无水DMF(10ml)的搅拌悬浮液中。1小时后，加入6-氯-3-苯基-7-(吡啶-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(200mg，0.65mmol)的无水DMF(10+5ml)溶液。于室温下，将该溶液搅拌16小时，然后倾至水(100ml)中。用乙酸乙酯(5×100ml)萃取水溶液。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，过滤并蒸发。于室温下，将残留物用乙酸乙酯(20ml)研磨。残留的固体(170mg)从热乙酸乙酯中重结晶得到目标化合物(120mg，49％)，为无色固体，m.p.＝215℃分解。1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ5.76(2H，s)，7.47-7.50(1H，m)，7.67-7.72(4H，m)，7.97-8.02(3H，m)，8.38-8.42(2H，m)，8.72-8.78(2H，m)，8.87-8.89(2H，m)。MS(ES+)381[MH]+。C22H16N6O·0.5H2O实测值C，68.21；H，4.10；N，21.34。计算值C，67.86；H，4.40；N，21.58％。
实施例17和183-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，8-五氮杂环戊[a]萘·0.35水合物和3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘·0.75水合物a)3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，8-五氮杂环戊[a]萘和3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘于室温、30psi下，用氧化铂(140mg)将3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a](2，3-二氮杂萘)和3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3a，4，8-五氮杂环戊[a](2，3-二氮杂萘)(见实施例10和11)、2NHCl(1.0ml，2mmol)的甲醇(140ml)中的混合物氢化45分钟。通过硅藻土过滤去除催化剂，用甲醇洗涤。蒸发滤液，残留物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨80∶8∶1洗脱，得到目标胺(465mg，65％)，为黄色固体。用快速层析不能将该混合物分离。用下面步骤b)、c)和d)所述方法分离此两种异构体。
b)3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，9-二氢-7H-1，2，3a，4，8-五氮杂环戊[a]萘-8-羧酸叔丁酯和3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-8，9-二氢-6H-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘-7-羧酸叔丁酯于0℃、氮气环境下，将碳酸氢二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(700mg，3.2mmol)加至3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，8-五氮杂环戊[a]萘和3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘(555mg，1.55mmol)和三乙胺(550ml，3.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(20mg，0.16mmol)的无水二氯甲烷混合物的搅拌溶液中。用1小时使该反应物升至室温，然后于该温度下搅拌16小时。使该混合物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间。用二氯甲烷(x2)进一步萃取水溶液。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到为混合物的目标化合物(610mg，86％)，为无色固体。
用硅胶中压液相层析可以分离两种组分，用乙酸乙酯洗脱，得到极性较小的组分3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，9-二氢-7H-1，2，3a，4，8-五氮杂环戊[a]萘-8-羧酸叔丁酯(274mg)。使样品从乙酸乙酯/己烷中重结晶m.p.＝170-173℃。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.52(9H，s)，2.84-2.90(2H，m)，3.81(2H，t，J＝5.8Hz)，5.00(2H，br s)，5.60(2H，s)，7.32(1H，dd，J＝7.5，4.9Hz)，7.49-7.55(4H，m)，7.79(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，8.34-8.38(2H，m)，8.64-8.69(1H，m).MS(ES+)m/e 459[MH]+. 实测值C，61.83；H，5.60；N，17.52.C25H26N6O3.1.4H2O计算值C，62.07；H，6.00；N，17.37％
极性较大的组分3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-8，9-二氢-6H-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘-7-羧酸叔丁酯(227mg)。使样品从乙酸乙酯/己烷中重结晶m.p.＝166-168℃.1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.53(9H，s)，3.20-3.26(2H，m)，3.82(2H，t，J＝5.8Hz)，4.62(2H，br s)，5.61(2H，s)，7.31(1H，dd，J＝7.0，5.5Hz)，7.48-7.56(4H，m)，7.79(1H，td，J＝7.7，1.7Hz)，8.35-8.38(2H，m)，8.64-8.68(1H，m).MS(ES+)m/e 459[MH]+。实测值C，65.76；H，5.81；N，18.25.C25H26N6O3计算值C，65.49；H，5.71；N，18.32％.
c)3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，8-五氮杂环戊[a]萘·0.35水合物于0℃、氮气环境下，将三氟乙酸(3ml)加至3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，9-二氢-7H-1，2，3a，4，8-五氮杂环戊[a]萘-8-羧酸叔丁酯(255mg，0.56mmol)的无水二氯甲烷(3ml)溶液中。1小时后，真空去除挥发物，使残留物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸钾水溶液之间。用二氯甲烷(x2)再萃取水溶液。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨(60∶8∶1→50∶8∶1)洗脱，得到目标胺化合物(176mg，88％)，为无色固体，m.p.＝175-178℃。1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ2.62-2.66(2H，m)，3.08(2H，t，J＝5.7Hz)，4.13(2H，s)，5.56(2H，s)，7.37(1H，dd，J＝6.9，5.3Hz)，7.50-7.59(4H，m)，7.87(1H，td，J＝7.7，1.7)，8.22-8.25(2H，m)，8.62-8.64(1H，m).MS(ES+)m/e359[MH]+实测值C，66.14；H，4.98；N，22.71.C20H18N6O.0.35H2O计算值C，65.86；H，5.17；N，23.04％.
d)3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘·0.75水合物于0℃、氮气环境下，将三氟乙酸(3ml)加至3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-8，9-二氢-6H-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘-7-羧酸叔丁酯(217mg，0.47mmol)的无水二氯甲烷(3ml)溶液中。1小时后，真空去除挥发物，使残留物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸钾水溶液之间。用二氯甲烷(x2)再萃取水溶液。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨(60∶8∶1)洗脱，得到目标胺化合物(162mg，96％)，为无色固体，m.p.＝157-159℃。
1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ2.92-2.96(2H，m)，3.07(2H，t，J＝5.8Hz)，3.84(2H，s)，5.56(2H，s)，7.36(1H，dd，J＝6.7，4.9Hz)，7.52-7.60(4H，m)，7.87(1H，td，J＝7.8，1.7)，8.23(2H，dd，J＝6.3，1.9Hz)，8.62-8.64(1H，m).MS(ES+)m/e 359[MH]+.实测值C，64.93；H，5.31；N，22.30.C20H18N6O.0.75H2O计算值C，64.59；H，5.29；N，22.60％.
实施例197-甲基-3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘于室温、氮气环境下，将氰基硼氢化钠(55mg，0.88mmol)加至3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘(126mg，0.35mmol)和乙酸(100ml，1.75mmol)的无水甲醇(10ml)溶液中。将该混合物冷却至0℃，加入甲醛水溶液(35ml，0.48mmol)。于0℃将该反应物搅拌30分钟，然后于室温下搅拌5小时。用饱和的碳酸钾水溶液(5ml)骤冷该反应物。真空去除挥发物，然后使残留物分配于二氯甲烷和水之间。其水溶液再用二氯甲烷(x3)萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨(95∶5∶0.5→92∶7∶1)洗脱，得到目标胺化合物(130mg，100％)，为无色固体。使该物质从乙酸乙酯中重结晶m.p.＝186-188℃。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.57(3H，s)，2.84(2H，t，J＝5.7Hz)，3.27-3.31(2H，m)，3.61(2H，br s)，5.59(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝6.7，4.9Hz)，7.45-7.52(4H，m)，7.75(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，8.35(2H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，8.64-8.68(1H，m).MS(ES+)m/e 373[MH]+.实测值C，67.95；H，5.57；N，22.43.C21H20N6O计算值C，67.73；H，5.41；N，22.57％.
实施例203-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪0.45水合物根据实施例16步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤a)中用2-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸二锂盐，在步骤b)中用1.1当量的对甲苯磺酸代替0.1当量制备该化合物。
该目标化合物的数据如下1H NMR(250MHz，CDCl3)δ5.74(2H，s)，7.18(1H，dd，J＝5.2，3.8Hz)，7.28-7.34(1H，m)，7.50-7.58(5H，m)，7.74-7.77(2H，m)，8.28(1H，s)，8.38-8.42(2H，m)，8.68-8.72(1H，m).MS(ES+)m/e 386[MH]+.实测值C，64.46；H，4.16；N，17.63.C21H15N5OS.0.45H2O.0.05(C4H10O)计算值C，64.10；H，3.82；N，17.35％.
实施例213-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪0.2水合物根据实施例16步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤a)中用3-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸二锂盐，在步骤b)中用1.1当量的对甲苯磺酸代替0.1当量制备该化合物。
该目标化合物的数据如下1H NMR(250MHz，CDCl3)δ5.70(2H，s)，7.26-7.32(1H，m)，7.44-7.58(6H，m)，7.70-7.80(1H，m)，7.96(1H，br s)，8.20(1H，s)，8.40-8.43(2H，m)，8.58(1H，br d，J＝5.6Hz).MS(ES+)m/e386[MH]+.实测值C，64.83；H，4.11；N，17.78.C21H15N5OS.0.2H2O.0.07(C4H10O)计算值C，65.04；H，3.69；N，17.38％.
实施例22(±)-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚丙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤a)中用双环[3 2.2]壬-6-烯-6，7-二羧酸酐(J.Chem.Soc.，2524，1970)代替双环[2.2.2]辛-2-烯-2，3-二羧酸酐制备该化合物。该目标化合物的数据如下m.p.＝187℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.42-2.19(10H，m)，3.56(1H，s)，3.98(1H，s)，5.60(2H，s)，7.28(1H，m)，7.48(4H，m)，7.74(1H，m)，8.38(2H，d，J＝7.8Hz)，8.66(1H，m)；MS(ES+)m/e398[MH]+.实测值C，72.93；H，5.85；N，17.64.C24H23N5O计算值C，72.52；H，5.83；N，17.62％.
实施例233-(4-甲基)苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤c)中用4-甲苯甲酰肼(4-toluic hydrazide)代替苯甲酰肼制备该化合物。目标化合物的数据如下 m.p.＝167℃.1H NMR(360MHz，DMSO)δ1.40(4H，m)，1.90(4H，m)，2.40(3H，s)，3.48(1H，s)，3.74(1H，s)，5.57(2H，s)，7.36(3H，m)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz)，7.87(1H，ddd，J＝7.8，7.8 & 1.7Hz)，8.14(2H，d，J＝8.2Hz)，8.68(1H，m)；MS(ES+)m/e 398[MH]+.实测值C，72.37；H，5.73；N，17.62.C24H23N5O计算值C，72.52；H，5.83；N，17.62％.
实施例243-(3-甲氧基)苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤c)中用3-甲氧基苯酰肼代替苯甲酰肼制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝185℃.1H NMR(360MHz，DMSO)δ1.40(4H，m)，1.91(4H，m)，3.49(1H，s)，3.76(1H，s)，3.85(3H，s)，5.59(2H，s)，7.08(1H，m)，7.37(1H，m)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.59(1H，d，J＝7.9Hz)，7.88(2H，m)，7.96(1H，m)，8.64(1H，m)；MS(ES+)m/e 414[MH]+.实测值C，69.36；H，5.65；N，16.58.C24H23N5O2计算值C，69.72；H，5.61；N，16.94％.
实施例253-(2-氟代)苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤c)中用2-氟代苯酰肼代替苯甲酰肼制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝159℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.51(4H，m)，1.92(4H，m)，3.56(1H，s)，3.98(1H，s)，5.46(2H，s)，7.26(3H，m)，7.44(1H，d，J＝7.8Hz)，7.54(1H，m)，7.71(1H，m)，7.80(1H，m)，8.63(1H，m)；MS(ES+)m/e 402[MH]+.实测值C，68.81；H，4.81；N，17.17.C23H20FN5O计算值C，68.81；H，5.02；N，17.45％.
实施例263-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)
根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤c)中用烟酰肼代替苯甲酰肼制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝198℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.49(4H，m)，1.96(4H，m)，3.59(1H，s)，3.99(1H，s)，5.61(2H，s)，7.28(1H，m)，7.49(2H，m)，7.78(1H，m)，8.72(3H，m)，9.69(1H，s)；MS(ES+)m/e 385[MH]+.实测值C，67.56；H，5.66；N，19.51.C22H20N6O计算值C，67.27；H，5.65；N，19.61％.
实施例273-环丙基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)用实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤c)中用环丙烷甲酰肼(cyclopropanecarboxylic acid hydrazide)代替苯甲酰肼制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝160℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.09(2H，m)，1.31(2H，m)，1.44(4H，m)，1.89(4H，m)，2.38(1H，m)，3.52(1H，s)，3.90(1H，s)，5.57(2H，s)，7.28(1H，m)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，7.76(1H，m)，8.64(1H，m)；MS(ES+)m/e 348[MH]+.实测值C，69.12；H，5.85；N，20.19.C20H21N5O计算值C，69.14；H，6.09；N，20.16％.
实施例286-[(6-甲基)-2-吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)盐酸盐用实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用6-甲基-2-羟基甲基吡啶代替代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。在合成最后，增加一步将所述化合物溶于氯化氢的甲醇溶液中，然后蒸发并重结晶。目标化合物的数据如下m.p.＝255℃.1H NMR(360MHz，DMSO)δ1.42(4H，m)，1.91(4H，m)，2.71(3H，s)，3.51(1H，s)，3.78(1H，s)，5.80(2H，s)，7.59(4H，m)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，8.22(1H，m)，8.30(2H，d，J＝7.9Hz)；MS(ES+)m/e 398[MH]+.实测值C，61.67；H，5.36；N.14.74.C24H23N5O.HCl计算值C，61.28；H，5.36；N，14.89％.
实施例296-((3-甲基)-2-吡啶基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)用实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用3-甲基-2-羟甲基吡啶代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝245℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.48(4H，m)，1.88(4H，m)，2.43(3H，s)，3.47(1H，s)，3.98(1H，s)，5.63(2H，s)，7.26(1H，m)，7.49(3H，m)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，8.43(2H，d，J＝7.8Hz)，8.48(1H，d，J＝7.1Hz)；MS(ES+)m/e 398[MH]+.实测值C，72.09；H，5.76；N，17.79.C24H23N5O.0.1H2O计算值C，72.20；H，5.86；N，17.54％.
实施例306-[(4-甲基)-2-吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)用实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用4-甲基-2-羟甲基吡啶代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下
m.p.＝190℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.49(4H，m)，1.93(4H，m)，2.39(3H，s)，3.58(1H，s)，3.99(1H，s)，5.59(2H，s)，7.13(1H，d，J＝7.3Hz)，7.35(1H，s)，7.50(3H，m)，8.41(2H，d，J＝7.8Hz)，8.51(1H，d，J＝7.3Hz)；MS(ES+)m/e 398[MH]+.实测值C，72.91；H，5.78；N，17.32.C24H23N5O计算值C，72.52；H，5.83；N，17.62％.
实施例316-((5-甲基)-2-吡啶基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)用实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用5-甲基-2-羟甲基吡啶代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝205℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.48(4H，m)，1.92(4H，m)，2.38(3H，s)，3.56(1H，s)，3.99(1H，s)，5.58(5H，s)，8.45(3H，m)；MS(ES+)m/e 398[MH]+.实测值C，72.66；H，5.72；N，17.32.C24H23N5O计算值C，72.52；H，5.83；N，17.62％.
实施例323-苯基-6-(3-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)用实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用3-吡啶基甲醇代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝202℃.1H NMR(360MHz，DMSO)δ1.39(4H，m)，1.90(4H，m)，3.40(1H，s)，3.74(1H，s)，5.58(2H，s)，7.46(1H，m)，7.56(3H，m)，7.97(1H，d，J＝7.8Hz)，8.36(2H，d，J＝7.9Hz)，8.58(1H，m)，8.77(1H，m)；MS(ES+)m/e 384[MH]+.实测值C，72.70；H，5.49；N，18.19.C24H21N5O计算值C，72.04；H，5.52；N，18.26％
实施例333-苯基-6-(4-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)用实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用4-吡啶基甲醇代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝205℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.49(4H，m)，1.95(4H，m)，3.55(1H，s)，3.99(1H，s)，5.49(2H，s)，7.41(2H，d，J＝6.0Hz)，7.49(3H，m)，8.32(2H，d，J＝7.8Hz)，8.69(2H，d，J＝6.0Hz)；MS(ES+)m/e 384[MH]+.实测值C，71.29；H，5.16；N，17.82.C24H21N5O.0.1H2O计算值C，71.70；H，5.54；N，18.18％.
实施例343-苯基-6-(2-(1-甲基)咪唑基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)用实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用1-甲基-2-羟甲基咪唑代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝274℃.1H NMR(360MHz，CD3OD)δ1.52(4H，m)，2.03(4H，m)，3.50(1H，s)，3.82(3H，s)，3.88(1H，s)，5.64(2H，s)，7.05(1H，s)，7.23(1H，s)，7.66(3H，m)，8.41(2H，d，J＝7.8Hz)；MS(ES+)m/e 387[MH]+.实测值C，68.20；H，5.69；N，21.77.C22H22N6O计算值C，68.38；H，5.74；N，21.75％.
实施例356-(3-氰基苯基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)a)6-羟基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)将实施例1步骤c)的产物(3.0g，9.6mmol)溶于包含氢氧化钠溶液(24ml，2N，5摩尔，当量)的10％的1，4-二氧六环(100ml)中，于回流下将该反应混合物加热3天。旋转蒸发去除有机溶剂，使残留物分配于水(250ml)和乙醚(250ml)之间。分离水层，用乙醚(100ml)再洗涤两次，然后用5N盐酸处理，直到pH为2。过滤收集从溶液中沉淀出来的固体，得到所需产物(2.7g，m.p.约300℃，分解)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.35(4H，m)，2.00(4H，m)，3.49(1H，s)，3.84(1H，s)，7.71(3H，m)，8.54(2H，d，J＝7.8Hz)；MS(ES+)m/e 293[MH]+.实测值C，69.33；H，5.32；N，19.17.C17H15N4O计算值C，69.86；H，5.19；N，19.23％.
b)6-(3-氰基苯基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)将实施例35步骤a)的产物(0.3g，1.02mmol)溶于包含60％氢化钠(0.049g，1.2mol eq)的二甲基甲酰胺(40ml)中，并于80℃加热20分钟。然后加入α-溴代-间甲苯腈(0.22g，1.1mol eq)，并继续加热14小时。加入水至该溶液变浑浊，过滤收集沉淀出来的固体，然后经硅胶层析纯化，用0-30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱液。使产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到所需化合物(0.22g)。目标化合物的数据如下m.p.＝216℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.48(4H，m)，1.93(4H，m)，3.54(1H，s)，3.98(1H，s)，5.80(2H，s)，7.42(1H，d，J＝3.2Hz)，7.50(3H，m)，7.86(1H，d，J＝3.2Hz)，8.45(2H，d，J＝7.8Hz)；MS(ES+)m/e 408[MH]+.实测值C，64.54；H，4.98；N，17.79.C21H19N5OS计算值C，64.76；H，4.92；N，17.98％
实施例366-[1-(3，5-二甲基)吡唑基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)用实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用1-羟甲基-3，5-二甲基吡唑代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝210℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.43(4H，m)，1.89(4H，m)，2.27(3H，s)，2.32(3H，s)，3.41(1H，s)，3.96(1H，s)，5.96(1H，s)，6.27(2H，s)，7.54(3H，m)，8.51(2H，d，J＝7.8Hz)；MS(ES+)m/e 401.[MH]+.实测值C，69.32；H，6.07；N，21.01.C23H24N6O计算值C，68.98；H，6.04；N，20.99％.
实施例376-(4-(2-甲基)噻唑基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)用实施例35步骤b)所述方法，用4-氯代甲基-2-甲基噻唑代替α-溴代-间甲苯腈制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝180℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.47(4H，m)，1.91(4H，m)，2.76(3H，s)，3.53(1H，s)，4.00(1H，s)，5.55(2H，s)，7.26(1H，s)，7.52(3H，m)，8.48(2H，d，J＝7.8Hz)；MS(ES+)m/e 404[MH]+.实测值C，65.82；H，5.17；N，17.25.C24H21N5OS计算值C，65.49；H，5.25；N，17.36％.
实施例383-苯基-6-(2-喹喔啉基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)用实施例35步骤b)所述方法，用2-氯代甲基喹喔啉代替α-溴代-间甲苯腈制备该化合物。目标化合物的数据如下
m.p.＝250℃.1HNMR(360MHz，DMSO)δ1.43(4H，m)，1.92(4H，m)，3.54(1H，s)，3.75(1H，s)，5.88(2H，s)，7.44(3H，m)，7.89(2H，m)，8.13(4H，m)，9.18(1H，s)；MS(ES+)m/e 435[MH]+.实测值C，71.15；H，5.10；N，18.66.C26H22N6O.0.375H2O计算值C，70.77；H，5.20；N，19.05％.
实施例393-苯基-6-(3-哒嗪基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)用实施例35步骤b)所述方法，用3-氯代甲基哒嗪(根据Jeronim等，Chem.Ber.，1987，120，649-651所述方法制备)代替α-溴代-间甲苯腈制备该化合物。3-氯代甲基哒嗪为特别不稳定的试剂，加热时可快速聚合，因此在烷基化试剂形成后立即进行该反应。目标化合物的数据如下 m.p.＝215℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.49(4H，m)，1.91(4H，m)，3.54(1H，s)，4.01(1H，s)，5.85(2H，s)，7.54(4H，m)，7.71(1H，dd，J＝8.5和1.7Hz)，8.36(2H，d，J＝7.8Hz)，9.22(1H，dd，J＝4.9和1.7Hz)；MS(ES+)m/e 385[MH]+实测值C，68.60；H，5.31；N，21.65.C22H20N6O计算值C，68.73；H，5.24；N，21.86％.
实施例406-(1-苄基-2-咪唑基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用1-苄基-2-(羟甲基)咪唑(根据Birker，Godefroi，Helder和Reedijk，J.Am.Chem.Soc.，1982，104，7556所述方法制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下
m.p.＝205℃.1HNMR(360MHz，CDCl3)δ1.20(2H，m)，1.43(2H，m)，1.80(4H，m)，3.11(1H，t，J＝2.8Hz)，3.92(1H，t，J＝2.7Hz)，5.24(2H，s)，5.55(2H，s)，7.03(3H，m)，7.18(1H，d，J＝1.2Hz)，7.28(3H，m)，7.50(3H，m)，8.43(2H，m)；MS(ES+)m/e 463[MH]+.实测值C，71.49；H，5.62；N，17.82.C28H26N6O.0.5H2O计算值C，71.32；H，5.77；N，17.82％.
实施例413-苯基-6-(异喹啉-1-基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)用实施例35步骤b)所述方法，用1-氯代甲基异喹啉代替α-溴代-间甲苯腈制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝230℃.1HNMR(360MHz，CDCl3)δ1.45(4H，m)，1.88(4H，m)，3.45(1H，s)，3.97(1H，s)，6.09(2H，s)，7.43(3H，m)，7.71(3H，m)，7.93(1H，d，J＝8.2Hz)，8.24(1H，d，J＝8.4Hz)，8.42(2H，m)，8.58(1H，d，J＝6.2Hz)；MS(ES+)m/e 434[MH]+.实测值C，75.04；H，5.25；N，16.40.C27H23N5O计算值C，74.81；H，5.35；N，16.16％.
实施例426-(1-乙基-2-咪唑基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用1-乙基-2-(羟甲基)咪唑(根据Tasaka，Teranishi，Matsushita，Tamura，Hayashi，Okanogi和Itoh，Chem.Pharm.Bull.，1994，42，85所述方法制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝254℃.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36(4H，m)，1.87(4H，m)，3.28(1H，s)，3.74(1H，s)，5.58(2H，q，J＝7.2Hz)，5.55(2H，s)，6.96(1H，s)，7.33(1H，s)，7.58(3H，m)，8.50(2H，m)；MS(ES+)m/e 401[MH]+.实测值C，68.98；H，6.07；N，20.74.C23H24N6O计算值C，68.98；H，6.04；N，20.99％.
实施例433-苯基-6-(1-吡唑基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用1-(羟甲基)吡唑(根据Julia，Martinez-Martorell和Elguero，Heterocycles，1986，24，2233所述方法制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。在最后一步，必需与氢化钠同时加入步骤c)所得产物以获得正确产物。目标化合物的数据如下 m.p.＝196℃.1HNMR(360MHz，DMSO)δ1.47(4H，m)，1.99(4H，m)，3.38(1H，s)，3.87(1H，s)，6.51(1H，m)，6.62(2H，s)，7.73(4H，m)，8.18(1H，m)，8.60(2H，m)；MS(ES+)m/e 373[MH]+.实测值C，67.73；H，5.42；N，22.48.C21H20N6O计算值C，67.73；H，5.41；N，22.57％.
实施例443-苯基-6-(N-吡咯烷羰基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)a)N-氯代甲基羰基吡咯烷于0℃，向吡咯烷(5g，0.07mol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙胺(11.8ml，0.084mol)，接着滴加氯代乙酰氯(6.2ml，0.077mol)的二氯甲烷(20ml)溶液，搅拌2小时，然后温热至室温。用水(2×100ml)、盐水(1×100ml)洗涤反应物，干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发得到所需产物(9.8g)，不经进一步纯化使用。
b)3-苯基-6-(N-吡咯烷羰基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)
根据实施例35步骤b)所述方法，但是用N-氯代甲基羰基吡咯烷代替α-溴代-间甲苯腈制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝219-221℃.1H NMR(360MHz，DMSO)δ1.38(4H，m)，1.77(2H，m)，1.95(6H，s)，3.30(2H，m)，3.39(1H，s)，3.44(2H，m)，3.75(1H，s)，5.11(2H，s)，7.53(3H，m)，8.29(2H，m)；MS(ES+)m/e 404[MH]+.实测值C，68.12；H，6.23；N，17.03.C23H25N5O2计算值C，68.47；H，6.24；N，17.36％.
实施例456-(4-(3-甲基)吡啶基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用4-羟甲基-3-甲基吡啶代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝226℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.48(4H，m)，1.93(4H，m)，2.40(3H，s)，3.54(1H，s)，4.00(1H，s)，5.49(2H，s)，7.39(1H，d，J＝5.0Hz)，7.45(3H，m)，8.31(2H，m)，8.47(2H，d，J＝7.8Hz)；MS(ES+)m/e399[MH]+.实测值C，71.50；H，6.11；N，16.50.C24H23N5O计算值C，71.16；H，6.00；N，16.87％.
实施例463-苯基-6-(2-喹啉基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)用实施例35步骤b)所述方法，用2-氯代甲基喹啉代替α-溴代-间甲苯腈制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝203℃.1HNMR(360MHz，CDCl3)δ1.51(4H，m)，1.95(4H，m)，3.61(1H，s)，4.00(1H，s)，5.80(2H，s)，7.44(3H，m)，7.53(2H，m)，7.82(2H，m)，8.30(4H，m)；MS(ES+)m/e 434[MH]+.实测值C，74.92；H，5.38；N，15.96.C27H23N5O计算值C，74.81；H，5.35；N，16.16％.
实施例476-(2-咪唑基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)盐酸盐a)2-(羟甲基)-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]咪唑于0℃、搅拌下，向在甲醇(30ml)中的1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-咪唑-2-甲醛(根据Whitten，Matthews和McCarthy，J.Org.Chem.，1986，51，1891所述方法制备)中加入硼氢化钠(0.42g)。于0℃，将该溶液搅拌40分钟。加入饱和的氯化钠溶液(15ml)，于室温下将该混合物搅拌15分钟。真空去除甲醇，用乙酸乙酯(3×50ml)洗涤产生的水溶液。合并有机层，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到油状物，使其于0℃结晶。洗涤固体，使其从己烷中重结晶，得到1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-2-(羟甲基)咪唑，为无色结晶(1.99g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ0.00(9H，s)，0.93(2H，t，J＝8.2Hz)，3.54(2H，t，J＝8.2Hz)，4.73(2H，s)，4.77(2H，br s)，5.39(2H，s)，6.94(1H，d，J＝1.4Hz)，7.00(1H，d，J＝1.4Hz)；MS(ES+)m/e 229[MH]+。
b)6-(2-咪唑基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)盐酸盐根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-2-(羟甲基)咪唑代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。另外的步骤为取步骤d)产物，于50℃将其在5N盐酸中搅拌90分钟，然后蒸发，并从乙酸乙酯/甲醇中重结晶。目标化合物的数据如下
m.p.＝219℃(dec.).1H NMR(360MHz，DMSO)δ1.42(4H，m)，1.91(4H，m)，3.51(1H，s)，3.78(1H，s)，5.84(2H，s)，7.59(3H，m)，7.76(2H，s)，8.23(2H，m)； MS(ES+)m/e 373[MH]+.实测值C，55.07；H，5.11；N，18.22.C21H20N6O.2HCl.0.7H2O计算值C，55.08；H，5.15；N，18.35％.
实施例483-苯基-6-(2-噻唑基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用2-羟甲基噻唑代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下 m.p.＝183℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.48(4H，m)，1.92(4H，m)，3.51(1H，s)，3.99(1H，s)，5.49(2H，s)，7.52(4H，m)，7.69(2H，m)，7.81(1H，m)，8.35(2H，d，J＝7.8Hz)；MS(ES+)m/e 390[MH]+.实测值C，73.93；H，5.17；N，17.37.C25H21N5O计算值C，73.68；H，5.19；N，17.19％.
实施例496-[2-(5-甲基)噻唑基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用2-羟甲基-5-甲基噻唑代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝228℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.47(4H，m)，1.93(4H，m)，2.50(3H，s)，3.53(1H，s)，3.99(1H，s)，5.74(2H，s)，6.95(1H，s)，7.51(3H，m)，8.45(2H，d，J＝7.8Hz)；MS(ES+)m/e 404[MH]+.实测值C，65.92；H，5.30；N，17.21.C22H21N5OS计算值C，65.49；H，5.25；N，17.36％.
实施例50
6-[2-(4-甲基)噻唑基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用2-羟甲基-4-甲基噻唑代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝165℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.47(4H，m)，1.92(4H，m)，2.49(3H，s)，3.52(1H，s)，3.98(1H，s)，5.70(2H，s)，7.49(4H，m)，8.46(2H，d，J＝7.9Hz)；MS(ES+)m/e 404[MH]+.实测值C，65.92；H，5.33；N，17.09.C22H21N5OS计算值C，65.49；H，5.25；N，17.36％.
实施例516-[2-(3，5-二甲基)吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用2-羟甲基-3，5-二甲基-吡啶(根据Boekelheide和Lin，J.Am.Chem.Soc.，1954，76，1286所述方法制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝199℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.46(4H，m)，1.86(4H，m)，2.34(3H，s)，2.38(3H，s)，3.44(1H，s)，3.96(1H，s)，5.57(2H，s)，7.39(1H，s)，7.49(3H，m)，8.31(1H，s)，8.47(2H，d，J＝7.8Hz)；MS(ES+)m/e 412[MH]+.实测值C，72.51；H，6.12；N，16.86.C25H25N5O.0.1H2O计算值C，72.65；H，6.15；N，16.94％.
实施例523-苯基-6-(2-吡嗪基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例35步骤b)所述方法，但是用2-氯代甲基吡嗪(根据Jeronim等，Chem.Ber.，1987，120，649-651所述方法制备)代替α-溴代-间甲苯腈制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝215℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.50(4H，m)，1.94(4H，m)，3.57(1H，s)，4.00(1H，s)，5.65(2H，s)，7.51(3H，m)，8.38(2H，d，J＝7.8Hz)，8.63(2H，m)，8.84(1H，s)；MS(ES+)m/e 385[MH]+.实测值C，68.53；H，5.24；N，21.86.C22H20N6O计算值C，68.73；H，5.24；N，21.86％.
实施例536-[2-(4，6-二甲基)吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用2-羟甲基-4，6-二甲基吡啶(根据与Boekelheide和Linn，J.Am.Chem.Soc.，1954，76，1286所述相似的方法制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下 m.p.＝200℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.48(4H，m)，1.93(4H，m)，2.34(3H，s)，2.59(3H，s)，3.57(1H，s)，3.98(1H，s)，5.55(2H，s)，6.98(1H，s)，7.14(1H，s)，7.51(3H，m)，8.43(2H，m)；MS(ES+)m/e 412[MH]+.
实施例543-苯基-6-(4-噻唑基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用4-羟甲基噻唑(根据与Boekelheide和Linn，J.Am.Chem.Soc.，1954，76，1286所述相似的方法制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下
m.p.＝219℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.46(4H，m)，1.89(4H，m)，3.51(1H，s)，3.97(1H，s)，5.66(2H，s)，7.52(4H，m)，8.46(2H，d，J＝7.8Hz)，8.88(1H，s)；MS(ES+)m/e 390 [MH]+.实测值C，64.71；H，4.90；N，17.88.C21H19N5OS计算值C，64.76；H，4.91；N，17.98％.
实施例556-(2-(5，6-二甲基)吡啶基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用2-羟甲基-5，6-二甲基吡啶(根据WO93/21158所述方法制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝250℃.1HNMR(360MHz，CD3OD)δ1.58(4H，m)，2.10(4H，m)，2.56(3H，s)，2.84(3H，s)，3.71(1H，s)，3.83(1H，s)，5.95(2H，s)，7.75(3H，m)，8.05(1H，d，J＝8.06 Hz)，8.39(3H，m)；MS(ES+)m/e 412[MH]+.实测值C，62.62；H，5.44；N，14.39.C25H25N5O.1.9HCl计算值C，62.46；H，5.64；N，14.53％.
实施例566-(4-甲基-2-咪唑基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)盐酸盐a)2-(羟甲基)-4-甲基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]咪唑和2-(羟甲基)-5-甲基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]咪唑根据与1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-2-(羟甲基)咪唑(见实施例47步骤a)所述相似的方法制备该化合物的混合物。不需试图分离4-甲基和5-甲基取代的异构体，因为两种化合物在去除硅保护基团后都产生所需产物。1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-4(5)-甲基-2-(羟甲基)咪唑的数据如下1H NMR(250MHz，CDCl3)δ0.00(9H，s)，0.91(2H，m)，2.18和2.25(3H，2×s)，3.53(2H，m)，3.53(2H，m)，4.66和4.68(2H，2×s)，5.30和5.33(2H，2×s)，6.65和6.69(1H，2×s)；MS(ES+)m/e 243[MH]+.
b)6-(4-甲基-2-咪唑基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)盐酸盐根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用实施例56a)的产物代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。另外的步骤为取步骤d)的产物，于50℃将其在5N盐酸中搅拌90分钟，然后蒸发并从乙醇/乙酸乙酯中重结晶。目标化合物的数据如下m.p.＝220℃(dec.).1H NMR(360MHz，DMSO)δ1.43(4H，m)，1.91(4H，m)，2.29(3H，s)，3.50(1H，s)，3.77(1H，s)，5.80(2H，s)，7.43(1H，s)，7.59(3H，m)，8.28(2H，m)；MS(ES+)m/e387[MH]+.实测值C，54.0；H，6.0；N，16.5.C22H22N6O.2HCl.1.8H2O.0.2C4H8O2计算值C，53.76；H，5.78；N，16.48％.
实施例573-苯基-6-(4-嘧啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例35步骤d)所述方法，用4-氯代甲基嘧啶(根据Jeronim等，Chem.Ber.，1987，120，649-651所述方法制备)代替α-溴代-间甲苯腈制备该化合物。目标化合物的数据如下 m.p.＝194℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.51(4H，m)，1.96(4H，m)，3.59(1H，s)，4.01(1H，s)，5.58(2H，s)，7.49(4H，m)，8.33(2H，d，J＝7.8Hz)，8.81(1H，m)，9.26(1H，s)；MS(ES+)m/e 385[MH]+.实测值C，68.64；H，5.29；N，21.58.C22H20N6O计算值C，68.73；H，5.24；N，21.86％.
实施例58
6-(4-(2-乙基)噻唑基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)盐酸盐根据实施例35步骤b)所述方法，用4-氯代甲基-2-乙基噻唑代替α-溴代-间甲苯腈制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝168℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.46(7H，m)，1.99(4H，m)，3.13(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(1H，s)，4.53(1H，s)，5.67(2H，s)，7.42(1H，s)，7.62(3H，m)，8.45(2H，m)；MS(ES+)m/e 418[MH]+.实测值C，59.66；H，5.32；N，14.90.C23H23N5OS.HCl.0.5H2O计算值C，59.67；H，5.44，15.12％.
实施例596-(6-氯-3-哒嗪基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例35步骤b)所述方法，用3-氯代甲基-6-氯-哒嗪(根据Jeronim等，Chem.Ber.，1987，120，649-651所述方法制备)代替α-溴代-间甲苯腈制备该化合物。目标化合物的数据如下 m.p.＝206℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.51(4H，m)，1.94(4H，m)，3.51(1H，s)，4.00(1H，s)，5.81(2H，s)，7.51(4H，m)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz)，8.34(2H，d，J＝7.7Hz)；MS(ES+)m/e 419[MH]+.实测值C，62.95；H，4.43；N，19.60.C22H19ClN6O.0.1H2O计算值C，62.81；H，4.60；N，19.98％.
实施例606-(2-咪唑基)甲氧基-3-(4-甲基苯基)-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)盐酸盐根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤c)中用4-甲苯甲酰肼代替苯甲酰肼，在步骤d)中，用1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-2-(羟甲基)咪唑(根据实施例47步骤a)所述制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。另外的步骤为取步骤d)的产物，于50℃将其在5N盐酸中搅拌90分钟，然后蒸发并从乙醇/乙酸乙酯中重结晶。目标化合物的数据如下m.p.＝214℃(dec.).1HNMR(360MHz，DMSO)δ1.42(4H，m)，1.91(4H，m)，2.43(3H，s)，3.51(1H，s)，3.78(1H，s)，5.86(2H，s)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.76(2H，s)，8.12(2H，d，J＝8.2Hz)；MS(ES+)m/e 387[MH]+.实测值C，54.64；H，5.72；N，16.94.C22H22N6O.2HCl.1.5H2O计算值C，54.33；H，5.60；N，17.28％.
实施例616-(4-羟甲基苯基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)用下列方法制备该目标化合物作为快速信息库的一部分。于氮气环境下，向在用隔膜密封磨口玻璃接头的试管中的4-羟甲基苄醇(200mg)中加入6-氯-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)(50mg)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液，接着加入双(三甲基硅烷基)氨化锂的1mol的己烷溶液(0.5ml)。于室温下，将该反应物搅拌18小时。TLC显示反应完成，于是将该混合物倾至水(10ml)中，过滤分离形成的沉淀，于80℃在真空干燥箱中干燥，得到目标化合物(48mg)。用质谱和HPLC鉴定；MS(ES+)m/e 413[MH]+，HPLC＞98％(在HP 1090上进行，用Hichrom S5ODS2，23cm柱，流速1ml/min，用50％乙腈/pH3.5磷酸盐缓冲液作流动相)。
实施例626-(4-羟基丁基)氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例61所述方法，用1，4-二羟基丁烷代替4-羟甲基苄醇制备该化合物。目标化合物的数据如下MS(ES+)m/e 365[MH]+，HPLC＞99％(在HP 1090上进行，用Hichrom S5ODS2，23cm柱，流速1ml/min，用50％乙腈/pH3.5磷酸盐缓冲液作流动相)。
实施例636-顺式/反式-(4-羟基甲基环己基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例61所述方法，用顺式/反式-1，4-二羟甲基环己烷代替4-羟甲基苄醇制备该化合物。目标化合物的数据如下MS(ES+)m/e419[MH]+，HPLC82％和17％(在HP 1090上进行，用HichromS5ODS2，23cm柱，流速1ml/min，用50％乙腈/pH3.5磷酸盐缓冲液作流动相)。
实施例646-(3-羟基甲基苯基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例61所述方法，用3-羟甲基苄醇代替4-羟甲基苄醇制备该化合物。目标化合物的数据如下MS(ES+)m/e 413[MH]+，HPLC＞99％(在HP 1090上进行，用Hichrom S5ODS2，23cm柱，流速1ml/min，用50％乙腈/pH3.5磷酸盐缓冲液作流动相)。
实施例656-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤d)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(根据EP-A-421210所述条件制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝237℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.47(4H，m)，1.88(4H，m)，3.51(1H，s)，3.96(4H，s)，5.54(2H，s)，7.50(3H，m)，8.07(1H，s)，8.52(2H，d，J＝7.8Hz)；MS(ES+)m/e 388[MH]+.实测值C，64.90；H，5.38；N，25.18.C21H21N7O计算值C，65.10；H，5.46；N，23.51％.
实施例666-(2-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤d)中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(根据EP-A-421210所述条件制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝270℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.46(4H，m)，1.93(4H，m)，3.45(1H，s)，3.96(3H，s)，3.99(1H，s)，5.62(2H，s)，7.52(3H，m)，7.94(1H，s)，8.39(2H，d，J＝7.8Hz)；MS(ES+)m/e 388[MH]+.实测值C，65.40；H，5.47；N，25.29.C21H21N7O计算值C，65.10；H，5.46；N，23.51％.
实施例673-苯基-6-(3-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)a)3-环丙基甲氧基-2-羟甲基吡啶于氮气环境下，将氢氧化钾(5.2g，0.093mol)碾成粉末，加至DMSO(30ml)中，并于室温、氮气环境下搅拌20分钟。将该混合物冷却至0℃，加入3-羟基-2-羟甲基吡啶盐酸盐(5.0g，0.031mol)。于0℃将该淤浆搅拌1小时，然后加入环丙基甲基溴(3.01ml，4.2g，0.031mol)。将该混合物温热至室温，并于氮气环境下搅拌过夜。加入水(100ml)，用盐酸(5N)酸化产生的溶液至pH1。用二氯甲烷(3×100ml)洗涤该溶液，用氢氧化钠溶液(4N)碱化至pH14，再用二氯甲烷(3×100ml)洗涤。合并第二次萃取的有机层，用水(1×100ml)和饱和的氯化钠溶液(1×100ml)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到3-环丙基甲氧基-2-羟甲基吡啶，为深棕色固体(2.40g)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ0.35(2H，m)，0.65(2H，m)，1.26(1H，m)，3.85(2H，d，J＝6.8Hz)，4.33(1H，br s)，4.77(2H，s)，7.13(2H，m)，8.13(2H，m)；MS(ES+)m/e 180[MH]+.
b)3-苯基-6-(3-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤d)中用3-环丙基甲氧基-2-羟甲基吡啶代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝213℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0.28(2H，m)，0.53(2H，m)，1.17(1H，m)，1.47(4H，m)，1.88(4H，m)3.50(1H，s)，3.88(2H，d，J＝6.7Hz)，3.96(1H，s)，5.67(2H，s)，7.26(2H，m)，7.47(3H，m)，8.22(1H，m)，8.46(2H，d，J＝6.6Hz)；MS(ES+)m/e 454[MH]+.实测值C，71.43；H，5.98；N，15.39.C27H27N5O2计算值C，71.50；H，6.00；N，15.44％.
实施例683-苯基-6-(3-乙氧基-2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)a)3-乙氧基-2-羟甲基吡啶根据实施例67步骤a)所述方法，用碘代乙烷代替环丙基甲基溴制备该化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，4.06(2H，q，J＝7.0Hz)，4.75(2H，s)，7.16(2H，m)，8.14(1H，m)；MS(ES+)m/e 154[MH]+.
b)3-苯基-6-(3-乙氧基-2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)
根据实施例1步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤d)中用3-乙氧基-2-羟甲基吡啶代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝230℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7Hz)，1.44(4H，m)，1.88(4H，m)，3.50(1H，t，J＝2.6Hz)，3.96(1H，t，J＝2.6Hz)，4.10(2H，q，J＝6.9Hz)，5.64(2H，s)，7.26(2H，m)，7.49(3H，m)，8.23(1H，m)，8.45(2H，m)；MS(ES+)m/e 428[MH]+.实测值C，70.50；H，5.93；N，16.41.C25H25N5O2计算值C，70.24；H，5.89；N，16.38％.
实施例696-(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基-3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)a)2-乙酰氧基甲基-6-甲基吡啶将乙酸酐(23ml)加热至110℃，用1小时滴加2，6-二甲基吡啶-N-氧化物(20g)。于110℃将该溶液加热5小时。冷却后，蒸馏粗品混合物得到2-乙酰氧基甲基-6-甲基吡啶(18.4g，b.p.110-120℃，于15mmHg)。
b)2-羟甲基-6-甲基吡啶将2-乙酰氧基甲基-6-甲基吡啶(5g)加至饱和的盐酸甲醇溶液(250ml，将25ml乙酰氯加至225ml甲醇中制备)中。于室温下，搅拌该反应混合物18小时。真空去除溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(100ml)中，用2N氢氧化钠溶液(3×50ml)洗涤。用盐水(1×200ml)洗涤合并的有机层，然后干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发得到所需产物，为油状物(2.6g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.54(3H，s)，3.80(1H，bs)，4.72(2H，s)，7.04(2H，d，J＝7.7Hz)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)。
c)1-氯代-4-肼基(2，3-二氮杂萘)盐酸盐于80℃，向水合肼(40ml)的乙醇(120ml)搅拌溶液中加入1，4-二氯(2，3-二氮杂萘)(20g)。于80℃，将该反应混合物搅拌0.5小时，然后冷却，过滤收集产物，真空干燥得到1-氯代-4-肼基(2，3-二氮杂萘)盐酸盐(14.6g)。1H NMR(250MHz，DMSO)δ4.64(2H，vbs)，7.2(1H，vbs)，7.92(4H，bm)。
d)6-氯代-3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)向1-氯代-4-肼基(2，3-二氮杂萘)盐酸盐(10g)的二氧六环(220ml)的溶液中加入三乙胺(7.24ml)和苯甲酰氯(6.04ml)。于氮气环境、回流下，将该混合物加热8小时。冷却后，真空浓缩该反应混合物，过滤收集获得的固体，用水和乙醚洗涤，真空干燥，得到目标化合物(12.0g)。1H NMR(250MHz，DMSO)δ7.60(3H，m)，8.00(1H，t，J＝8.4Hz)，8.19(1H，t，J＝8.4Hz)，8.31(3H，m)，8.61(1H，d，J＝6.3Hz)。
e)6-(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基-3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)于氮气环境下，向2-羟甲基-6-甲基吡啶(实施例67部分b，0.5g)的无水二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入氢化钠(107mg，60％油溶液)，于室温下搅拌该反应混合物0.5小时。向该混合物中加入6-氯代-3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)(实施例67部分d，330mg)，将该溶液加热至80℃0.25小时。冷却后，真空去除溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(30ml)中，用水和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)，过滤该溶液，蒸发得到所需产物，从乙酸乙酯和己烷混合液中重结晶得到目标化合物(210mg，m.p.186-187℃)。1H NMR(360MHz，DMSO)δ2.52(3H，s)，5.65(2H，s)，7.25(1H，d，J＝7.7Hz)，7.49(1H，d，J＝7.7Hz)，7.58(3H，m)，7.76(1H，t，J＝7.7Hz)，7.94(1H，t，J＝7.6Hz)，8.08(1H，t，J＝7.7Hz)，8.30(3H，m)，8.58(1H，d，J＝7.6Hz)；MS(ES+)m/e368[MH]+.实测值C，71.32；H，4.44；N，18.53，C22H17N5O.H2O计算值C，71.22；H，4.73；N，18.88％.
实施例706-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪用与实施例2步骤d所述相似的方法，但是用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(根据实施例65所述制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物，产率为82％。使该反应混合物于水和乙酸乙酯之间分配，并加入饱和的氯化钠水溶液以帮助分层。用乙酸乙酯再萃取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，真空蒸发。残留物经快速层析(硅胶，2％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，从乙酸乙酯-二氯甲烷中重结晶。目标化合物的数据如下mp 229-233℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.92(3H，s)，5.61(2H，s)，7.45-7.59(6H，m)，7.68(2H，dd，J＝7.9，J′＝1.6Hz)，8.03(1H，s)，8.05(1H，s)，8.55(2H，m)；MS(ES+)m/e 384[MH]+.实测值C，66.05；H，4.34；N，25.68.C21H17N7O计算值C，65.79；H，4.47；N，25.57％.
实施例716-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪用与实施例2步骤d所述相似的方法，但是用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(根据实施例66所述制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物，产率为40％。目标化合物的数据如下mp 198-202℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.74(3H，s)，5.67(2H，s)，7.47-7.61(8H，m)，7.90(1H，s)，8.08(1H，s)，8.42(2H，m)；MS(ES+)m/e 384[MH]+.实测值C，63.70；H，4.45；N，24.59.C21H17N7O.0.7H2O计算值C，63.69；H，4.68；N，24.75％.
实施例723，7-二苯基-6-(2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)[2-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基)-2H-1，2，4-三唑-3-基]甲醇将1-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑(6.57g)(根据Fugina等，Heterocycles，1992，303-314所述制备)溶于THF(110ml)中，冷却至-70℃，维持温度在-70℃，用15分钟滴加丁基锂(23.12ml，1.6M己烷溶液)。1小时后，加入DMF(2.4ml，1mol eq)，用30分钟使该反应混合物温热至0℃。加入饱和的氯化铵溶液(300ml)，用乙酸乙酯(2×300ml)萃取该混合物。干燥(硫酸钠)有机层，过滤并真空浓缩得到澄清油状物(6.5g)。将该油状物溶于甲醇(120ml)中，用20分钟逐份加入硼氢化钠(1.08ml，1mol eq)。1小时后，真空去除溶剂，使残留物分配于水(50ml)和二氯甲烷(2×100ml)之间。用盐水(1×30ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到澄清油状物，将其经硅胶层析纯化，用0-4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所需化合物(5g)，为澄清油状物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ0.00(9H，s)，0.93(2H，t，J＝8.2Hz)，3.63(2H，t，J＝8.2Hz)，4.87(2H，s)，4.11(1H，br s)，5.28(2H，s)，7.85(1H，s).
b)3，7-二苯基-6-[2-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基)-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪用实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是用实施例72a)的产物代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ0.00(9H，s)，0.83(2H，t，J＝8.2Hz)，3.55(2H，t，J＝8.2Hz)，5.46(2H，s)，5.78(2H，s)，7.55-7.68(8H，m)，8.00(1H，s)，8.15(1H，s)，8.45(2H，d，J＝7.8Hz).
c)3，7-二苯基-6-(2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪将实施例72步骤b)产物(0.68g)悬浮于含有2N盐酸(21ml)的乙醇(10ml)中，于65℃加热5.5小时。滴加饱和的碳酸钠溶液至固体沉淀出来，过滤收集，在垂熔漏斗中用水洗涤数次。使固体从甲醇中重结晶得到所需产物(0.245g，m.p.＝248℃)。1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ5.61(2H，s)，7.48-7.63(6H，m)，7.44-7.77(2H，m)，8.40(4H，m)，14.13(1H，br s)；MS(ES+)m/e 370[MH]+。C20H15N7O实测值C，65.02；H，4.04；N，26.35。分析值C，65.03；H，4.09；N，26.54％。
实施例736-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-酮向6-氯代-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(得自实施例2步骤c)(1.02g，3.34mmol)的1，4-二氧六环(60ml)和水(12ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(4.17ml，16.7mmol)，在磁力搅拌、回流下，将该溶液加热7.5小时。然后真空浓缩该混合物，使残留物水溶液于水(200ml)和乙醚(100ml)之间分配。然后用5M HCl酸化水层至pH约为3。过滤收集产生的沉淀，用水洗涤，然后用己烷洗涤，于60℃真空干燥，得到0.8885g(92％)目标化合物，为白色固体。1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ7.47-7.63(6H，m)，7.71(2H，dd，J＝8.0，J＝1.8Hz)，8.31(1H，s)，8.46(2H，m)，12.80(1H，br s)；MS(ES+)m/e 289[MH]+。
b)6-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪向在无水DMF(5ml)中的实施例73步骤a产物(0.15g，0.52mmol)中加入氢化钠(60％油分散液，31.2mg，0.780mmol)，于氮气环境、室温下，将该混合物搅拌45分钟，然后于80℃再搅拌20分钟。冷却后，加入5-氯代甲基-2-甲基-2H-四唑(Moderhack，D.，Chem.Ber.，1975，108，887-896)(0.103g，0.780mmol)的无水DMF(4ml)溶液，于室温、氮气环境下，将该混合物搅拌1.5小时，然后于80℃搅拌17小时。然后使该混合物分配于水(30ml)和乙酸乙酯(40ml)之间。用乙酸乙酯(9×40ml)再萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空蒸发。使残留物从乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇中重结晶得到0.1002g(50％)目标化合物，为白色固体mp 228-233℃。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ4.36(3H，s)，5.79(2H，s)，7.47-7.60(8H，m)，8.07(1H，s)，8.48(2H，m)；MS(ES+)m/e 385[MH]+。C20H16N8O·0.17H2O实测值C，62.01；H，4.13；N，28.92。计算值C，62.00；H，4.25；N，28.92％。
实施例743，7-二苯基-6-(2-丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)3-和5-(叔丁基甲基硅烷氧基甲基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑用10分钟，向于氮气环境下冷却至0℃的氢化钠(60％油分散液，1.5g，37.5mmol)和1-碘代丙烷(4.4ml，45mmol)的无水DMF(100ml)搅拌混合物中滴加3-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑(根据EP-A-421210制备)(8.0g，37.5mmol)的无水DMF(25ml)溶液。于0℃、氮气环境下，将该混合物搅拌25分钟，再加入氢化钠(60％油分散液，0.45g，11.3mmol)，将该混合物再搅拌30分钟。加入水(300ml)，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该混合物。用盐水(100ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)并真空蒸发。残留物经快速层析纯化(硅胶，40-50％乙酸乙酯/己烷；然后氧化铝，15％乙酸乙酯/己烷)得到4.10g(43％)的5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑和2.97g(31％)的3-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑，为无色油状物。
3-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑1HNMR(250MHz，CDCl3)δ0.12(6H，s)，0.92(9H，s)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.91(2H，sextet，J＝7.3Hz)，4.09(2H，t，J＝7.1Hz)，4.77(2H，s)，8.03(1H，s).
5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑
1HNMR(250MHz，CDCl3)δ0.10(6H，s)，0.90(9H，s)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.92(2H，sextet，J＝7.4Hz)，4.19(2H，m)，4.84(2H，s)，7.81(1H，s).
b)(2-丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇向5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑(得自步骤a)(4.10g，16.1mmol)的乙醇(18ml)和甲醇(36ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(6ml，24mmol)，于室温下将该混合物搅拌19小时，然后于45℃再搅拌5小时。真空去除溶剂，残留物经快速层析纯化(硅胶，乙酸乙酯，然后10％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到1.976g(87％)目标化合物，为淡黄色油状物1H NMR(250MHz，CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.91(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，4.16(2H，t，J＝7.3Hz)，4.76(2H，s)，7.81(1H，s)。
c)3，7-二苯基-6-(2-丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪用与实施例2步骤d所述相似的方法，但是用(2-丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(得自步骤b)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物，产率为44％。目标化合物的数据如下mp 211-213℃。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ0.68(3H，t，J＝7.4Hz)，1.65(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，3.96，(2H，t，J＝7.4Hz)，5.66(2H，s)，7.45-7.63(8H，m)，7.93(1H，s)，8.09(1H，s)，8.46(2H，m)；MS(ES+)m/e 412[MH]+。C23H21N7O实测值C，66.75；H，4.82；N，23.60。计算值C，67.14；H，5.14；N，23.83％。
实施例753，7-二苯基-6-(1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)(1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇向3-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑(得自实施例74步骤a)(2.97g，11.6mmol)的乙醇(13ml)和甲醇(26ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(4.3ml，17.4mmol)，将该混合物于45℃搅拌2天。真空去除溶剂，残留物经快速层析纯化(硅胶，乙酸乙酯，然后10％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到1.509g(92％)目标化合物，为白色固体1HNMR(250MHz，CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.4Hz)，1.92(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，4.10(2H，t，J＝7.1Hz)，4.76(2H，s)，8.01(1H，s)。
b)3，7-二苯基-6-(1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪用与实施例2步骤d所述相似的方法，但是用(1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(得自步骤a)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物，产率为70％。目标化合物的数据如下mp 212-214℃。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.90(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，4.10(2H，t，J＝7.0Hz)，5.62(2H，s)，7.45-7.58(6H，m)，7.68(2H，m)，8.03(1H，s)，8.06(1H，s)，8.56(2H，m)；MS(ES+)m/e 412[MH]+。C23H21N7O实测值C，67.51；H，5.01；N，23.86。计算值C，67.14；H，5.14；N，23.83％。
实施例766-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)4-和5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-1-甲基-1H-咪唑向于氮气环境下冷却至-78℃的5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-1H-咪唑(Amino，Y.；Eto，H.；Eguchi，C.，Chem.Pharm.Bull.，1989，37，1481-1487)(3.158g，14.9mmol)的无水THF(25ml)溶液中加入1.6M丁基锂的己烷溶液(10.2ml，16.4mmol)。于-78℃、氮气环境下，将该混合物搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(0.97ml，15.6mmol)。将该混合物加热至室温，然后搅拌5小时。加入水(150ml)，然后用乙酸乙酯(150ml)萃取该混合物。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(硫酸镁)并真空蒸发。残留物经快速层析纯化(氧化铝，40％乙酸乙酯/己烷)得到0.4732g(14％)的4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-1-甲基-1H-咪唑和1.463g(43％)5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-1-甲基-1H-咪唑。
4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-1-甲基-1H-咪唑1H NMR(250MHz，CDCl3)δ0.11(6H，s)，0.93(9H，s)，3.65(3H，s)，4.68(2H，s)，6.80(1H，s)，7.35(1H，s).
5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-1-甲基-1H-咪唑1H NMR(250MHz，CDCl3)δ0.05(6H，s)，0.88(9H，s)，3.67(3H，m)，4.65(2H，s)，6.90(1H，s)，7.41(1H，s).
b)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇向4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-1-甲基-1H-咪唑(得自步骤a)(0.4732g，2.09mmol)的乙醇(2.4ml)和甲醇(4.7ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.778ml，3.14mmol)，于45℃将该混合物搅拌2天。真空蒸发该混合物，残留物经快速层析纯化(硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨(水溶液)；80∶20∶2)得到0.224g(96％)目标化合物1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.66(3H，s)，4.58(2H，s)，6.84(1H，s)，7.39(1H，s)。
c)6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪用与实施例2步骤d所述相似的方法，但是用(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(得自步骤b)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物，产率为44％。目标化合物的数据如下mp 199-202℃。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.63(3H，s)，5.50(2H，s)，6.88(1H，s)，7.41-7.64(9H，m)，8.02(1H，s)，8.56(2H，m)；MS(ES+)m/e 383[MH]+。C22H18N6O·0.025H2O实测值C，69.02；H，4.42；N，21.55。计算值C，69.01；H，4.75；N，21.95％。
实施例776-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)(3-甲基-3H-咪唑-4-基)甲醇向5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-1-甲基-1H-咪唑(得自实施例76步骤a)(0.100g，0.442mmol)的乙醇(0.5ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.165ml，0.66mmol)，于室温下将该混合物搅拌2小时，然后于50℃搅拌16小时。真空蒸发该混合物，残留物经快速层析纯化(硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨(水溶液)；80∶20∶2)得到31.3mg(63％)目标化合物1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.71(3H，s)，4.62(2H，s)，6.87(1H，s)，7.38(1H，s)。
b)6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪用与实施例2步骤d所述相似的方法，但是用(3-甲基-3H-咪唑-4-基)甲醇(得自步骤a)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物，产率为30％。目标化合物的数据如下mp 195-196℃。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.53(3H，s)，5.52(2H，s)，7.20(1H，s)，7.44-7.65(9H，m)，8.04(1H，s)，8.49(2H，m)；MS(ES+)m/e 383[MH]+。C22H18N6O·0.12H2O实测值C，68.31；H，4.38；N，21.55。计算值C，68.70；H，4.78；N，21.85％。
实施例786-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪用与实施例2步骤d所述相似的方法，但是用(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(WO95/34542)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物，产率为46％。目标化合物的数据如下mp 230-235℃。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.50(3H，s)，5.74(2H，s)，7.45-7.62(8H，m)，8.07(1H，s)，8.12(1H，s)，8.49(2H，m)；MS(ES+)m/e 384[MH]+。C21H17N7O实测值C，65.48；H，4.34；N，25.31。计算值C，65.79；H，4.47；N，25.57％。
实施例796-(5-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)(3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基)乙腈于氮气环境下，向3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-酮(来自实施例73步骤a)(0.4021g，1.39mmol)的无水DMF(20ml)搅拌溶液中加入氢化钠(60％油分散液，84.0mg，2.10mmol)，将该混合物于室温下搅拌30分钟，然后于80℃搅拌20分钟。冷却后，滴加溴代乙腈(0.146ml，2.10mmol)，于室温下将该混合物搅拌14小时。使该混合物分配于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间，加入饱和的氯化钠水溶液以帮助分层。用乙酸乙酯(2×100ml)再萃取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，真空蒸发。残留物经快速层析纯化(硅胶，2％甲醇/二氯甲烷)得到0.4566g(100％)目标化合物，为米色固体1H NMR(360MHz，CDCl3)δ5.11(2H，s)，7.52-7.63(8H，m)，8.12(1H，s)，8.45(2H，m)；MS(ES+)m/e328[MH]+。
b)6-(5-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪于氮气环境下，向冰冷的步骤a产物(0.280g，0.855mmol)的无水甲醇(35ml)溶液中加入甲醇钠(2.6mg，0.048mmol)，于室温、氮气环境下将该混合物搅拌19小时，然后于50℃搅拌3天，加入无水二氯甲烷(3ml)以溶解固体。冷却后，加入乙酸(2.5ml，0.044mmol)中和该混合物。然后加入乙酰肼(63mg，0.850mmol)，然后将该混合物于室温下搅拌20小时，接着于50℃搅拌23小时。冷却后，过滤收集产生的棕色固体，用二氯甲烷洗涤得到230mg acylimidrazone中间体。于145℃、高真空下将其加热2天，残留物经制备性TLC纯化(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)，重结晶得到61mg(19％)目标化合物，为白色固体mp233-235℃。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.50(3H，s)，5.61(2H，s)，7.41-7.52(6H，m)，7.58-7.59(2H，m)，7.96(1H，s)，8.44(2H，m)；MS(ES+)m/e 384[MH]+。
实施例806-(3-甲基-3H-1，2，3-三唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)3-甲基-3H-1，2，3-三唑-4-甲醛于氮气环境下，向冷却至-70℃的1-甲基-1H-1，2，4-三唑(0.500g，6.02mmol)的无水THF(20ml)搅拌溶液中滴加1.6M丁基锂的己烷溶液(4.23ml，6.77mmol)。于该温度下将该混合物搅拌1小时，然后加入无水DMF(0.465ml，6.02mmol)，用30分钟使该混合物温热至0℃。然后加入饱和的氯化铵水溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取该混合物。干燥(硫酸钠)有机层，真空蒸发。残留物经快速层析纯化(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)得到0.128g(19％)的目标化合物，为黄色油状物1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ4.27(3H，s)，8.45(1H，s)，10.01(1H，s)；MS(ES+)m/e 144[M+MeOH+H]+，111[M]+。
b)(3-甲基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-甲醇于氮气环境下，向冷却至0℃的步骤a产物(0.128g，1.15mmol)的无水甲醇(1.1ml)搅拌溶液中加入硼氢化钠(14.8mg，0.390mmol)，于该温度下将该混合物搅拌1小时。然后加入饱和的氯化钠水溶液(5ml)，将该混合物搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，真空蒸发。残留物经快速层析纯化(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到86.3mg(66％)的目标化合物1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.10(3H，s)，4.77(2H，s)，7.53(1H，s)。
c)6-(3-甲基-3H-1，2，3-三唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪用与实施例2步骤d所述相似的方法，但是用(3-甲基-3H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇(得自步骤b)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物，产率为29％。目标化合物的数据如下mp 190-193℃。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.94(3H，s)，5.60(2H，s)，7.49(5H，s)，7.54-7.63(3H，m)，7.75(1H，s)，8.08(1H，s)，8.41(2H，dd，J＝8.3，1.6Hz)；MS(ES+)m/e 384[MH]+。C21H17N7O·H2O实测值C，62.88；H，4.63；N，24.10。计算值C，62.83；H，4.77；N，24.42％。
实施例813-(4-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤c)中用4-甲氧基苄酰肼(benzyl hydrazide)代替苯甲酰肼，在步骤d)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇代替2-吡啶甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下mp 205-206℃。1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ3.87(6H，s)，5.54(2H，s)，7.16-7.18(2H，d，J＝7.2Hz)，7.49(3H，m)，7.74(2H，m)，8.36(1H，s)，8.41-8.43(2H，d，J＝7.2Hz)，8.49(1H，s)；MS(ES+)m/e 414[MH]+。
实施例826-(3-甲基吡啶-2-基甲氧基)-3-苯基-7-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例15步骤a)、b)、c)、d)和e)所述方法，用3-甲基-2-吡啶甲醇代替2-吡啶甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下mp＝160℃.1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.52-1.81(6H，m)，2.45(1H，s)，3.08-3.28(4H，m)，5.63(1H，s)，7.20-7.30(1H，m)，7.38-7.52(4H，m)，7.60(1H，d，J＝7.6Hz)，8.25-8.36(2H，m)；MS(ES+)m/e 401[MH]+.实测值C，69.01；H，6.00；N，21.00.C23H24N6O计算值C，68.98；H，6.04；N，20.99％.
实施例837-(吗啉-4-基)-3-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例15步骤a)、b)、c)、d)和e)所述方法，在步骤c)中用吗啉代替哌啶制备该化合物。目标化合物的数据如下mp＝214℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ 3.30-3.38(4H，m)，3.88-3.94(4H，m)，5.64(2H，s)，7.30(2H，t，J＝5.76Hz)，7.45-7.58(3H，m)，7.78(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，8.26-8.35(2H，m)，8.67(1H，d，J＝7.2Hz)；MS(ES+)m/e 389[MH]+.实测值C，64.37，H，5.22；N，21.62.C21H20N6O2.0.15H2O计算值C，64.49；H，5.22；N，21.49％.
实施例843-苯基-7-(吡啶-3-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例16步骤a)、b)和c)所述方法，在步骤a)中用3-吡啶基硼酸代替4-吡啶基硼酸制备该化合物。目标化合物的数据如下mp＝206℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ5.66(2H，s)，7.28(1H，t，J＝6.5Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40-7.62(4H，m)，7.72(1H，td，7.7，1.7Hz)，8.04(1H，dt，J＝7.7，1.7Hz)，8.11(1H，s)，8.43(2H，dd，J＝9.6，1.3Hz)，8.64(1H，d，J＝6.5Hz)，8.74(1H，d，J＝6.5Hz)，8.95(1H，s)；MS(ES+)m/e 381[MH]+.
实测值C，69.33；H，4.27；N，21.57.C22H16N6O.0.15(C2H5)2O计算值C，69.33；H，4.51；N，21.47％.
实施例858-甲基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例8步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(用EP-A-421210所述条件制备)代替2-吡啶甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下
mp＝195℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.57(3H，s)，3.56(3H，s)，5.57(2H，s)，7.28(2H，dd，J＝7.7，2.2Hz)，7.47-7.60(6H，m)，7.84(1H，s)，8.44(2H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.47-7.60(6H，m)，7.84(1H，s)，8.44(2H，dd，J＝6.8，2.0Hz)；MS(ES+)m/e 398[MH]+.实测值C，66.52；H，4.87；N，23.74.C22H19N7O计算值C，66.49；H，4.82；N，24.67％.
实施例866-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吗啉-4-基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例15步骤a)、b)、c)、d)和e)所述方法，在步骤c)中用吗啉代替哌啶，在步骤e)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(用EP-A-421210所述条件制备)代替2-吡啶甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下 mp＝205-206℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.28(4H，t，J＝5.5Hz)，3.88(4H，t，J＝4.7Hz)，3.94(3H，s)，5.59(2H，s)，7.21(1H，s)，7.45-7.55(3H，m)，8.05(1H，s)，8.46(2H，dd，J＝2.0，6.9Hz)；MS(ES+)m/e 393[MH]+.实测值C，58.55；H，4.95；N，28.42.C19H20N8O2计算值C，58.15；H，5.14；N，28.55％.
实施例876-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吗啉-4-基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例86步骤a)、b)、c)、d)和e)所述方法，在步骤e)中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(用EP-A-421210所述条件制备)代替(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下 mp＝210-211℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.21(4H，t，J＝4.7Hz)，3.84(4H，t，J＝4.7Hz)，3.97(3H，s)，5.63(2H，s)，7.24(1H，s)，7.47-7.56(3H，m)，7.93(1H，s)，8.27(2H，dd，J＝1.7，8.3Hz)；MS(ES+)m/e 393[MH]+.实测值C，58.34；H，4.88；N，28.33.C19H20N8O2计算值C，58.15；H，5.14；N，28.55％.
实施例887-环己基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)6-氯代-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪将3，6-二氯哒嗪(20g，134mmol)悬浮于包含苯甲酰肼(20.1g，1.1mol eq)以及三乙胺盐酸盐(20.3g，1.1mol eq)的二甲苯(200ml)中，于回流下将该反应混合物加热2小时。在高真空下去除溶剂，残留物经硅胶层析纯化，用1％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到所需产物(17.1g，mp＝199℃)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.16(1H，d，J＝9.7Hz)，7.53-7.61(3H，m)，8.16(1H，d，J＝9.7Hz)，8.44-8.50(2H，m)；MS(ES+)m/e 231[MH]+.
b)6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪向(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(0.9g，8.0mmol)(根据EP-A-421210所述条件制备)的DMF(30ml)溶液中加入氢化钠(0.32g 60％油分散液，1.6mol eq.)，于室温下将该反应混合物搅拌30分钟。此时加入实施例88步骤a)得到的产物(1.15g，5.0mmol)的DMF(20ml)溶液，于室温下将该反应混合物搅拌2小时。用水(200ml)稀释该反应混合物，用二氯甲烷(4×150ml)萃取水液。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到所需产物(1.5g，mp＝254℃)。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.98(3H，s)，5.61(2H，s)，6.90(1H，d，J＝9.8Hz)，7.51-7.60(3H，m)，7.94(1H，s)，8.12(1H，d，J＝9.8Hz)，8.39(2H，dd，J＝9.6，1.5Hz)；MS(ES+)m/e 308[MH]+.
c)7-环己基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪向实施例88步骤c)产物(0.91g，3.0mmol)中加入水(12ml)和硫酸(0.24ml，1.5mol eq，sp.gr.＝1.84)。将该混合物加热至70℃，加入环己烷羧酸(0.85g，2.3mol eq)和硝酸银(0.05g，0.1mol eq)。用氮气使该反应混合物脱气，通过注射器用5分钟加入过硫酸铵(1.0g，1.5mol eq)的水(5ml)溶液。于70℃再加热1小时后，将该反应物倾至冰中，用氢氧化铵水溶液碱化至pH8-9，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，过滤并蒸发得到所需产物(0.21g，m.p.＝192℃)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.22-1.54(6H，m)，1.72-2.04(4H，m)，2.79(1H，m)，3.98(3H，s)，5.64(2H，s)，7.48-7.60(3H，m)，7.88(1H，d，J＝0.9Hz)，7.95(1H，s)，8.34-8.38(2H，m)；MS(ES+)m/e 398[MH]+.实测值C，65.01；H，5.82；N，25.10％C21H23N7O计算值C，64.78；H，5.95；N，25.18％.
实施例897-环己基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例88步骤a)、b)和c)所述方法，在步骤b)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(用EP-A-421210所述条件制备)代替(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.20-1.52(5H，m)，1.72-1.92(3H，m)，1.20-2.03(2H，m)，2.83-2.93(1H，m)，3.94(3H，s)，5.57(2H，s)，7.48-7.56(3H，m)，7.83(1H，s)，8.06(1H，s)，8.48-8.54(2H，m)；MS(ES+)m/e 398[MH]+.实测值C，64.40；H，5.95；N，23.89％.C21H23N7O0.15C6H140.1H2O计算值C，64.79；H，6.33；N，24.15％.
实施例907-环戊基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例88步骤a)、b)和c)所述方法，在步骤c)中用环戊烷羧酸代替环己烷羧酸制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.56-1.88(6H，m)，2.04-2.16(2H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.97(3H，s)，5.63(2H，s)，7.51-7.57(3H，m)，7.91(1H，d，J＝0.8Hz)，7.95(1H，s)，8.37(2H，dd，J＝6.6，1.3Hz)；MS(ES+)m/e 376[MH]+.实测值C，63.65；H，5.51；N，25.26％.C20H21N7O.0.2C2H6O计算值C，63.70；H，5.82；N，25.49％.
实施例918-甲基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例8步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(用EP-A-421210所述条件制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.56(3H，s)，3.87(3H，s)，5.49(2H，s)，7.36-7.57(8H，m)，7.97(1H，s)，8.50-8.56(2H，m)；MS(ES+)m/e 398[MH]+.
实测值C，66.45；H，4.36；N，23.95.C22H19N7O计算值C，66.49；H，4.82；N，24.67％.
实施例927-环丁基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例88步骤a)、b)和c)所述方法，在步骤b)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(用EP-A-421210所述条件制备)代替(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇，在步骤c)中用环丁烷羧酸代替环己烷羧酸制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.88-2.05(2H，m)，2.06-2.39(2H，m)，2.40-2.50(2H，m)，3.67-3.71(1H，m)，3.95(3H，s)，5.53(2H，s)，7.49-7.85(3H，m)，8.06(1H，s)，8.49(1H，s)，8.51(2H，d，J＝1.3Hz)；MS(ES+)m/e 362[MH]+.实测值C，62.98；H，5.07；N，26.90.C19H19N7O计算值C，63.14；H，5.30；N，27.13％.
实施例937-叔丁基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例88步骤a)、b)和c)所述方法，在步骤c)中用三甲基乙酸代替环己烷羧酸制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，3.97(3H，s)，5.65(2H，s)，7.50-7.57(3H，m)，7.96(1H，s)，8.01(1H，s)，8.36-8.38(2H，m)；MS(ES+)m/e364[MH]+.实测值C，62.38；H，5.83；N，26.45.C19H21N7O0.15H2O计算值C，62.33；H，5.86；N，26.78％.
实施例947-环丁基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例88步骤a)、b)和c)所述方法，在步骤c)中用环丁烷羧酸代替环己烷羧酸制备该化合物。目标化合物的数据如下mp＝228℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.86-1.98(1H，m)，2.00-2.22(3H，m)，2.26-2.45(2H，m)，3.54-3.68(1H，m)，3.97(3H，s)，5.59(2H，s)，7.47-7.60(3H，m)，7.86(1H，d，J＝1.6Hz)，7.94(1H，s)，8.35-8.42(2H，m)；MS(ES+)m/e 397[MH]+.实测值C，63.38；H，5.22；N，27.19.C19H19N7O计算值C，63.14；H，5.30；N，27.13％.
实施例957-乙基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例88步骤a)、b)和c)所述方法，在步骤c)中用丙酸代替环己烷羧酸制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.4Hz)，2.71(2H，q，J＝7.4Hz)，3.99(3H，s)，5.63(2H，s)，7.47-7.60(3H，m)，7.87(1H，s)，7.94(1H，s)，8.34-8.42(2H，m)；MS(ES+)m/e 336[MH]+.实测值C，60.85；H，5.39；N，28.22.C17H17N7O 0.1H2O计算值C，60.50；H，4.98；N，27.77％.
实施例967-叔丁基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例88步骤a)、b)和c)所述方法，在步骤b)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(用EP-A-421210所述条件制备)代替(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇，在步骤c)中用三甲基乙酸代替环己烷羧酸制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，3.95(3H，s)，5.59(2H，s)，7.43-7.60(3H，m)，7.95(1H，s)，8.06(1H，s)，8.49-8.55(2H，m)；MS(ES+)m/e 364[MH]+.实测值C，62.03；H，5.58；N，25.67.C19H21N7O0.12C6H140.33H2O计算值C，62.36；H，6.19；N，25.84％.
实施例977-乙基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例88步骤a)、b)和c)所述方法，在步骤b)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(用EP-A-421210所述条件制备)代替(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇，在步骤c)中用丙酸代替环己烷羧酸制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.4Hz)，2.68-2.84(2H，q，J＝7.4Hz)，3.94(3H，s)，5.56(2H，s)，7.43-7.64(3H，m)，7.82(1H，s)，8.06(1H，s)，8.46-8.60(2H，m)；MS(ES+)m/e 336[MH]+.实测值C，60.91；H，4.73；N，29.07.C17H17N7O计算值C，60.88；H，5.11；N，29.24％.
实施例987-甲基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例5步骤c)和d)所述方法，在步骤d)中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(用EP-A-421210所述条件制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.34(3H，d，J＝1.2Hz)，3.99(3H，s)，5.62(2H，s)，7.47-7.60(8H，m)，7.85(1H，d，J＝1.3Hz)，7.94(1H，s)，8.34-8.41(2H，m)；MS(ES+)m/e322[MH]+.实测值C，60.26；H，4.45；N，30.18.C16H15N7O0.05C6H14计算值C，60.12；H，4.86；N，30.11％.
实施例997-(1-甲基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例88步骤a)、b)和c)所述方法，在步骤c)中用1-甲基环丁烷羧酸(Joumal of Organometallic Chemistry，1988，352，263-272)代替环己烷羧酸制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.51(3H，s)，1.80-1.92(1H，m)，2.02-2.26(3H，m)，2.34-2.45(2H，m)，3.95(3H，s)，5.60(2H，s)，7.47-7.60(3H，m)，7.47(1H，s)，7.94(1H，s)，8.38(2H，dd，J＝6.6，1.7Hz)；MS(ES+)m/e 376[MH]+.实测值C，63.82；H，5.53；N，25.82.C20H21N7O计算值C，63.98；H，5.64；N，26.12％.
实施例1007-甲基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例5步骤c)和d)所述方法，在步骤d)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(用EP-A-421210所述条件制备)代替羟甲基吡啶制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.37(3H，s)，3.95(3H，s)，5.55(2H，s)，7.45-7.59(3H，m)，7.83(1H，d，J＝1.2Hz)，8.07(1H，s)，8.43-8.54(2H，m)；MS(ES+)m/e322[MH]+.实测值C，59.51；H，4.45；N，29.88.C16H15N7O计算值C，59.80；H，4.71；N，30.51％.
实施例1017-环丁基-3-苯基-6-(2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例102步骤a)、b)和c)所述的类似方法，在步骤a)中用环丁烷羧酸代替环戊烷羧酸，在步骤b)中用苯甲酰肼代替2-噻吩甲酰肼，在步骤c)中用3-羟甲基-2-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-2H-1，2，4-三唑(根据实施例72步骤a制备)代替2-羟甲基吡啶制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ1.74-1.90(1H，m)，1.90-2.29(5H，m)，3.50-3.71(1H，m)，5.54(2H，s)，7.48-7.69(3H，m)，8.14(1H，d，J＝1.0Hz)，8.30-8.49(2H，m)，8.52(1H，br s)；MS(ES+)m/e 348[MH]+.实测值C，61.93；H，4.65；N，27.58.C18H17N7O30.17H2O计算值C，61.69；H，4.99；N，27.98％.
实施例1027-环戊基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)3，6-二氯-4-环戊基哒嗪将3，6-二氯哒嗪(10g)悬浮于水(200ml)中，加入浓硫酸(19.7g)和环戊烷羧酸(32.7g)，于70℃、氮气环境下，使该反应物脱气。加入硝酸银(2.28g)，接着滴加过硫酸铵(45.9g)的水(120ml)溶液。于70℃再加热1小时后，将该反应物倾至冰中，用氢氧化铵水溶液碱化至pH8-9，用乙酸乙酯(3×500ml)萃取，干燥(硫酸镁)并蒸发至干。用己烷-乙酸乙酯混合液纯化得到纯的产物(13.4g)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.57(2H，m)，1.82(4H，m)，2.20(1H，m)，3.30(1H，m)，7.38(1H，s)；MS(ES+)m/e 217[MH]+.
b)6-氯-7-环戊基-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪于140℃，将3，6-二氯-4-环戊基哒嗪(1.6g)与2-噻吩甲酰肼(1.16g)以及三乙胺盐酸盐(1.16g)一起在二甲苯(10ml)中加热18小时。使冷却的反应物分配于乙酸乙酯和碳酸钠溶液之间，分离有机层，干燥(硫酸镁)，蒸发至干，经硅胶纯化，用己烷-乙酸乙酯混合液洗脱，得到7-和8-环戊基异构体1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.89(6H，m)，2.30(2H，m)，6.93(1H，s)，7.23(1H，dd，J＝5.2，3.9Hz)，7.54(1H，dd，J＝4.9，0.9Hz)，8.25(1H，dd，J＝3.8，1.0Hz)；MS(ES+)m/e 305[MH]+(极性较小异构体)1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.70(6H，m)，2.23(2H，m)，3.36(1H，m)，7.24(1H，m)，7.55(1H，dd，J＝7.0，1.6Hz)，7.99(1H，s)，8.24(1H，dd，J＝5.3，1.6Hz)；MS(ES+)m/e 305[MH]+(极性较大异构体).
c)7-环戊基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪于氮气环境下，将2-羟甲基吡啶(56mg)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中。加入氢化钠(60％w/w油中，21mg)，5-10分钟后，加入6-氯代-7-环戊基-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(100mg)。于室温下将反应物搅拌18小时，使其分配于乙酸乙酯和水之间，分离有机相，干燥(硫酸镁)并蒸发至干。在乙酸乙酯的乙醚或甲醇液中重结晶得到纯品产物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.73(6H，m)，2.16(2H，m)3.38(1H，m)，5.68(2H，s)，7.21(1H，m)，7.28(1H，m)，7.51(2H，m)，7.77(1H，m)，7.88(1H，d，J＝1.1Hz)，8.15(1H，m)，8.65(1H，m)；MS(ES+)m/e 377[MH]+.
实施例1037-环戊基-3-(2，4-二氟苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似的方法，在实施例102b中用2，4-二氟苯甲酰肼，在实施例102c中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备得到目标化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.75(6H，m)，2.14(2H，m)3.24(1H，m)，3.93(3H，s)，5.42(2H，s)，7.14(2H，m)，7.86(1H，s)，7.90(1H，m)，8.04(1H，s)；MS(ES+)m/e 412[MH]+.
实施例1047-环戊基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似的方法，在实施例102b中用2-噻吩甲酰肼，在实施例102c中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备得到目标化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.32(6H，m)，2.14(2H，m)，3.28(1H，m)，3.95(3H，s)，5.61(2H，s)，7.24(1H，m)，7.50(1H，dd，J＝1.2，5.1Hz)，7.84(1H，d，J＝1.1Hz)，8.07(1H，s)，8.25(1H，dd，J＝3.7，1.1Hz)；MS(ES+)m/e 382[MH]+.
实施例1057-环戊基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似的方法，在实施例102b中用2-噻吩甲酰肼，在实施例102c中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备得到目标化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.73(6H，m)，2.08(2H，m)，3.18(1H，m)，4.03(3H，s)，5.69(2H，s)，7.24(1H，m)，7.52(1H，dd，J＝5.0，1.2Hz)，7.88(1H，d，J＝1.1Hz)，8.01(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝3.7，1.1Hz)；MS(ES+)m/e 382[MH]+.
实施例1067-环戊基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(吡啶-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似的方法，在实施例102b中用异烟酰肼，在实施例102c中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备得到目标化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.75(6H，m)，2.12(2H，m)，3.22(1H，m)，4.02(3H，s)，5.68(2H，s)，7.96(1H，m)，8.43(2H，d，J＝6.2Hz)，8.83(2H，d，J＝6.0Hz)；MS(ES+)m/e377[MH]+.
实施例1077-环戊基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似的方法，在实施例102b中用邻-氟代苄酰肼，在实施例102c中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备得到目标化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.69(6H，m)，2.12(2H，m)，3.23(1H，m)，3.93(3H，s)，5.41(2H，s)，7.29(2H，m)，7.51(1H，m)，7.85(1H，d，J＝0.7Hz)，7.97(1H，m)，8.04(1H，s)；MS(ES+)m/e 394[MH]+.
实施例1087-环戊基-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似的方法，在实施例102b中用邻-氟代苄酰肼，在实施例102c中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备得到目标化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.72(6H，m)，2.08(2H，m)，3.19(1H，m)，3.84(3H，s)，5.49(2H，s)，7.32(2H，m)，7.58(1H，m)，7.87(2H，m)，7.90(1H，m)；MS(ES+)m/e 394[MH]+.
实施例1097-环戊基-3-(2-氟代苯基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似的方法，在实施例102b中用邻-氟代苄酰肼，在实施例102c中用2-羟甲基吡啶制备得到目标化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.74(6H，m)，2.16(2H，m)，3.32(1H，m)，5.48(2H，s)，7.25(3H，m)，7.42(1H，m)，7.51(1H，m)，7.51(1H，m)，7.71(1H，d，J＝1.1Hz)，7.88(1H，d，J＝0.7Hz)，8.60(1H，m)；MS(ES+)m/e 390[MH]+.
实施例1107-环戊基-3-(2，4-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似的方法，在实施例102b中用2，4-二氟代苯甲酰肼，在实施例102c中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备得到目标化合物。1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ1.73(6H，m)，2.09(2H，m)，3.18(1H，m)，3.85(3H，s)，5.49(2H，s)，7.07(2H，m)，7.90(3H，m)；MS(ES+)m/e 412[MH]+.
实施例1117-环戊基-3-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似的方法，在实施例102b中用苯甲酰肼，在实施例102c中用2-羟甲基吡啶制备得到目标化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.76(6H，m)，2.18(2H，m)，3.34(1H，m)，5.62(2H，s)，7.30(1H，m)，7.50(4H，m)，7.77(1H，m)，7.88(1H，d，J＝0.7Hz)，8.36(2H，m)，8.65(1H，m)；MS(ES+)m/e 372[MH]+.
实施例1127-环戊基-8-甲基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似的方法，在实施例102a中用3，6-二氯-4-甲基哒嗪，在实施例102b中用苯甲酰肼，在实施例102c中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备得到目标化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.63(4H，m)，1.83(4H，m)，2.74(3H，s)，3.46(1H，m)，3.94(3H，s)，5.57(2H，s)，7.51(3H，m)，7.95(1H，s)，8.36(2H，m)；MS(ES+)m/e 390[MH]+.
实施例1137-环戊基-3-苯基-6-(2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例102步骤a)、b)和c)中所述方法，在步骤b)中用苯甲酰肼代替2-噻吩甲酰肼，在步骤c)中用3-羟甲基-2-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基-2H-1，2，4-三唑(根据实施例72步骤a所述制备)代替2-羟甲基吡啶制备该化合物。接着进行实施例72步骤c)所述步骤得到目标化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.74(6H，m)，2.11(2H，m)，3.12(1H，br s)，3.22(1H，m)，5.58(2H，m)，7.50(3H，m)，7.85(1H，d，J＝0.7Hz)，8.27(1H，m)，8.37(2H，m)；MS(ES+)m/e362[MH]+.
实施例1143-(4-甲基苯基)-7-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤c)中用对-甲苯甲酰肼代替苯甲酰肼制备该化合物。目标化合物的数据如下1HNMR(250MHz，CDCl3)δ2.45(3H，s)，5.68(2H，s)，7.29-7.39(1H，m)，7.51-7.55(3H，m)，7.66-7.77(3H，m)，8.07(1H，s)，8.18-8.31(2H，m)，8.64(1H，br d，J＝5.6Hz).MS(ES+)m/e 394[MH]+.
实施例1153-(4-甲基苯基)-6-(3-甲基吡啶-2-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤c)中用对-甲苯甲酰肼代替苯甲酰肼，在步骤d)中用3-甲基-2-吡啶甲醇代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.31(3H，s)，2.45(3H，s)，5.68(2H，s)，7.24(1H，dd，J＝7.7，4.9Hz)，7.32-7.46(5H，m)，7.54-7.64(3H，m)，8.03(1H，s)，8.30(2H，d，J＝8.3Hz)，8.46(1H，br d，J＝5.5Hz).MS(ES+)m/e 408[MH]+.
实施例1166-(1-乙基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-3-(4-甲基苯基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤c)中用对-甲苯甲酰肼代替苯甲酰肼，在步骤d)中用1-乙基-2-(羟甲基)咪唑代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，2.46(3H，s)，3.88(2H，q，J＝7.3Hz)，5.62(2H，s)，6.98(1H，d，J＝1.3Hz)，7.10(1H，d，J＝1.2Hz)，7.34-7.54(7H，m)，8.02(1H，s)，8.40(2H，d，J＝8.3Hz).MS(ES+)m/e 411[MH]+.
实施例1173-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-7-(硫代吗啉-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例15步骤a)、b)、c)、d)和e)所述方法，但是在步骤c)中用硫代吗啉代替哌啶制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.81-2.84(4H，m)，3.56-3.58(4H，m)，5.62(2H，s)，7.29-7.32(2H，m)，7.49-7.53(4H，m)，7.79(1H，td，J＝7.7，1.7Hz)，8.31(2H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.64-8.66(2H，m).MS(ES+)m/e 405 [MH]+.实测值C，62.30；H，4.90；N，20.60.C21H20N6OS计算值C，62.36；H，4.98；N，20.78％.
实施例1186-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基]-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例61所述方法，但用5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑代替4-羟甲基苄醇制备该化合物。目标化合物的数据如下MS(ES+)m/e 414[MH]+，HPLC 90％(在HP 1090上进行，用Hichrom S5ODS2，23cm柱，流速1ml/min，用70％乙腈/pH3.5硫酸盐缓冲液作流动相)。
实施例119(±)-7-(2-甲基吡咯烷-1-基)-3-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例15步骤a)、b)、c)、d)和e)所述方法，但是在步骤c)中用2-甲基吡咯烷(外消旋体)代替哌啶制备该化合物。目标化合物的数据如下
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.17(3H，d，J＝6.1Hz)，1.64-1.69(1H，m)，1.87-2.24(3H，m)，3.42-3.48(1H，m)，3.67-3.74(1H，m)，4.23-4.28(1H，m)，5.60(2H，s)，6.81(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝7.5，4.8Hz)，7.42-7.49(4H，m)，7.74(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，8.27-8.30(2H，m)，8.66(1H，br d，J＝5.5Hz).MS(ES+)m/e 387[MH]+.实测值C，68.24；H，5.76；N，21.67.C22H22N6O计算值C，68.38；H，5.74；N，21.74％.
实施例1206-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(吡啶-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例16步骤a)、b)、c)、d)和e)所述方法，但是在步骤c)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(EP-A-421210)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ3.87(3H，s)，5.56(2H，s)，7.55-7.65(3H，m)，7.75-7.77(2H，m)，8.46-8.50(3H，m)，8.61(1H，s)，8.71(2H，br d，J＝7Hz).MS(ES+)m/e 385[MH]+.
实测值C，61.66；H，4.09；N，28.14.C20H26N8O.0.05(C4H8O2).0.3(H2O)计算值C，61.55；H，4.35；N，28.43％.
实施例1217-环戊基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例88步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤b)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(EP-A-421210)代替(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇在步骤c)中用环戊烷羧酸代替环己烷羧酸制备该化合物。目标化合物的数据如下1HNMR(360MHz，CDCl3)δ1.62-1.86(6H，m)，2.10-2.18(2H，m)，3.22-3.32(1H，m)，3.95(3H，s)，5.57(2H，s)，7.46-7.57(3H，m)，7.88(1H，s)，8.02(1H，s)，8.50(2H，br d，J＝8Hz).MS(ES+)m/e 376[MH]+.实测值C，63.73；H，5.56；N，25.16.C20H21N7O.0.1(C4H10O).0.1(H2O)计算值C，63.70；H，5.82；N，25.59％.
实施例1227-异丙基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例88步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤b)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(EP-A-421210)代替(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇，在步骤c)中用2-甲基丙酸代替环己烷羧酸制备该化合物。目标化合物的数据如下1HNMR(360MHz，CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，3.25(1H，hept，J＝6.7Hz)，3.94(3H，s)，5.57(2H，s)，7.46-7.56(3H，m)，7.86(1H，s)，8.06(1H，s)，8.50(2H，br d，J＝8Hz).MS(ES+)m/e 350[MH]+.实测值C，61.86；H，5.43；N，27.71.C18H19N7O计算值C，61.88；H，5.48；N，28.06％.
实施例1233-环丙基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤c)中用环丙酰肼代替苯甲酰肼，在步骤d)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.14-1.18(2H，m)，1.36-1.40(2H，m)，2.42-2.46(1H，m)，3.92(3H，s)，5.55(2H，s)，7.41-7.45(3H，m)，7.61-7.64(2H，m)，7.89(1H，s)，8.03(1H，s)；MS(ES+)m/e 348[MH+].实测值C，60.79；H，4.79；N，27.33.C18H17N7O+0.5％H2O计算值C，60.66；H，5.09；N，25.71％.
实施例1243-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤c)中用2-氟代苄酰肼代替苯甲酰肼，在步骤d)中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.89(3H，s)，5.47(2H，s)，7.32(6H，m)，7.65-7.68(2H，m)，7.96(3H，m)；MS(ES+)m/e 402[MH+].实测值C，61.85；H，3.35；N，23.77.C21H16N7OF+1％Na计算值C，61.78；H，3.95；N，24.01％.
实施例1253-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤c)中用2-氟代苄酰肼代替苯甲酰肼，在步骤d)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.66(3H，s)，5.53(2H，s)，7.27(8H，m)，7.85-7.88(2H，m)，8.06(1H，s)；MS(ES+)m/e 402[MH+].实测值C，62.49；H，3.73；N，23.81.C21H16N7OF+0.5％Na计算值C，62.48；H，3.96；N，24.29％.
实施例1266-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤c)中用2-噻吩甲酰肼代替苯甲酰肼，在步骤d)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(根据EP-A-421210所述制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.91(3H，s)，5.66(2H，s)，7.25(1H，m)，7.43-7.69(6H，m)，8.03(2H，m)，8.31(1H，m)；MS(ES+)m/e 390[MH]+.实测值C，59.01；H，3.64；N，25.10.C19H15N7OS计算值C，58.60；H，3.88；N，25.17％.
实施例1276-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤c)中用2-吡啶基酰肼代替苯甲酰肼，在步骤d)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ3.86(3H，s)，5.55(2H，s)，7.49-7.51(3H，m)，7.64(1H，m)，7.73(2H，m)，8.44-8.48(2H，d，J＝14.4Hz)，8.66(1H，m)，8.82-8.84(1H，d，J＝7.2Hz)，9.56(1H，s)；MS(ES+)m/e 385[MH+].实测值C，62.03；H，3.97；N，28.54.C20H16N8O+0.2％H2O计算值C，61.91；H，4.26；N，28.88％.
实施例1286-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤c)中用2-噻吩甲酰肼代替苯甲酰肼，在步骤d)中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(根据EP-A-421210所述制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.79(3H，s)，5.74(2H，s)，7.26(1H，m)，7.47-7.57(6H，m)，7.90(1H，s)，8.05(1H，s)，8.24(1H，m)；MS(ES+)m/e 390[MH]+.实测值C，58.20；H，4.09；N，25.02.C19H15N7OS计算值C，58.60；H，3.88；N，25.17％.
实施例1296-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤c)中用3-吡啶基甲酰肼代替苯甲酰肼，在步骤d)中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(根据EP-A-421210所述制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.79(3H，s)，5.69(2H，s)，7.47-7.57(6H，m)，7.90(1H，s)，8.10(1H，s)，8.77(2H，m)，9.76(1H，s)；MS(ES+)m/e 385[MH]+.实测值C，62.48；H，4.02；N，25.56.C20H16N8O计算值C，62.49；H，4.20；N，29.15％.
实施例1303-(呋喃-3-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤c)中用2-呋喃甲酰肼代替苯甲酰肼，在步骤d)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ3.85(3H，s)，5.57(2H，s)，6.84(1H，m)，7.47(3H，m)，7.68(3H，m)，8.01(1H，s)，8.39(1H，s)，8.47(1H，s).MS(ES+)m/e 374[MH+].实测值C，60.46；H，4.12；N，24.14.C19H15N7O2+0.1％H2O，0.1％Na计算值C，60.46；H，4.06；N，25.97％.
实施例1316-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤c)中用2-噻吩甲酰肼代替苯甲酰肼，在步骤d)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ3.86(3H，s)，5.60(2H，s)，7.34(4H，m)，7.74-7.76(2H，d，J＝7.2Hz)，7.84-7.86(1H，d，J＝7.2Hz)，8.29(1H，m)，8.39(1H，s)，8.48(1H，s)MS(ES+)m/e 390[MH+].实测值C，58.33；H，3.50；N，24.63.C19H15N7OS+0.1％H2O计算值C，58.33；H，3.92；N，25.06％.
实施例1326-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤d)中用3-羟甲基-5-甲基-1，2，4-噁二唑(J.Med.Chem.，1991，34，1086-94)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.62(3H，s)，5.70(2H，s)，7.50-7.80(7H，m)，8.45(2H，m)，8.48(1H，s)；MS(ES+)m/e 385[MH+].实测值C，65.24；H，3.94；N，21.21.C21H16N6O2.0.25H2O计算值C，64.85；H，4.28；N，21.61％.
实施例1337-苯基-3-(噻吩-2-基)-6-(2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)、d)和实施例72步骤c)所述方法，但是在步骤2c)中用2-噻吩甲酰肼代替苯甲酰肼，在步骤2d)中用实施例72步骤a)的产物代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ5.14(2H，s)，6.72(1H，m)，6.91(3H，m)，7.05-7.26(3H，m)，7.55(1H，s)，7.76(2H，m)，13.41(1H，br s)；MS(ES+)m/e 376[MH]+.实测值C，57.19；H，2.98；N，25.61.C18H13N7OS计算值C，57.58；H，3.49；N，26.12％.
实施例1343-(呋喃-2-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，但是在步骤c)中用2-呋喃基甲酰肼代替苯甲酰肼，在步骤d)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(根据EP-A-421210制备)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.91(3H，s)，5.63(2H，s)，6.66(1H，m)，7.26-7.69(7H，m)，8.02(2H，m)；MS(ES+)m/e374[MH]+.实测值C，60.77；H，3.93；N，25.82.C19H15N7O2计算值C，61.12；H，4.05；N，26.26％.
实施例1356-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例16步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤a)中用3-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸二锂盐，在步骤b)中用1.1当量的三乙胺盐酸盐代替1.1当量的对-甲苯磺酸和三乙胺，在步骤c)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(实施例65)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.233-235℃(MeOH)。1H NMR(360MHz，DMSO)δ3.89(3H，s)，5.61(2H，s)，7.56-7.65(3H，m)，7.71(1H，dd，J＝5，2Hz)，7.80(1H，d，J＝5Hz)，8.29(1H，d，J＝2Hz)，8.47(2H，d，J＝7Hz)，8.50(1H，s)，8.65(1H，s).MS(ES+)390[MH]+.实测值C，57.92；H，3.81；N，24.79.C19H15N7OS.0.25H2O计算值C，57.93；H，3.97；N，24.89％.
实施例1366-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例16步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤a)中用3-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸二锂盐，在步骤b)中用1.1当量的三乙胺盐酸盐代替1.1当量的对-甲苯磺酸和三乙胺，在步骤c)中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(实施例66)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.220-222℃(MeOH)。1H NMR(360MHz，DMSO)δ3.91(3H，s)，5.79(2H，s)，7.58-7.65(3H，m)，7.71-7.74(2H，m)，8.00(1H，s)，8.20(1H，br s)，8.39(2H，d，J＝7Hz)，8.68(1H，s).MS(ES+)390[MH]+.实测值C，58.46；H，3.86.C19H15N7OS计算值C，58.60；H，3.88％.
实施例1373-苯基-7-(噻吩-3-基)-6-(2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例16步骤a)和b)以及实施例72步骤b)和c)所述方法，但是在实施例16步骤a)中用3-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸二锂盐，在实施例16步骤b)中用1.1当量的三乙胺盐酸盐代替1.1当量的对-甲苯磺酸和三乙胺制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.264-266℃(MeOH)。
1H NMR(500MHz，DMSO，330K)δ5.68(2H，s)，7.54-7.62(3H，m)，7.66(1H，dd J＝5，2Hz)，7.77(1H，d，J＝5Hz)，8.26(1H，d，J＝2Hz)，8.41(2H，d，J＝7Hz)，8.50(1H，br s)，8.58(1H，s).MS(ES+)376[MH]+.实测值C，56.23；H，3.28.C18H13N7OS.0.14CH2Cl2计算值C，56.26；H，3.46％.
实施例1386-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例16步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤a)中用2-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸二锂盐，在步骤b)中用1.1当量的三乙胺盐酸盐代替1.1当量的对-甲苯磺酸和三乙胺，在步骤c)中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(实施例66)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.250-254℃(DMF-H2O)。
1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ3.96(3H，s)，5.82(2H，s)，7.24(1H，dd，J＝5 and 4Hz)，7.52-7.65(3H，m)，7.80(1H，d，J＝5Hz)，8.00(1H，d，J＝4Hz)，8.02(1H，s)，8.42(2H，d，J＝7Hz)，8.80(1H，s).MS(ES+)390[MH]+.实测值C，58.56；H，3.93；N，25.35.C19H15N7OS计算值C，58.60；H，3.88；N，25.18％实施例1396-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例16步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤a)中用2-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸二锂盐，在步骤b)中用1.1当量的三乙胺盐酸盐代替1.1当量的对-甲苯磺酸和三乙胺，在步骤c)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(实施例65)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.237-239℃(DMF-H2O)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.96(3H，s)，5.69(2H，s)，7.14(1H，dd，J＝6，5Hz)，7.47(1H，d，J＝6Hz)，7.50-7.60(3H，m)，7.81(1H，d，J＝5Hz)，8.08(1H，s)，8.27(1H，s)，8.56(2H，d，J＝7Hz)，MS(ES+)390[MH]+.
实测值C，57.11；H，3.96；N，24.70.C19H15N7OS.0.5H2O计算值C，57.27；H，4.05；N，24.61％.
实施例1407-(呋喃-2-基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)3，6-二氯-4-(呋喃-2-基)-哒嗪使4-溴代-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(见实施例15部分a)(3.5g，18.3mmol)、2-三丁基甲锡烷基呋喃(6.3ml，20mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(1.42g，11％mol)的无水THF(60ml)中的混合物脱气并通入氮气，然后于70℃搅拌1小时。冷却后，浓缩该混合物。研磨残留物，用己烷洗涤，然后用乙醚洗涤得到粗品偶合产物，为米色粉末(5.23g)，不经纯化而使用。
将上述固体与三氯氧化磷(80ml)混合并回流4小时。蒸发并与甲苯共沸去除过量的三氯氧化磷。用冰(100ml)和二氯甲烷(200ml)稀释残留物，用饱和的碳酸氢钠水溶液(200ml)中和。过滤该混合物，分离两相。干燥(硫酸钠)有机层，过滤并浓缩。经短的硅胶柱过滤，用乙酸乙酯洗脱，得到为棕色结晶的目标化合物(1.67g，两步产率为44％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.67(1H，dd，J＝4，2Hz)，7.63(1H，d，J＝4Hz)，7.71(1H，d，J＝2Hz)，7.92(1H，s).MS(ES+)215and 217[MH]+.
b)7-(呋喃-2-基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例16步骤b)和c)所述方法，由3，6-二氯-4-(呋喃-2-基)-哒嗪制备该化合物，但是在步骤b)中用1.1当量的三乙胺盐酸盐代替1.1当量的对-甲苯磺酸和三乙胺，在步骤c)中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(实施例66)代替2-吡啶基甲醇。
目标化合物的数据如下m.p.263-265℃(DMF)。
1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ3.95(3H，s)，5.84(2H，s)，6.74(1H，dd，J＝4，2Hz)，7.21(1H，d，J＝4Hz)，7.55-7.65(3H，m)，8.00(1H，d，J＝2Hz)，8.03(1H，s)，8.41(2H，d，J＝7Hz)，8.47(1H，s).MS(ES+)374 [MH]+.实测值C，60.93；H，4.00；N，26.09.C19H15N7O2计算值C，61.12；H，4.05；N，26.26％.
实施例1417-(呋喃-2-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例16步骤b)和c)所述方法，由3，6-二氯-4-(呋喃-2-基)-哒嗪(实施例140部分a)制备该化合物，但是在步骤b)中用1.1当量的三乙胺盐酸盐代替1.1当量的对-甲苯磺酸和三乙胺，在步骤c)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(实施例65)代替2-吡啶基甲醇。目标化合物的数据如下m.p.257-259℃(DMF)。1HNMR(360MHz，d6-DMSO)3.91(3H，s)，5.63(2H，s)，6.74(1H，dd，J＝4and 2Hz)，7.33(1H，d，J＝4Hz)，7.54-7.65(3H，m)，7.99(1H，d，J＝2Hz)，8.44(1H，s)，8.46(2H，d，J＝7Hz)，8.57(1H，s).MS(ES+)374[MH]+.实测值C，60.68；H，4.11；N，25.82.C19H15N7O2.0.15H2O计算值C，60.68；H，4.10；N，26.07％.
实施例1426-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)5-氯代甲基-3-甲基-1，2，4-噁二唑向乙酰胺肟(acetamide oxime)(1g，0.0135mol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三乙胺(2.06ml，0.015mol)，并冷却至0℃。用5分钟滴加氯代乙酰氯(1.18ml，0.015mol)。于0℃，将该反应物搅拌10分钟，然后于室温下搅拌1小时。用二氯甲烷(40ml)稀释该反应物，用水(2×30ml)、盐水(1×30ml)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层、过滤、并蒸发得到粗品产物。
b)6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例35a)和b)所述方法，用实施例2c)的产物和本实施例部分a)所得粗品产物制备该化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.35(3H，s)，5.85(2H，s)，7.51-7.80(7H，m)，8.24(2H，m)8.48(1H，s)；MS(ES+)m/e385[MH+].实测值C，65.19；H，3.99；N，21.07.C21H16N6O2.0.05CH2Cl2.0.1 EtOAc计算值C，64.82；H，4.29；N，21.15％.
实施例1433-(4-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤c)中用4-氟代苄酰肼代替苯甲酰肼，在步骤d)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。m.p.233-235℃。1HNMR(360MHz，d6-DMSO)δ3.85(3H，s)，5.52(2H，s)，7.42(5H，m)，7.73(2H，m)，8.40(1H，s)，8.49(3H，m)；MS(ES+)m/e 402[MH+].
实施例1443，7-二苯基-6-(2H-1，2，3-三唑-4-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)5-甲酰基-1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基-1H-1，2，3-三唑于氮气环境下，向冷却至-75℃以下的1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基-1H-1，2，3-三唑(Holzer，W.；Ruso，K.，J.Heterocycl.Chem.，1992，29，1203-7)(2.0344g，10.2mmol)的无水THF(30ml)的搅拌溶液中用11分钟滴加1.6M的丁基锂己烷溶液(6.70ml.10.7mmol)。于该温度下，将该混合物搅拌30分钟，然后用13分钟将其温热至-20℃。然后再冷却至-75℃以下，用8分钟滴加无水DMF(0.87ml，11.3mmol)。于-75℃以下将该混合物搅拌1.75小时，然后于0℃搅拌75分钟。接着加入饱和的氯化铵水溶液(50ml)，用乙醚(75ml)萃取该混合物，然后用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。干燥(硫酸钠)有机层，真空蒸发。残留物经快速层析纯化(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)得到1.7256g(74％)目标化合物，为无色油状物1HMR(360MHz，CDCl3)δ-0.03(9H，s)，0.91(2H，m)，3.63(2H，m)，6.01(2H，s)，8.28(1H，s)，10.08(1H，s)；MS(ES+)m/e 170[M-SiMe2+H]+。
b)5-羟甲基-1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基-1H-1，2，3-三唑于氮气环境下，向冷却至0℃的步骤a的产物(1.7204g，7.57mmol)的无水甲醇(8ml)的搅拌溶液中加入硼氢化钠(0.2875g，7.60mmol)，于该温度下将该混合物搅拌20分钟，然后用30分钟加热至室温。加入水骤冷该反应物，使该混合物分配于饱和的氯化钠水溶液(40ml)和二氯甲烷(30ml)之间。用二氯甲烷(3×30ml)再萃取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，真空蒸发。残留物经快速层析纯化(硅胶，3％甲醇/二氯甲烷)得到1.4642g(84％)目标化合物1H NMR(360MHz，CDCl3)δ-0.02(9H，s)，0.90(2H，m)，3.59(2H，m)，4.82(2H，s)，5.78(2H，s)，7.67(1H，s)；MS(ES+)m/e 230[M+H]+，119.
c)3，7-二苯基-6-[1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲氧基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据与实施例2步骤d所述相似的方法，但是用5-羟甲基-1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基-1H-1，2，3-三唑(得自步骤b)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物，收率为84％。目标化合物的数据如下
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ-0.07(9H，s)，0.80(2H，m)，3.49(2H，m)，5.62(2H，s)，5.67(2H，s)，7.47-7.62(8H，m)，7.77(1H，s)，8.39(1H，s)，8.40(2H，dd)；MS(ES+)m/e 500[MH]+.
d)3，7-二苯基-6-(2H-1，2，3-三唑-4-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪于60℃，将步骤c的产物(0.7025g，1.41mmol)的乙醇(12ml)和2MHCl水溶液(25ml)中的混合物搅拌5.5小时。然后通过滴加饱和的碳酸钠水溶液中和该混合物。过滤收集产生的沉淀，用水和己烷洗涤，于60℃真空干燥。通过重结晶(甲醇-二氯甲烷)纯化，然后快速层析(硅胶，3-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到0.2044g(39％)目标化合物，为白色固体mp 208-220℃；1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ5 66(2H，s)，7.48-7.49(3H，m)，7.58-7.72(5H，m)，7.94(1H，br s)，8.40(1H，s)，8.47(2H，d，J＝7.2Hz)，15.10(1H，br s)；MS(ES+)m/e 370[MH]+；实测值C，65.07；H，4.05；N，26.01.C20H15N7O.0.1H2O计算值C，64.72；H，4.13；N，26.41％.
实施例1453，7-二苯基-6-(吡嗪-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)2-羟甲基吡嗪于-78℃、搅拌下，向在THF(60ml)中的2-吡嗪羧酸甲酯(1.80g)中加入二异丁基氢化铝(1M的THF溶液，39ml)。将该溶液加热至室温，并搅拌24小时。用固体酒石酸和酒石酸钠钾水溶液终止该反应，于室温下搅拌30分钟。加入饱和的碳酸氢钠水溶液至溶液的pH大于7。用乙酸乙酯(3×200ml)洗涤该溶液，合并有机层，用饱和的氯化钠溶液(1×200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(硅胶，洗脱剂＝5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到2-羟甲基吡嗪，为深棕色油状物(0.16g)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.42(1H，br s)，4.85(2H，s)，8.55(2H，m)，8.68(1H，s)；MS(ES+)m/e 111[MH+].
b)3，7-二苯基-6-(吡嗪-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用2-羟甲基吡嗪代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ5.69(2H，s)，7.54(5H，m)，7.65(2H，m)，8.09(1H，s)，8.39(2H，d，J＝6.6Hz)，8.56(1H，s)，8.60(1H，s)，8.67(1H，s)；MS(ES+)m/e 381[MH+].
实施例1463-(4-甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤c)中，用4-甲基苯甲酰肼代替苯甲酰肼，在步骤d)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。 m.p.＝218.6-219.7℃.1H NMR(360MHz，DMSO)δ2.51(3H，s)，3.87(3H，s)，5.54(2H，s)，7.44(5H，m)，7.76(2H，s)，8.38(4H，m)；MS(ES+)m/e 398[MH+].
实施例1476-(4-甲基噻唑-2-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用2-羟甲基-4-甲基噻唑代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝177℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.47(3H，s)，5.79(2H，s)，6.90(1H，s)，7.50-7.67(8H，m)，8.08(1H，s)，8.50(2H，d，J＝7.9Hz)；MS(ES+)m/e 400[MH]+.实测值C，66.25；H，3.90；N，17.47.C22H17N5OS计算值C，66.14；H，4.29；N，17.53％.
实施例1486-(5-甲基噻唑-2-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2步骤a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用2-羟甲基-5-甲基噻唑代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝182℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.46(3H，s)，5.75(2H，s)，7.45-7.65(9H，m)，8.07(1H，s)，8.49(2H，d，J＝7.9Hz)；MS(ES+)m/e 400[MH]+.实测值C，66.17；H，4.02；N，17.67.C22H17N5OS计算值C，66.14；H，4.29；N，17.53％.
实施例1493，7-二苯基-6-(嘧啶-4-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例79步骤a)和b)所述方法，在步骤b)中用4-氯甲基嘧啶(根据Jeronim等，Chem.Ber.，1987，120，649-651所述方法制备)代替溴代乙腈制备该化合物。目标化合物的数据如下1HNMR(360MHz，CDCl3)δ5.61(2H，s)，7.33(1H，d，J＝5.1Hz)，7.55(6H，m)，7.67(2H，m)，8.10(1H，s)，8.38(2H，m)，8.74(1H，d，J＝5.1Hz)；MS(ES+)m/e 381[MH+].实测值C，70.01；H，3.96；N，21.97.C22H16N6O计算值C，69.46；H，4.24；N，22.09％.
实施例1503，7-二苯基-6-(哒嗪-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例79步骤a)和b)所述方法，在步骤b)中用3-氯甲基哒嗪(根据Jeronim等，Chem.Ber.，1987，120，649-651所述方法制备)代替溴代乙腈制备该化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ5.89(2H，s)，7.53(6H，m)，7.64(2H，m)，8.09(1H，s)，8.40(2H，m)，9.18(1H，m)；MS(ES+)m/e 381[MH+].
实施例1516-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吗啉-4-基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)吗啉根据实施例15部分c)所述方法，但是用吗啉代替哌啶制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.30-3.34(4H，m)，3.87-3.95(4H，m)，6.89(1H，s)；MS(ES+)m/e 234，236，238[MH+]。
b)6-氯-5-(吗啉-4-基)哒嗪-3-基肼将4-(3，6-二氯哒嗪-4-基)吗啉(5g，21.3mmol)和水合肼(7.0ml，141mmol)的1，4-二氧六环(100ml)中的混合物搅拌并于回流下加热20小时。冷却后，真空去除1，4-二氧六环。然后，使残留物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间。再用二氯甲烷(x2)萃取水层。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(91∶8∶1)洗脱，得到6-氯-5-(吗啉-4-基)哒嗪-3-基肼(3.6g，74％)1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δ3.37-3.17(4H，m)，3.72-3.77(4H，m)，4.31(2H，br s)，6.58(1H，s)，7.97(1H，br s)；MS(ES+)m/e 230，232[MH+].
c)6-氯-7-(吗啉-4-基)-2H-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-酮于室温、氮气环境下，将三光气(750mg，2.5mmol)加至6-氯-5-(吗啉-4-基)哒嗪-3-基肼(1.42g，6.2mmol)的1，2-二氯乙烷(60ml)中的搅拌溶液中。然后将该混合物搅拌并于回流下加热22小时。冷却后，过滤收集沉淀。用乙醚洗涤固体，然后真空干燥得到6-氯-7-(吗啉-4-基)-2H-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-酮(1.1g，67％)，不经进一步纯化使用。目标化合物的数据如下1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δ3.02-3.05(4H，m)，3.72-3.76(4H，m)，7.19(1H，s)，12.57(1H，br s)；MS(ES+)m/e 256，258[MH+].
d)3-溴代-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吗啉-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪将6-氯-7-(吗啉-4-基)-2H-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-酮(1.1g，4.3mmol)和磷酰基溴(25g)的混合物搅拌并于80℃加热24小时。冷却后，用冰处理该混合物。然后用氨水溶液碱化水溶液。接着用二氯甲烷(x3)萃取水溶液。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到3-溴代-6-氯-7-(吗啉-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(600mg)。1H NMR和质谱显示该产物为所需化合物和6-溴化合物的混合物。将该混合物不经纯化使用。于0℃、氮气环境下，向上述产物(600mg)和(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(240mg，2.1mmol，根据实施例65所述制备)的无水DMF搅拌溶液中一次性加入氢化钠(60％油分散液，80mg，2.0mmol)。去除冰浴，于室温下将该混合物搅拌2小时。用水骤冷该反应物，然后使其分配于乙酸乙酯和水之间。用二氯甲烷(x3)再萃取水层。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用5-8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(358mg，两步产率为48％)。
1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ3.20-3.22(4H，m)，3.69-3.71(4H，m)，3.68(3H，s)，5.47(2H，s)，7.41(1H，s)，8.49(1H，s)；MS(ES+)m/e 395，397[MH+].
e)6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吗啉-4-基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪通过通入氮气15分钟，使3-溴代-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吗啉-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(100mg，0.25mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)噻吩(240ml，0.75mmol)的无水DMF(3ml)中的混合物脱氧。然后加入二氯双(三苯膦)钯(II)(20mg)。通过三个‘排空/充满氮气’循环进一步使整个装置脱氧。然后，搅拌该混合物并于100℃加热16小时。使该反应混合物分配于二氯甲烷和水之间。再用二氯甲烷(x2)萃取水层。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，过滤并蒸发。高真空去除残留的DMF。残留物经硅胶层析纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(60mg，60％)。目标化合物数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.26-3.29(4H，m)，3.85-3.89(4H，m)，3.94(3H，s)，5.64(2H，s)，7.19-7.23(2H，m)，7.47-7.59(1H，m)，8.05(1H，s)，8.18-8.20(1H，m)；MS(ES+)m/e 399[MH+].
实测值.C，50.84；H，4.39；N，27.35.C17H18N8O2S.0.3(H2O)计算值C，50.56；H，4.64；N，27.75％.
实施例1523，7-二苯基-6-(噻唑-4-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2 a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用4-羟甲基噻唑代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物数据如下mp＝236℃。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ5.73(2H，s)，7.29(1H，s)，7.49-7.66(8H，m)，8.06(1H，s)，8.49(2H，d，J＝7.9Hz)，8.85(1H，s)；MS(ES+)m/e386[MH]+.实测值 C，65.11；H，3.72；N，17.97.C21H15N5OS计算值C，65.44；H，3.92；N，18.17％.
实施例1536-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2 a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤d)中用5-甲基异噁唑-3-基甲醇代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物数据如下mp＝180℃。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.42(3H，s)，5.57(2H，s)，6.00(1H，s)，7.49-7.61(8H，m)，8.06(1H，s)，8.47(2H，d，J＝7.9Hz)；MS(ES+)m/e 384[MH]+.实测值C，68.45；H，4.09；N，17.79.C22H17N5OS.0.1H2O计算值C，68.92；H，4.47；N，18.27％.
实施例1543-(3-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吗啉-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪通过通入氮气15分钟，使3-溴代-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吗啉-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(100mg，0.25mmol，来自实施例151部分d)、3-氟代苯硼酸(50mg，0.35mmol)和无水碳酸钠(70mg，0.66mmol)的1，2-二甲氧基乙烷/水(2∶1，5ml)中的混合物脱氧。然后加入四(三苯膦)钯(0)(30mg)。通过三个‘排空/充满氮气’循环进一步使整个装置脱氧。然后在氮气环境下搅拌该混合物并于110℃加热16小时。冷却后，使该反应混合物分配于二氯甲烷和水之间。再用二氯甲烷(x2)进一步萃取水层。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(65mg，63％)。目标化合物数据如下
1HNMR(360MHz，CDCl3)δ3.27-3.29(4H，m)，3.87-3.90(4H，m)，3.94(3H，s)，5.60(2H，s)，7.14-7.19(1H，m)，7.20(1H，s)，7.46-7.52(1H，m)，8.05(1H，s)，8.21-8.28(1H，m)；MS(ES+)m/e 411[MH+].实测值C，53.16；H，4.85；N，25.59.C19H19N8O2F.1.2(H2O)计算值C，52.82；H，4.99；N，25.94％。
实施例1553，7-二苯基-6-(嘧啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)2-(嘧啶-2-基)丙二酸二甲酯向在1，4-二氧六环(900ml)中的丙二酸二甲酯(41.6g)中逐份加入氢化钠(60％矿物油分散液，18.9g)。向产生的凝胶中滴加在1，4-二氧六环(200ml)中的2-溴代嘧啶(50.0g)。于室温下，将该混合物搅拌1小时，然后于回流下搅拌过夜。向冷却的溶液中加入水(400ml)和5N盐酸至pH约为1。用乙酸乙酯(2×400ml)洗涤该溶液，合并有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液(1×400ml)和饱和的氯化钠溶液(1×400ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(硅胶，洗脱剂＝0-20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到2-(嘧啶-2-基)丙二酸二甲酯，为黄/橙色油状物(24.1g)。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ3.83(6H，s)，5.16(1H，s)，7.28(1H，t，J＝5.0Hz)，8.87(2H，d，J＝5.0Hz)；MS(ES-)m/e 211[MH+].
b)2-甲基嘧啶于160℃，将2-(嘧啶-2-基)丙二酸二甲酯(14.0g)、氯化钠(17.1g)和水(5.24ml)一起在DMSO(50ml)中加热过夜。冷却该溶液，滤除无机物质。在常压下蒸馏滤液，收集沸点95-112℃之间的馏分。将蒸馏液在常压下再蒸馏，收集沸点97-99℃之间的馏分，为2-甲基嘧啶和二甲硫的混合物，比例分别为2∶1(1.41g)。该物质不经纯化而用于下一步。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.70(3H，s)，7.13(1H，t，J＝4.9Hz)，8.66(2H，d，J＝4.9Hz)；MS(ES+)m/e 95[MH+].
c)2-氯代甲基嘧啶将三氯异氰尿酸(0.62g)逐份加至在回流氯仿(30ml)中的实施例155步骤b)的产物(0.60g)中，于回流下搅拌该淤浆3小时。再加入三氯异氰尿酸(0.62g)，如上述搅拌该混合物6小时。使该淤浆冷却至室温，过滤去除不溶性物质，用1M氢氧化钠溶液(1×25ml)和饱和的氯化钠溶液(1×25ml)洗涤滤液。干燥(硫酸镁)滤液，真空浓缩得到2-氯代甲基嘧啶，为淡橙色/棕色油状物(0.11g)。目标化合物的数据如下1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.77(2H，s)，7.27(1H，t，J＝4.9Hz)，8.79(2H，d，J＝4.9Hz)；MS(ES+)m/e 129[MH+].
d)3，7-二苯基-6-(嘧啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例79a)和b)所述方法，在步骤b)中用2-氯代甲基嘧啶代替溴代乙腈制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ5.74(2H，s)，7.23(1H，t，J＝4.9Hz)，7.48(6H，m)，7.81(2H，m)，8.06(1H，s)，8.22(2H，m)，8.76(2H，d，J＝4.9Hz)；MS(ES+)m/e 381[MH+].实测值C，69.45；H，3.81；N，22.11.C22H16N6O计算值C，69.46；H，4.24；N，22.09％.
实施例1566-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪用10分钟，向于氮气环境下，冷却至-5℃的氢化钠(60％油分散液，22.6mg，0.565mmol)和碘甲烷(29.6ml，0.475mmol)的无水DMF(2ml)的搅拌混合液中滴加3，7-二苯基-6-(2H-1，2，3-三唑-4-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(得自实施例144步骤d)(0.1675g，0.453mmol)的无水DMF(7ml)溶液。用2.5小时使该混合物温热至室温，然后分配于水(40ml)和乙酸乙酯(40ml)之间。再用乙酸乙酯(4×30ml)萃取水层，加入饱和的氯化钠水溶液以帮助分层。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，真空蒸发。残留物经快速层析纯化(硅胶，50-100％乙酸乙酯/二氯甲烷 )得到69.8mg(40％)目标化合物，为白色固体，和75.8mg(44％)2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基类似物和1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基类似物的混合物(比例为63∶37)。目标化合物的数据如下mp 203-205℃(CH2Cl2-EtOAc)；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ4.19(3H，s)，5.61(2H，s)，7.47-7.61(9H，m)，8.05(1H，s)，8.40(1H，s)，8.52(2H，m)；MS(ES+)m/e 384[MH]+；实测值C，65.27；H，4.17；N，25.14.C21H17N7O.0.1H2O计算值C，65.48；H，4.50；N，25.45％.
实施例1577-(1-甲基环丁基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例88步骤a)、b)和c)所述方法，在步骤b)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(根据EP-A-421210所述条件制备)代替(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇，在步骤c)中用1-甲基环丁烷羧酸(Journalof Organometallic Chemistry，1988，352，263-272)代替环己烷羧酸制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.56(3H，s)，1.80-1.91(1H，m)，2.08-2.24(3H，m)，2.38-2.52(2H，m)，3.93(3H，s)，5.54(2H，s)，7.46-7.60(3H，m)，7.69(1H，s)，8.04(1H，s)，8.48-8.55(2H，m)；MS(ES+)m/e 376[MH]+.实测值C，64.01；H，5.51；N，26.00.C20H21N7O计算值C，63.98；H，5.64；N，26.12％.
实施例1587-异丙基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例88步骤a)、b)和c)所述方法，在步骤c)中用2-甲基丙酸代替环己烷羧酸制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝6.8Hz)，3.10-3.25(1H，m)，3.98(3H，s)，5.63(2H，s)，7.47-7.61(3H，m)，7.91(1H，d，J＝0.7Hz)，7.94(1H，s)，8.32-8.43(2H，m)；MS(ES+)m/e 350[MH]+.实测值C，62.20；H，5.28；N，27.78.C18H19N7O计算值C，61.88；H，5.48；N，28.06％.
实施例1597-叔丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例102步骤a)、b)和c)所述方法，在步骤a)中用三甲基乙酸代替环戊烷羧酸，在步骤b)中用2-氟代苯甲酰肼代替2-噻吩甲酰肼，在步骤c)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(根据EP-A-421210所述条件制备)代替2-羟甲基吡啶制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.93(3H，s)，5.44(2H，s)，7.23-7.37(2H，m)，7.48-7.58(1H，m)，7.94(1H，s)，7.95-8.00(1H，m)，8.04(1H，s)；MS(ES+)m/e 382[MH]+.实测值C，60.20；H，4.98；N，25.53.C19H20N7OF计算值C，59.83；H，5.29；N，25.71％.
实施例1607-环戊基-3-(4-甲氧基苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似方法，在实施例102b中用4-甲氧基苯甲酰肼，在实施例102c中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备得到目标化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.30(3H，s)，1.75(4H，m)，1.88(4H，m)，3.96(3H，s)，5.62(2H，s)，7.53(3H，m)，7.96(2H，s)，8.38(2H，m)；MS(ES+)m/e 390[MH]+.
实施例1617-(1-甲基环戊基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似方法，在实施例102a中用1-甲基环戊酸，在实施例102b中用苯甲酰肼，在实施例102c中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备得到目标化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.73(6H，m)，2.08(2H，m)3.18(1H，m)，3.90(3H，s)，3.99(3H，s)，5.62(2H，s)，7.06(3H，m)，7.88(1H，d，J＝1.1Hz)，7.95(1H，s)，8.36(2H，m)；MS(ES+)m/e 406[MH]+.
实施例1627-(1-甲基环戊基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似方法，在实施例102a中用1-甲基环戊酸，在实施例102b中用苯甲酰肼，在实施例102c中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备得到目标化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.35(3H，s)，1.64(4H，m)，1.72(4H，m)，3.94(3H，s)，5.57(2H，s)，7.52(3H，m)，7.91(1H，s)，8.06(1H，s)，8.49(2H，m)；MS(ES+)m/e 390[MH]+.
实施例1637-环戊基-3-(呋喃-2-基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似方法，在实施例102b中用2-呋喃甲酰肼，在实施例102c中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备得到目标化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.72(6H，m)，2.08(2H，m)，3.19(1H，m)，4.04(3H，s)，5.67(2H，s)，6.64(1H，m)，7.42(1H，d，J＝3.5Hz)，7.68(1H，d，J＝1.6Hz)，7.86(1H，d，J＝1Hz)，7.95(1H，s)；MS(ES+)m/e 365[MH]+.
实施例1647-环戊基-3-(呋喃-2-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似方法，在实施例102b中用呋喃甲酰肼，在实施例102c中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备得到目标化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.74(6H，m)，2.13(2H，m)，3.26(1H，m)，3.95(3H，s)，5.59(2H，s)，6.64(1H，m)，7.55(1H，d，J＝3.5Hz)，7.66(1H，d，J＝1.4Hz)，7.83(1H，d，J＝1.1Hz)，8.06(1H，s)；MS(ES+)m/e 365[MH]+.
实施例1653-(3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基甲基)-1，2，4-三唑-1-基乙腈将实施例72步骤c)的产物(0.10g)悬浮于DMF(5ml)中。加入氢化钠(15mg，60％矿物油分散液)，于室温下将该混合物搅拌15分钟。加入氯代乙腈(41μl)，如前将该混合物搅拌2天。加入水(25ml)，滤除产生的沉淀，经快速层析纯化(硅胶，0-3％甲醇的二氯甲烷溶液)。使产物从乙酸乙酯/乙醇中重结晶得到无色结晶(17mg)。1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ5.60(2H，s)，5.61(2H，s)，7.58(6H，m)，7.76(2H，m)，8.41(1H，s)，8.44(2H，m)，8.68(1H，s)；MS(ES+)m/e 409[MH+].实测值C，64.62；H，3.74；N，26.82.C22H16N8O.0.1C4H8O2计算值C，64.62；H，4.06；N，26.87％.
实施例1667-(1-甲基环丙基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似方法，在实施例102a中用1-甲基环丙酸，在实施例102b中用苯甲酰肼，在实施例102c中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备得到目标化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0.79-0.88(4H，m)，1.37(3H，s)，4.02(3H，s)，5.67(2H，s)，7.51-7.58(3H，m)，7.94(2H，d，J＝4.8Hz)，8.38(2H，d，J＝6.6Hz)；MS(ES+)m/e 362[MH+].
实施例1677-(1-甲基环丙基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似方法，在实施例102a中用1-甲基环丙酸，在实施例102b中用苯甲酰肼，在实施例102c中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇制备得到目标化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0.78-0.90(4H，m)，1.42(3H，s)，3.94(3H，s)，5.60(2H，s)，7.46-7.58(3H，m)，7.87(1H，s)，8.05(1H，s)，8.49(2H，d，J＝6.6Hz)；MS(ES+)m/e 362[MH+].，实施例1683-(3-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤c)中，用3-氟代苯甲酰肼代替苯甲酰肼，在步骤d)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.＝250-251C.1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ3.55(3H，s)，5.25(2H，s)，7.36(3H，m)，7.42(3H，m)，7.95(1H，d，J＝7.2Hz)，7.98(1H，d，J＝7.2Hz)，8.12(1H，s)，8.17(1H，s)；(ES+)m/e 402[MH+].实测值C，61.66；H，3.87；N，23.29.C21H16N7OF+0.5％H2O+0.1％EtOAc计算值C，61.64；H，4.16；N，23.51％.
实施例1697-(1-甲基环戊基)-6-(3-甲基吡啶-2-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪于氮气环境下，将2-羟甲基-3-甲基吡啶(43mg)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中。加入氢化钠(60％(w/w)油溶液，14mg)，5-10分钟后加入6-氯-7-(1-甲基-环戊基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(100mg)。于室温下，将反应物搅拌18小时，使其分配于乙酸乙酯和水之间，分离有机相，干燥(硫酸镁)并蒸发至干。从乙酸乙酯中重结晶得到纯品产物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.30(3H，s)，1.77(6H，m)，1.93(2H，m)，2.44(3H，s)，5.62(2H，s)，7.25(1H，m)，7.50(3H，m)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.92(1H，s)，8.42(2H，d，J＝6.4Hz)，8.50(1H，m)，ms(ES+)m/e 400[MH]+.
实施例1706-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪经制备性HPLC，用KR 100-SC18(250×4.6mm)柱，用35％MeCN/0.1％TFA水溶液洗脱，流速1ml/min，分离目标化合物与2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基类似物(得自实施例156)的混合物。合并含有较慢洗脱的异构体的组分并真空蒸发。使残留物分配于饱和的碳酸氢钠水溶液(30ml)和二氯甲烷(15ml)之间。再用二氯甲烷(2×15ml)萃取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，真空蒸发。使残留物从二氯甲烷-乙酸乙酯-己烷中重结晶得到目标化合物，为白色固体，经HPLC测定纯度＞95％。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ4.05(3H，s)，5.67(2H，s)，7.46-7.62(9H，m)，8.04(1H，s)，8.51(2H，m)；MS(ES+)m/e 384[MH]+.
实施例1713-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例2 a)、b)、c)和d)所述方法，在步骤c)中，用5-甲基噻吩甲酰肼代替苯甲酰肼，在步骤d)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。m.p.＝209-210℃。
1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ2.37(3H，s)，3.66(3H，s)，5.37(2H，s)，6.83-6.84(1H，d，J＝3.6Hz)，7.28(3H，m)，7.52(2H，m)，7.88-7.89(1H，d，J＝3.6Hz)，8.17(1H，s)，8.28(1H，s)；MS(ES+)m/e 404[MH+].
实施例1722-[3-(3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基甲基)-1，2，4-三唑-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺根据实施例165所述方法，用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺代替氯代乙腈制备该化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.99(3H，s)，3.07(3H，s)，4.99(2H，s)，5.62(2H，s)，7.50(6H，m)，8.04(1H，s)，8.24(1H，s)，8.54(2H，m)；MS(ES+)m/e 455[MH+].实测值C，62.83；H，4.46；N，24.31.C24H22N8O2.0.25H2O计算值C，62.80；H，4.94；N，24.41％.
实施例1733，7-二苯基-6-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例165所述方法，用2-吡啶甲基氯代替氯代乙腈制备该化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ5.42(2H，s)，5.63(2H，s)，7.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21(1H，m)，7.51(7H，m)，7.68(2H，m)，8.03(1H，s)，8.24(1H，s)，8.51(3H，m)；MS(ES+)m/e 461[MH+].实测值C，67.23；H，4.22；N，23.75.C26H20N8O.0.1C4H8O2计算值C，67.57；H，4.47；N，23.88％.
实施例1746-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例165所述方法，用苄基溴代替氯代乙腈制备该化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ5.30(2H，s)，5.62(2H，s)，7.22(2H，m)，7.33(3H，m)，7.50(6H，m)，7.68(2H，m)，8.03(1H，s)，8.04(1H，s)，8.53(2H，m)；MS(ES+)m/e460[MH+].实测值C，70.40；H，4.20；N，21.40.C27H21N7O计算值C，70.57；H，4.61；N，21.34％.
实施例1752-[5-(3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基甲基)-1，2，4-三唑-1-基]乙酰胺根据实施例165所述方法，用碘代乙酰胺代替氯代乙腈制备该化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3+d6-DMSO)δ4.82(2H，s)，5.74(2H，s)，6.55(1H，br s)，7.18(1H，br s)，7.54(8H，m)，7.90(1H，s)，8.06(1H，s)，8.39(2H，m)；MS(ES+)m/e 427[MH+].
实施例176N-2-[3-(3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基甲基)-1，2，4-三唑-1-基]乙基]-N，N-二甲胺将实施例72步骤c)的产物(0.10g)悬浮于THF(5ml)中。加入三苯膦(71mg)、N，N-二甲基乙醇胺(30μl)和偶氮二羧酸二乙酯(43μl)，于室温下将该混合物搅拌24小时。加入更多的三苯膦(71mg)和偶氮二羧酸二乙酯(43μl)，如前将该混合物搅拌24小时。加入水(50ml)，用5N盐酸酸化产生的溶液(pH约1)。用二氯甲烷(3×25ml)洗涤该溶液，用4N氢氧化钠碱化(pH约14)，再用二氯甲烷(3×25ml)萃取。合并第二次萃取的有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(硅胶，0-9％甲醇的二氯甲烷溶液)，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到无色结晶(33mg)。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.22(6H，s)，2.70(2H，t，J＝6.2Hz)，4.21(2H，t，J＝6.2Hz)，5.61(2H，s)，7.52(6H，m)，8.04(1H，s)，8.16(1H，s)，8.55(2H，m)；MS(ES+)m/e 441[MH+].实测值C，64.97；H，5.22；N，25.06.C24H24N8O计算值C，65.44；H，5.49；N，25.44％.
实施例1773，7-二苯基-6-(嘧啶-5-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)5-溴代甲基嘧啶在回流下，将5-甲基嘧啶(3.0g)、N-溴代琥珀酰亚胺(7.1g)和过氧化苯甲酰(63mg)一起在四氯化碳(480ml)中、在60W灯泡照射下加热2小时。使该淤浆冷却至室温并过滤。用10％碳酸氢钠溶液(2×250ml)洗涤滤液，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到橙色固体，为5-溴代甲基嘧啶和5-二溴代甲基嘧啶的混合物，以3∶2比例存在(4.2g)。将该物质不经纯化使用。1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δ4.98(2H，s)，9.30(2H，s)，9.43(1H，s)；MS(ES+)m/e 172，174(1∶1比例)[MH+].
b)3，7-二苯基-6-(嘧啶-5-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例79a)和b)所述方法，在步骤b)中用5-溴代甲基嘧啶代替溴代乙腈制备该化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ5.56(2H，s)，7.56(8H，m)，8.07(1H，s)，8.38(2H，m)，8.82(2H，s)，9.22(1H，s)；MS(ES+)m/e 381[MH+].
实施例1786-[1-(2-(吗啉-4-基)-乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基]-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例176所述方法，用4-(2-羟乙基)吗啉代替N，N-二甲基乙醇胺制备该化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.41(4H，t，J＝4.6Hz)，2.75(2H，t，J＝6.2Hz)，3.63(4H，t，J＝4.6Hz)，4.23(2H，t，J＝6.2Hz)，5.61(2H，s)，7.51(6H，m)，7.69(2H，m)，8.05(1H，s)，8.17(1H，s)，8.55(2H，m)；MS(ES+)m/e 483[MH+].
实施例1796-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪a)6-氯-3-苯基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例15步骤a、b、c和d所述方法，在步骤c中使用吡咯烷制备该化合物。
b)6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪向6-氯-3-苯基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(100mg，0.33mmol)和3-羟甲基-2-甲基-1，2，4-三唑的无水DMF(5ml)溶液中加入氢化钠(60％油分散液，20mg，0.36mmol)。于室温下，将该混合物搅拌2小时。用水(50mg)稀释该反应混合物，用二氯甲烷(3×25ml)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用甲醇研磨该固体，过滤收集得到目标哒嗪(68mg，55％)。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.93-1.97(4H，m)，3.41-3.45(4H，m)，4.00(3H，s)，5.58(2H，s)，6.66(1H，s)，7.43-7.53(3H，m)，7.94(1H，s)，8.28(2H，d，J＝8.3Hz).MS(ES+)377[MH]+.
实施例1807-(5-氯噻吩-2-基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例16步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤a)中用5-氯-2-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸二锂盐，在步骤b)中用1.1当量的三乙胺盐酸盐代替1.1当量的对-甲苯磺酸和三乙胺，在步骤c)中用3-羟甲基-2-甲基-1，2，4-三唑(实施例65)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.244-247℃(EtOAc)。
1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ3.95(3H，s)，5.82(2H，s)，7.30(1H，d，J＝4Hz)，7.55-7.65(3H，m)，7.93(1H，d，J＝4Hz)，8.03(1H，s)，8.41(2H，d，J＝7Hz)，8.88(1H，s).MS(ES+)424[MH]+.实测值C，53.01；H，3.37.C19H14N7ClOS.0.35H2O计算值C，53.05；H，3.44％.
实施例1817-(5-氯噻吩-2-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例16步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤a)中用5-氯-2-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸二锂盐，在步骤b)中用1.1当量的三乙胺盐酸盐代替1.1当量的对-甲苯磺酸和三乙胺，在步骤c)中用3-羟甲基-1-甲基-1，2，4-三唑(实施例65)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.248-250℃(EtOAc)。
1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ3.89(3H，s)，5.64(2H，s)，7.29(1H，d，J＝4Hz)，7.56-7.62(3H，m)，7.93(1H，d，J＝4Hz)，8.45(2H，d，J＝7Hz)，8.54(1H，s)，8.83(1H，s).MS(ES+)424 [MH]+.实测值C，53.56；H，3.36.C19H14N7ClOS.0.1H2O计算值C，53.61；H，3.36％.
实施例1826-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-3-(2，4-二氟苯基)-7-(1-甲基环戊基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪于氮气环境下，将2-(羟甲基)苯并咪唑(39mg)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中。加入氢化钠(60％(w/w)油溶液，11mg)，5-10分钟后加入6-氯-7-(1-甲基-环戊基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-b]哒嗪(80mg)。于室温下，将反应物搅拌18小时，使其分配于乙酸乙酯和水之间，分离有机相，干燥(硫酸镁)并蒸发至干。经硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱得到纯品产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.33(3H，s)，1.67(4H，m)，1.80(2H，m)，1.93(2H，m)，5.69(2H，s)，7.04(1H，m)，7.13(1H，m)，7.31(2H，m)，7.40(1H，m)，7.79(1H，m)，7.88(1H，m)，7.96(1H，s)；ms(ES+)m/e 461[MH]+.
实施例1833-(呋喃-3-基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)a)2，3，5，6，7，8-六氢(2，3-二氮杂萘)-1，4-二酮将3，4，5，6-四氢邻苯二甲酸酐(25g，0.164mol)溶于包含乙酸钠三水合物(26.8g，0.197mol)以及水合肼(9.58ml.0.197mol)的40％乙酸水溶液(500ml)中。于回流下将该反应混合物加热过夜，然后冷却。过滤收集产生的固体，用水和乙醚洗涤，真空干燥得到目标产物(23g，84％).1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δ1.64(4H，br s，2 of CH2)，2.34(4H，br s，2of CH2)，11.30(2H，br s，2 of NH)；MS(ES+)m/e 167[MH]+.
b)1，4-二氯-5，6，7，8-四氢(2，3-二氮杂萘)将上述二酮(23g，0.14mol)溶于三氯氧化磷(200ml)中，于回流下加热过夜。真空去除溶剂，与甲苯共沸。残留物溶于二氯甲烷(200ml)中，快速搅拌并缓慢加入饱和的碳酸氢钠溶液(200ml)。小心加入固体碳酸氢钠至停止起泡，然后使该混合物分配于二氯甲烷和水之间。分离有机层，干燥(硫酸镁)并真空蒸发。用乙醚研磨残留物，真空干燥得到目标产物(25.8g，92％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.84-1.90(4H，m，2 of CH2)，2.72-2.78(4H，m，2 CH2).
c)1-氯-4-肼基-5，6，7，8-四氢(2，3-二氮杂萘)
在回流下，将前述产物(18.3g，0.090mol)和肼一水合物(13.6ml.0.28mol)的乙醇(280ml)中的混合物加热过夜。将该混合物冷却至室温，滤除产生的沉淀。真空蒸发滤液得到目标产物(14.86g，83％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3/d6-DMSO)δ1.79-1.92(4H，m，2 of CH2)，2.59-2.65(2H，m，CH2)，2.73-2.78(2H，m，CH2).
d)6-氯-3-(呋喃-3-基)-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)将1，1’-羰基二咪唑(0.98g，6.1mmol)加至3-呋喃甲酸(0.68g，6.1mmol)的THF(30ml)的混合物中。将该混合物搅拌0.75小时，然后加入上述肼(1.0g，5.1mmol)。于室温下4小时后，真空蒸发溶剂，加入水，将该混合物搅拌0.5小时。过滤收集产生的固体，用水和己烷洗涤，真空干燥得到酮基肼。将所述酮基肼(0.80g)和三乙胺盐酸盐(0.10g，0.73mmol)的二甲苯(10ml)中的混合物于回流下加热过夜。冷却该溶液至室温，真空去除溶剂。残留物经硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到目标(2，3-二氮杂萘)(0.21g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.90-2.02(4H，m，2 of CH2)，2.74-2.80(2H，m，CH2)，3.16-3.24(2H，m，CH2)，7.28(1H，m，Ar-H)，7.58(1H，t，J＝1.7Hz，Ar-H)，8.53(1H，m，Ar-H).
e)3-(呋喃-3-基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)于室温下，将氢化钠(55mg，60％的油分散液，1.4mmol)加至2-吡啶基甲醇(160mg，1.46mmol)的DMF(10ml)溶液中，于室温下将该混合物搅拌0.5小时。然后，加入上述产物(100mg，0.365mmol)，于室温下将该反应混合物搅拌3小时，再倾至水中。用乙酸乙酯(x3)萃取该混合物，用水(x1)和盐水(x1)洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸钠)并真空蒸发。用乙酸乙酯洗涤产生的固体，得到目标化合物，1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.92-2.02(4H，m，2 of CH2)，2.72-2.78(2H，m，CH2)，3.12-3.16(2H，m，CH2)，5.60(2H，s，CH2)，7.24(1H，m，Ar-H)，7.31(1H，m，Ar-H)，7.51-7.57(2H，m，Ar-H)，7.79(1H，m，Ar-H)，8.44(1H，m，Ar-H)，8.64(1H，m，Ar-H)；MS(ES+).m/e 348[MH]+实测值C，62.84；H，4.98；N，18.99.C19H17N5O2.0.9H2O计算值C，62.77；H，5.21；N，19.26％.
实施例1847-环丁基-3-苯基-6-(丙-2-炔基氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪向炔丙醇(47mg，0.84mmol)的DMF(2ml)搅拌溶液中加入60％氢化钠的油悬浮液(31mg，0.77mmol)。搅拌5分钟后，加入6-氯-7-环丁基-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(200mg，0.70mmol)。搅拌90分钟。骤冷(水)，萃取(乙酸乙酯)，洗涤(水、盐水)，干燥(硫酸镁)并真空蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用50/50乙酸乙酯/己烷洗脱。得到为白色固体的目标化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.19-2.26(1H，m)，2.37-2.55(3H，m)，2.69-2.80(2H，m)，2.90(1H，m)，3.97(1H，m)，5.35(2H，d，J＝2.4Hz)，7.77-7.89(3H，m)，8.13(1H，s)，8.80(1H，s)，8.86(1H，s).质谱ES+(M+1)＝305.
实施例185(7-环丁基-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基)乙腈a)7-环丁基-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-酮于回流下，将6-氯-7-环丁基-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(2.0g，7.0mmol)、2N NaOH(50ml)和1，4-二氧六环(10ml)加热16小时。冷却并加入水(150ml)。过滤沉淀，悬浮于水中，酸化(2N HCl)，过滤并干燥得到白色固体。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.89-2.02(1H，m)，2.08-2.25(3H，m)，2.36-2.48(1H，m)，3.56-3.70(1H，m)，7.48-7.60(3H，m)，7.88(1H，s)，8.38(1H，m).质谱ES+(M+1)＝267.
b)(7-环丁基-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基)乙腈将上述产物(300mg，1.13mmol)、溴代乙腈(200mg，1.69mmol)和60％氢化钠的油悬浮液(54mg，1.35mmol)一起在DMF中搅拌90分钟。骤冷(水)，萃取(乙酸乙酯)，洗涤(水、盐水)，干燥(硫酸镁)并真空蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用50/50乙酸乙酯/己烷洗脱。得到为白色固体的目标化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.95(1H，m)，2.15-2.19(3H，m)，2.41-2.47(2H，m)，3.61-3.65(1H，m)，5.09(2H，s)，7.49-7.59(3H，m)，7.89(1H，s)，8.39(2H，m).质谱ES+(M+1)＝306.
实施例186N-[4-(7-环丁基-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基)丁-2-炔基]-N，N-二甲胺a)6-(4-氯丁-2-炔基氧基)-7-环丁基-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪将在DMF(3ml)中的碳酸钾(311mg，2.2mmol)和1，4-二氯-2-丁炔(275mg，2.2mol)加热至50℃，然后滴加在DMF(2ml)中的实施例185步骤a的产物(200mg，0.75mmol)。将该反应混合物搅拌2小时。冷却并分配(乙酸乙酯/水)。洗涤(水、盐水)有机层，干燥(硫酸镁)并真空蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用50/50乙酸乙酯/己烷洗脱。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.93(1H，m)，2.11-2.16(3H，m)，2.42(2H，m)，4.2(2H，m)，5.10(2H，m)，7.50-7.59(3H，m)，7.84(1H，s)，8.47(2H，m).
b)N-[4-(7-环丁基-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基)丁-2-炔基]-N，N-二甲胺于50℃，将在1，4-二氧六环(4ml)中的上述产物(40mg，0.114mmol)和二甲胺(1ml)在密封试管中加热。真空蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用50/50乙酸乙酯/己烷洗脱。得到为白色固体的目标化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.93(1H，m)，2.14(3H，m)，2.25(6H，s)，2.43(2H，m)，3.30(2H，s)，3.66(1H，m)，5.09(2H，s)，7.48-7.55(3H，m)，7.82(1H，s)，8.49(2H，m).
实施例1872-[3-(3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基甲基)-1，2，4-三唑-1-基]乙胺根据实施例176所述方法，用乙醇胺代替N，N-二甲基乙醇胺制备该化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3+DMSO)δ3.12(2H，t，J＝5.7Hz)，4.23(2H，t，J＝5.8Hz)，5.62(2H，s)，7.54(6H，m)，7.72(2H，d，J＝7.9Hz)，8.07(1H，s)，8.29(s，1H)，8.53(2H，d，J＝7.4Hz)；MS(ES+)m/e 413[MH+].
实施例1883，7-二苯基-6-[1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例176所述方法，用1-(2-羟乙基)吡咯烷代替N，N-二甲基乙醇胺制备该化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73(6H，m)，2.47(4H，s)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，4.27(2H，t，J＝6.4Hz)，5.62(2H，s)，7.50(6H，m)，7.69(2H，m)，8.04(1H，s)，8.17(1H，s)，8.55(2H，m)；MS(ES+)m/e 467[MH+].
实施例1896-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基]-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例176所述方法，用4-羟基-1-甲基哌啶代替N，N-二甲基乙醇胺制备该化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.07(6H，m)，2.33(3H，s)，2.96(2H，m)，4.13(1H，m)，5.61(2H，s)，7.50(6H，m)，7.70(2H，m)，8.04(1H，s)，8.09(1H，s)，8.53(2H，m)；MS(ES+)m/e 467[MH+].
实施例1903，7-二苯基-6-[1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例176所述方法，用1-(2-羟乙基)哌嗪代替N，N-二甲基乙醇胺制备该化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.52(4H，s)，2.77(2H，t，J＝6.0Hz)，2.92(4H，s)，4.22(2H，t，J＝5.9Hz)，5.61(2H，s)，7.52(6H，m)，7.69(2H，m)，8.05(1H，s)，8.15(1H，s)，8.54(2H，m)；MS(ES+)m/e 482[MH+].
实施例1917-(1-甲基环戊基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪用与所述相似方法，在实施例102a中用1-甲基环戊酸，在实施例102b中用2，4-二氟苯甲酰肼，在实施例102c中用3-羟甲基-2-甲基-2H-1，2，4-三唑制备得到目标化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.30(3H，s)，1.68-1.94(8H，m)，3.88(3H，s)，5.50(2H，s)，6.99-7.14(2H，m)，7.82-7.95(3H，m)，ms(ES+)m/e 426[MH]+.
实施例1927-(环丁-1-烯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据与实施例102所述相似方法，在步骤a)中用1-氟环丁烷羧酸(E.D.Bergmann和S.Szinai，J.Chem.Soc.，1956，1521)代替环戊烷羧酸，在步骤b)中用苯甲酰肼代替2-噻吩甲酰肼，在步骤c)中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇代替2-羟甲基吡啶制备得到目标化合物，产率48％。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.63(2H，br s)，2.89-2.87(2H，m)，3.97(3H，s)，5.66(2H，s)，6.54(1H，s)，7.58-7.51(3H，s)，7.78(1H，s)，7.95(1H，s)，8.40-8.38(2H，m).MS(ES+)m/e 360[MH]+.
实施例1937-(呋喃-3-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例139所述方法，用3-呋喃硼酸(J.Heterocycl.Chem.，1975，12，195-196)代替2-噻吩硼酸制备该化合物。m.p.241℃.1HNMR(360MHz，CDCl3)δ3.90(3H，s)，5.62(2H，s)，7.37(1H，d，J＝1.8Hz)，7.53-7.64(3H，m)，7.85(1H，t，J＝1.8Hz)，8.46(3H，m)，8.48(1H，s)，8.67(1H，s)；MS(ES+)m/e 374[MH+].实测值C，60.96；H，4.06；N，25.94.C19H15N7O2计算值C，61.12；H，4.05；N，26.26％.
实施例194N，N-二乙基-N-[6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基]胺a)N-(6-氯-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)-N，N-二乙胺根据实施例15步骤a、b、c和d所述方法，在步骤c中用二乙胺制备该化合物。
b)N，N-二乙基-N-[6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基]胺向N-(6-氯-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基]-N，N-二乙胺(180mg，0.33mmol)和(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(68mg)的无水DMF(5ml)溶液中加入氢化钠(60％油分散液，34mg，0.36mmol)。于室温下将该混合物搅拌3小时。用水(50ml)稀释该反应混合物，用二氯甲烷(3×25ml)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。使固体从乙酸乙酯中重结晶，过滤收集，得到目标哒嗪(81mg，36％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.08(6H，t，J＝8.5Hz)，3.31(4H，q，J＝8.5Hz)，3.87(3H，s)，5.50(2H，s)，7.22(1H，s)，7.47-7.59(3H，m)，8.37(2H，d，J＝8.5Hz)，8.51(1H，s).MS(ES+)379[MH]+.
实施例1957-(1-甲基环戊基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据与所述相似方法，在实施例102a中用1-甲基环戊酸，在实施例102b中用2，4-二氟苯甲酰肼，在实施例102c中用3-羟甲基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑制备得到目标化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.33(3H，s)，1.58-2.00(8H，m)，3.93(3H，s)，5.43(2H，s)，6.96-7.14(2H，m)，7.92-8.05(3H，m)，ms(ES+)m/e 426[MH]+.
实施例1967-(1，1-二甲基丙基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例89步骤a)、b)和c)所述方法，在步骤c)中用2，2-二甲基丁酸代替环己烷羧酸制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0.70(3H，t，J＝7.5Hz)，1.41(6H，s)，1.89(2H，q，J＝7.5Hz)，3.94(3H，s)，5.58(2H，s)，7.46-7.56(3H，m)，7.90(1H，s)，8.06(1H，s)，8.51(2H，d，J＝8.0Hz)；MS(ES+)m/e 378[MH]+.
实测值C，63.48；H，6.19；N，25.55.C20H23N7O1计算值C，63.34；H，6.17；N，25.85％.
实施例1976-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(4-氟苯基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例16步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤a)中用3-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸二锂盐，在步骤b)中用1.1当量的4-氟代苯甲酰肼和三乙胺盐酸盐代替1.1当量的苯甲酰肼、对-甲苯磺酸和三乙胺，在步骤c)中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(实施例66)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.268-269℃(MeOH)。1HNMR(360MHz，DMSO)δ3.92(3H，s)，5.79(2H，s)，7.46(2H，t，J＝9Hz)，7.70-7.74(2H，m)，8.01(1H，s)，8.19-8.21(1H，m)，8.45-8.49(2H，m)，8.68(1H，s).MS(ES+)408[MH]+.实测值C，55.90；H，3.44；N，24.02.C19H14N7FOS计算值C，56.01；H，3.46；N，24.07％.
实施例1986-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(4-氟苯基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例16步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤a)中用3-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸二锂盐，在步骤b)中用1.1当量的4-氟代苯甲酰肼和三乙胺盐酸盐代替1.1当量的苯甲酰肼、对-甲苯磺酸和三乙胺，在步骤c)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(实施例65)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.254-255℃(MeOH)。1HNMR(360MHz，DMSO)δ3.89(3H，s)，5.61(2H，s)，7.46(2H，t，J＝9Hz)，7.71(1H，dd，J＝5，3Hz)，7.80(1H，dd，J＝5，1Hz)，8.28-8.29(1H，m)，8.51-8.56(3H，m)，8.67(1H，s).MS(ES+)408[MH]+.实测值C，55.88；H，3.40；N，23.98.C19H14N7FOS计算值C，56.01；H，3.46；N，24.07％.
实施例1996-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪0.6(水合物)根据实施例16步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤a)中用3-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸二锂盐，在步骤b)中用1.1当量的2-氟代苯甲酰肼和三乙胺盐酸盐代替1.1当量的苯甲酰肼、对-甲苯磺酸和三乙胺，在步骤c)中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(实施例66)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.175-176℃(MeOH)。1HNMR(360MHz，DMSO)δ3.81(3H，s)，5.66(2H，s)，7.48-7.59(2H，m)，7.70-7.80(3H，m)，7.96-8.02(2H，m)，8.24(1H，dd，J＝4，3Hz)，8.75(1H，s).MS(ES+)408[MH]+.实测值C，54.58；H，3.94.C19H14N7FOS.0.6H2O计算值C，54.56；H，3.66％.
实施例2003-(2-氟苯基)-7-(1-甲基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例102步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤a)中用1-甲基环丁烷羧酸(US专利4220795)代替环戊烷羧酸，在步骤b)中用2-氟代苯甲酰肼代替2-噻吩甲酰肼，在步骤c)中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(根据EP-A-421210所述条件制备)代替2-羟甲基吡啶制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.51(3H，s)，1.80-1.90(1H，m)，2.04-2.24(3H，m)，2.35-2.46(2H，m)，3.82(3H，s)，5.47(2H，s)，7.27(1H，br t，J＝7.5Hz)，7.34(1H，br t，J＝7.5Hz)，7.53-7.60(1H，m)，7.73(1H，s)，7.85(1H，br t，J＝7.5Hz)，7.88(1H，s)；MS(ES+)m/e 394[MH]+.
实测值C，61.16；H，5.14；N，24.90.C20H20N7OF计算值C，61.06；H，5.12；N，24.92％.
实施例2013-(2-氟苯基)-7-(1-甲基环丁基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例102步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤a)中用1-甲基环丁烷羧酸(US专利4220795)代替环戊烷羧酸，在步骤b)中用2-氟代苯甲酰肼代替2-噻吩甲酰肼，在步骤c)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(根据EP-A-421210所述条件制备)代替2-羟甲基吡啶制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.54(3H，s)，1.78-1.88(1H，m)，2.04-2.22(3H，m)，2.37-2.45(2H，m)，3.92(3H，s)，5.40(2H，s)，7.23-7.34(2H，m)，7.49-7.55(1H，m)，7.69(1H，s)，7.95(1H，br t，J＝7Hz)，8.02(1H，s)；MS(ES+)m/e 394[MH]+.实测值C，61.10；H，4.96；N，24.79.C20H20N7OF计算值C，61.06；H，5.12；N，24.92％.
实施例2026-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例16步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤a)中用3-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸二锂盐，在步骤b)中用1.1当量的2-氟代苯甲酰肼和三乙胺盐酸盐代替1.1当量的苯甲酰肼、对-甲苯磺酸和三乙胺，在步骤c)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(实施例65)代替2-吡啶基甲醇制备该化合物。目标化合物的数据如下m.p.216-218℃(MeOH)。1HNMR(360MHz，DMSO)δ3.93(3H，s)，5.50(2H，s)，7.48-7.59(2H，m)，7.69-7.78(2H，m)，7.85(1H，dd，J＝7，2Hz)，8.08-8.14(1H，m)，8.34(1H，dd，J＝4，2Hz)，8.58(1H，s)，8.77(1H，s).MS(ES+)408[MH]+.实测值C，55.82；H，3.57；N，24.30.C19H14N7FOS计算值C，56.01；H，3.46；N，24.07％.
实施例2038-甲基-7-(1-甲基环丁基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例102步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤a)中分别用1-甲基环丁烷羧酸(US专利4220795)和3，6-二氟-4-甲基哒嗪代替环戊烷羧酸和3，6-二氯哒嗪，在步骤b)中用苯甲酰肼代替2-噻吩甲酰肼，在步骤c)中用(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(根据EP-A-421210所述条件制备)代替2-羟甲基吡啶制备该化合物。目标化合物的数据如下
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.57(3H，s)，1.74-1.84(1H，m)，2.02-2.14(1H，m)，2.20-2.26(2H，m)，2.50-2.58(2H，m)，2.62(3H，s)，3.93(3H，s)，5.48(2H，s)，7.44-7.54(3H，m)，8.04(1H，s)，8.49(2H，d，J＝8Hz)；MS(ES+)m/e 390[MH]+.实测值C，64.74；H，5.92；N，24.88.C21H23N7O计算值C，64.76；H，5.95；N，25.18％.
实施例2048-甲基-7-(1-甲基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据实施例102步骤a)、b)和c)所述方法，但是在步骤a)中分别用1-甲基环丁烷羧酸(US专利4220795)和3，6-二氟-4-甲基哒嗪代替环戊烷羧酸和3，6-二氯哒嗪，在步骤b)中用苯甲酰肼代替2-噻吩甲酰肼，在步骤c)中用(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(根据EP-A-421210所述条件制备)代替2-羟甲基吡啶制备该化合物。目标化合物的数据如下1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.54(3H，s)，1.76-1.84(1H，m)，2.04-2.16(3H，m)，2.46-2.53(2H，m)，2.64(3H，s)，3.94(3H，s)，5.53(2H，s)，7.46-7.56(3H，m)，7.93(1H，s)，8.34(2H，d，J＝8Hz)；MS(ES+)m/e 390[MH]+.实测值C，64.83；H，5.82；N，25.04.C21H23N7O计算值C，64.76；H，5.95；N，25.18％.
实施例2056-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.95-2.00(4H，m)，3.53-3.58(4H，m)，3.95(3H，s)，5.55(2H，s)，6.69(1H，s)，7.41-7.55(3H，m)，8.07(1H，s)，8.43-8.45(2H，m)，ms(ES+)(M+1)＝377.
实施例2067-环丁基-8-甲基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据所述相似的方法，在实施例102a中用1-甲基环丁烷羧酸，在实施例102b中用苯甲酰肼，在实施例102c中用3-羟甲基-2-甲基-2H-1，2，4-三唑制备得到目标化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.06-2.09(2H，m)，2.26(3H，s)，2.42-2.50(2H，m)，3.04-3.17(2H，m)，3.97(3H，s)，4.06(1H，t，J＝10Hz)，5.57(2H，s)，7.48-7.56(3H，m)，7.92(1H，s)，8.36(2H，d，J＝7.7Hz)，ms(ES+)m/e 376[MH]+.
实施例2077-环丁基-8-甲基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据与所述相似的方法，在实施例102a中用1-甲基环丁烷羧酸，在实施例102b中用苯甲酰肼，在实施例102c中用3-羟甲基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑制备得到目标化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.06-2.18(2H，m)，2.24(3H，s)，2.40-2.50(2H，m)，3.02-3.16(2H，m)，3.84(3H，s)，3.88-4.10(1H，m)，5.50(2H，s)，7.42-7.56(3H，m)，8.04(1H，s)，8.48-8.52(2H，m)，ms(ES+)m/e 376[MH]+.
实施例2087-(1-甲基环戊基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据与所述相似的方法，在实施例102a中用1-甲基环戊酸，在实施例102b中用2-氟代苯甲酰肼，在实施例102c中用3-羟甲基-2-甲基-2H-1，2，4-三唑制备得到目标化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.31(3H，s)，1.72-1.90(8H，m)，3.82(3H，s)，5.50(2H，s)，7.25-7.37(2H，m)，7.53-7.59(1H，m)，7.83-7.87(1H，m)，7.90(1H，s)，7.94(1H，m)，ms(ES+)m/e 409[MH]+.
实施例2097-(1-甲基环戊基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪根据与所述相似的方法，在实施例102a中用1-甲基环戊酸，在实施例102b中用2-氟代苯甲酰肼，在实施例102c中用3-羟甲基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑制备得到目标化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.33(3H，s)，1.70-1.93(8H，m)，3.92(3H，s)，5.43(2H，s)，7.23-7.34(2H，m)，7.49-7.55(1H，m)，7.90(1H，s)，734-7.98(1H，m)，8.04(1H，m)，ms(ES+)m/e 409[MH]+.
实施例2107-环丁基-6-[4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)丁-2-炔基氧基]-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.11(3H，s)，1.13(3H，s)，1.21(1H，m)，1.92(3H，m)，2.13-2.20(3H，m)，2.39-2.45(2H，m)，2.68(2H，m)，3.33(2H，m)，3.59-3.69(3H，m)，5.09(2H，m)，7.46-7.58(3H，m)，7.82(1H，d，J＝1.6Hz)，8.50(2H，m)，ms(ES+)(M+1)＝432.
权利要求
1.式I的化合物或其盐或前体药物
其中Y代表氢或C1-6烷基；和Z代表C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、芳基、C3-7杂环烷基、杂芳基或二(C1-6)烷氨基，其中任何基团可任选被取代；或Y和Z与两个插入的碳原子一起形成选自下列的环C5-9环烯基、C6-10双环烯基、四氢吡啶基、吡啶基和苯基，其中的任何环可任选为苯并稠合的和/或取代的；R1代表C3-7环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中的任何基团可任选被取代；和R2代表氰基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、炔丙基、C3-7杂环烷基羰基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，其中的任何基团可任选被取代；其前提为当Y和Z与两个插入的碳原子一起形成任选取代的苯环时，那么R2不为羟基(C1-6)烷基。
2.由式IIA代表的权利要求1的化合物和其盐以及前体药物
其中R1与权利要求1的定义相同；n为1、2、3或4；且R2代表羟基；或C3-7环烷基、C3-7杂环烷基羰基、芳基或杂芳基，其中的任何基团可任选被取代。
3.由式IIB代表的权利要求1的化合物和其盐以及前体药物
其中Y1代表氢或甲基；Z1代表C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、芳基、C3-7杂环烷基、杂芳基或二(C1-6)烷氨基，其中的任何基团可任选被取代；R1与权利要求1定义相同；m为1或2；且R22代表芳基或杂芳基，它们可任选被取代。
4.由式IIC代表的权利要求3的化合物和其药学上可接受的盐
其中R1与权利要求1定义相同；Q代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基环残基；R5代表氢或甲基；且R6代表氢或甲基。
5.选自下列的化合物和其盐以及前体药物3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3，7-二苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；7，8-二甲基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-甲基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-乙基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7，8-苯并-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；8-甲基-3，7-二苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-亚甲基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘；3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，3a，4，8-五氮杂环戊[a]萘；8-甲基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-(7，8-桥亚戊基(pentano))-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；8，8-二甲基-3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-7-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-7-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，8-五氮杂环戊[a]萘；3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘；7-甲基-3-苯基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，7-五氮杂环戊[a]萘；3-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚丙基(propano))-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-(4-甲基)苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-(3-甲氧基)苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-(2-氟代)苯基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-环丙基-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[(6-甲基)-2-吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[(3-甲基)-2-吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[(4-甲基)-2-吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[(5-甲基)-2-吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(3-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(4-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-[2-(1-甲基)咪唑基]甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(3-氰基苯基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[1-(3，5-二甲基)吡唑基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[4-(2-甲基)噻唑基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(2-喹喔啉基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(3-哒嗪基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(1-苄基咪唑-2-基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(异喹啉-1-基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(1-乙基咪唑-2-基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(1-吡唑基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(N-吡咯烷基羰基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[4-(3-甲基)吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(2-喹啉基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(2-咪唑基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(2-噻唑基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[2-(5-甲基)噻唑基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[2-(4-甲基)噻唑基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[2-(3，5-二甲基)吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(2-吡嗪基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[2-(4，6-二甲基)吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(4-噻唑基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[2-(5，6-二甲基)吡啶基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(4-甲基咪唑-2-基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(4-嘧啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-[4-(2-乙基)噻唑基]甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(6-氯哒嗪-3-基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(2-咪唑基)甲氧基-3-(4-甲基苯基)-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(4-羟基甲基苯基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(4-羟基丁基)氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(4-羟基甲基环己基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(3-羟基甲基苯基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；6-(2-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基-3-苯基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(3-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；3-苯基-6-(3-乙氧基-2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-(7，10-桥亚乙基)-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)。
6.选自6-(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基-3-苯基-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)的化合物和其盐以及前体药物。
7.选自下列的化合物和其盐以及前体药物6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(2-丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(5-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(3-甲基-3H-1，2，3-三唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(4-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(3-甲基吡啶-2-基甲氧基)-3-苯基-7-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(吗啉-4-基)-3-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-7-(吡啶-3-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；8-甲基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吗啉-4-基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吗啉-4-基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环己基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环己基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；8-甲基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-叔丁基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-乙基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-叔丁基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-乙基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-甲基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-甲基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-3-苯基-6-(2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-(2，4-二氟苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(吡啶-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-(2-氟代苯基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-(2，4-二氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-8-甲基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-苯基-6-(2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(4-甲基苯基)-7-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(4-甲基苯基)-6-(3-甲基吡啶-2-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-乙基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-3-(4-甲基苯基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-7-(硫代吗啉-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基]-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；(±)-7-(2-甲基吡咯烷-1-基)-3-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(吡啶-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-异丙基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-环丙基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(呋喃-3-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-苯基-3-(噻吩-2-基)-6-(2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(呋喃-2-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-苯基-7-(噻吩-3-基)-6-(2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(呋喃-2-基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(呋喃-2-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(4-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(2H-1，2，4-三唑-4-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(吡嗪-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(4-甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(4-甲基噻唑-2-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(5-甲基噻唑-2-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(嘧啶-4-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(哒嗪-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吗啉-4-基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(噻唑-4-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(3-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-(吗啉-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-(嘧啶-2-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环丁基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-异丙基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-叔丁基-3-(2-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-(4-甲氧基苯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环戊基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环戊基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-(呋喃-2-基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环戊基-3-(呋喃-2-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基甲基)-1，2，4-三唑-1-基乙腈；7-(1-甲基环丙基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环丙基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(3-氟代苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环戊基)-6-(3-甲基吡啶-2-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；2-[3-(3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基甲基)-1，2，4-三唑-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺；3，7-二苯基-6-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；2-[5-(3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基甲基)-1，2，4-三唑-1-基]乙酰胺；N-[2-[3-(3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基甲基)-1，2，4-三唑-1-基]乙基]-N，N-二甲胺；3，7-二苯基-6-(嘧啶-5-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-[1-(2-(吗啉-4-基)-乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基]-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(5-氯噻吩-2-基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(5-氯噻吩-2-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-3-(2，4-二氟苯基)-7-(1-甲基环戊基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(呋喃-3-基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-7，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[3，4-a](2，3-二氮杂萘)；7-环丁基-3-苯基-6-(丙-2-炔基氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；(7-环丁基-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基)乙腈；N-[4-(7-环丁基-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基)丁-2-炔基]-N，N-二甲胺。
8.选自下列的化合物和其盐和前体药物2-[3-(3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基甲基)-1，2，4-三唑-1-基]乙胺；3，7-二苯基-6-[1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基]-3，7-二苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3，7-二苯基-6-[1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环戊基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(环丁-1-烯基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(呋喃-3-基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；N，N-二乙基-N-[6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基]胺；7-(1-甲基环戊基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1，1-二甲基丙基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(4-氟苯基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(4-氟苯基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟苯基)-7-(1-甲基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；3-(2-氟苯基)-7-(1-甲基环丁基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-7-(噻吩-3-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；8-甲基-7-(1-甲基环丁基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；8-甲基-7-(1-甲基环丁基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-8-甲基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-8-甲基-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环戊基)-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-(1-甲基环戊基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；7-环丁基-6-[4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)丁-2-炔基氧基]-3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪。
9.含有权利要求1定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或前体药物以及药学上可接受的载体的药用组合物。
10.权利要求1-8中任何一项的化合物在生产用于治疗和/或预防焦虑症的药物中的用途。
11.权利要求1-8中任何一项的化合物在生产用于治疗和/或预防惊厥的药物中的用途。
12.治疗和/或预防焦虑症的方法，该方法包括给予需要此治疗的病人有效量的权利要求1定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
13.治疗和/或预防惊厥的方法，该方法包括给予需要此治疗的病人有效量的权利要求1定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
14.为人GABAA受体苯并二氮杂结合位点调节剂的化合物，具有对于人GABAA受体的α3亚单位的结合亲和力(Ki)为10nM或更少，它在表达人GABAA受体的α3亚单位的稳定转染的重组细胞系中显示至少40％的GABA EC20应答增强，而它在表达人GABAA受体的α1亚单位的稳定转染的细胞系中显示最大30％的GABA EC20应答增强。
15.权利要求14的化合物，该化合物能够在经口给药后显示有利的治疗作用。
16.含有权利要求14或权利要求15的化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。
17.权利要求16的组合物，它适合口服给药。
18.权利要求14或权利要求15的化合物在生产用于在基本无镇静作用下治疗和/或预防焦虑症的药物中的用途。
19.权利要求14或权利要求15的化合物在生产用于治疗和/或预防惊厥的药物中的用途。
20.用于在基本无镇静作用下治疗和和/或预防焦虑症的方法，该方法包括给予需要此治疗的病人有效量的权利要求14的化合物。
21.治疗和/或预防惊厥的方法，该方法包括给予需要此治疗的病人有效量的权利要求14的化合物。
22.筛选非-镇静抗焦虑化合物的方法，该方法包括(1)使一组受试化合物与(a)表达人GABAA受体的α3亚单位的稳定转染的重组细胞系接触；与(b)表达人GABAA受体的α1亚单位的稳定转染的重组细胞系接触；(2)测定在每个稳定转染的细胞系(a)和(b)中每个受试化合物显示的GABA EC20应答的增强；且(3)筛选出那些在表达受体的α3亚单位的细胞系中显示至少40％的GABA EC20应答的增强，而在表达受体的α1亚单位的细胞系中显示最大30％的GABA EC20应答的增强的化合物。
23.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括(A)使式III化合物与式IV化合物反应
R2-OH(IV)其中Y、Z、R1和R2与权利要求1定义相同，L1代表适当的离去基团；或(B)使式VII化合物与式VIII化合物反应
R2-L3(VIII)其中Y、Z、R1和R2与权利要求1定义相同，L3代表适当的离去基团；或(C)在硝酸银和过硫酸铵存在下，使式Z-CO2H化合物与式IX化合物反应
其中Y、Z、R1和R2与权利要求1定义相同；或(D)在过渡金属催化剂存在下，使式X化合物与式XI化合物反应
R1-Sn(Alk)3(XI)其中Y、Z、R1和R2与权利要求1定义相同，Alk代表C1-6烷基，L4代表适当的离去基团；且(E)如果需要，用标准方法将最初获得的式I化合物转化为另一个式I化合物。
全文摘要
一类取代的或7,8－环稠合的1,2,4－三唑并[4,3－b]哒嗪衍生物,它们在3位具有任选取代的环烷基、苯基或杂芳基取代基;在6位具有取代的烷氧基;该类化合物为GABA
文档编号A61P43/00GK1251589SQ9719664
公开日2000年4月26日 申请日期1997年7月17日 优先权日1996年7月25日
发明者H·B·布劳顿, W·R·卡林, J·L·卡斯特罗皮内罗, A·R·圭布林, A·马丁, K·W·穆尔, M·G·卢瑟尔, L·J·斯特雷特 申请人:默克·夏普-道姆公司