对大麻素cb2受体具有活性的咪唑并(1,2-a)吡啶和相关化合物的制作方法

专利名称：对大麻素cb2受体具有活性的咪唑并(1,2-a)吡啶和相关化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别是涉及与大麻素CB2受体结合的化合物以及使用这些 化合物诊断和治疗疾病的领域。
背景技术：
大麻素(carmabinoids)是从野生大麻(大麻)植物中发现的生物活性脂质，其消 遣性和治疗性用途已有至少5000年。除了它们被充分记载的对情绪的影响之外，大麻素 (通常以大麻的形式)已被用于治疗恶心、疼痛、偏头痛、癫痫、青光眼、高血压、恶病质以及 与生育有关的疼痛。已经识别了两个大麻素受体CB1和CB2 (Hewlett等人评述，2004)。两 者均是G蛋白偶联的受体超家族的成员，并且通过Gi蛋白负偶联。CB2受体与CB1受体有 44%的序列相似性。CB2大麻素受体最初是从分化的人HL-60骨髓细胞克隆，并且在脾(Monro等人， 1993)以及免疫系统的细胞例如B细胞、T细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、单核细胞和中性 粒细胞中表达最高(Galiegue等人，1995 ；Carlisle等人，2002 ；Lee等人，2001 ；Ueda等 人，2005)。在包括角化细胞、毛囊、皮脂腺细胞和汗腺(Stander等人，2005 ；Ibrahim等人， 2005 ；Walczak等人，2005)的表皮，以及造骨细胞、破骨细胞和骨细胞(Ofec等人，2006)， 以及胃、肺、心脏和睾丸(Onaivi等人，2006)中还发现了较低水平的CB2受体。在背根神 经节(DRG)神经元中CB2受体表达(Ross等人，2001 ；Beltramo等人，2006 ；Walczak等人， 2005 ；ffotherspoon等人，2005)，以及在其它外围神经元诸如C-和Adelta-纤维中CB2受 体表达的证据(Martin 等人，2000 ；Patel 等人，2003 ；Yoshihara 等人，2004 ；Elmes 等人， 2004)已有报道。最近报道了在CNS内在脊髓(spinal)和刺突(supraspinal)水平上的 CB2受体表达。特别是在腰椎(L3-L4)脊髓中(Beltramo等人，2006 ；Walczak等人，2005)， 和在小脑颗粒神经元(Skaper等人，1996)、脑血管上皮细胞(Golech等人，2004)、小胶质 细胞(Klegeris等人，2003)以及脑干神经元(纹状体、丘脑核、海马组织、杏仁核、黑质、导 水管周围灰质、三叉神经脊束核等)、皮质和小脑(Ashton等人，2006 ；Gong等人，2006 ；VanSickle等人；2005)中发现了 CB2受体。 CB2受体涉及许多生理过程，包括炎症和疼痛感知(Whiteside等人，2007)、免疫 系统调节(Sipe等人，2005)、神经发生(Palazuelos等人，2006)以及骨生理学(Karsak 等人，2005)。CB2受体上调与某些病理生理学状态相关。在脊髓背角和慢性压迫性损伤 (CCI)的初级传入、C-纤维神经元、脊神经结扎(SNL)、完整的坐骨神经节以及神经疼痛的 隐神经部分结扎模型中发现CB2受体表达增加(Zhang等人，2003 ；Walczak等人，2005 ； ffotherspoon等人，2005)。在阿尔茨海默氏病脑中发现的神经炎斑的小胶质细胞和星形胶 质细胞中CB2受体上调(Benito等人，2003)，或被干扰素y (Carlisle等人，2002)或脂多 糖(Cabral等人，2005)上调，在猿免疫缺陷病毒感染的猕猴的T-淋巴细胞中CB2受体也上 调(Benito等人，2005)。在多发性硬化斑块中的T-淋巴细胞、星形胶质细胞和血管周围以 及活性小胶质细胞中发现有CB2受体(Benito等人，2007)。
发明简述 本发明公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，
礼和R5各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、任选取代的芳基、任选取 代的杂芳基、任选取代的杂脂环基(heteroalicyclyl)、卤素、氧硫基(sulfenyl)、亚磺 酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷基、CN、C( = Z)R’、C( = Z)0R’、C( = Z) NR，R，，、-C(R，) = NR，、-NR，R，，、_N = CR，R，，、N(R，)C( = Z)R，、N(R，)C( = Z)NR，R，，、_S(0) NR，R”、-S(0)2NR，R”、N(R，)S( = 0)R，、N(R，)S( = 0) 2R，、_0R，、_SR，和 0C( = Z)R，，其中 R’和R”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代 的杂脂环基，Z为氧或硫，条件是当~为氮时R2不存在，当A2为氮时R3不存在，当A3为氮 时礼不存在，并且当^为氮时R5不存在；并且d)n为1或2。本发明还公开了调节大麻素CB2受体活性的方法，该方法包括将式I化合物与大 麻素CB2受体接触。本发明进一步公开了将个体组织的第一区域体内成像的方法，该方法包括将包含 式I化合物的药物组合物给予个体，其中所述化合物包含放射性同位素；测量放射性同位 素从所述组织第一区域发出的信号；并且比较从所述组织第一区域发出的信号量与对照样 品发出的信号量。本发明还公开了测量个体组织的第一区域中大麻素CB2受体的相对浓度的方法， 该方法包括将包含式I化合物的药物组合物给予个体，其中所述化合物包含放射性同位 素；测量放射性同位素从所述组织第一区域发出的信号；并且比较放射性同位素从所述组 织第一区域发出的信号与放射性同位素从所述组织第二区域发出的信号。
此外，还公开了诊断个体紊乱的方法，该方法包括给予个体式I的化合物，其中该 化合物包含放射性同位素；给予个体包含式I化合物的药物组合物，其中该化合物包含放 射性同位素；测量放射性同位素从所述个体组织的第一区域发出的信号；测量放射性同位 素从所述个体组织的第二区域发出的信号；比较放射性同位素从所述组织的第一区域发出 的信号与放射性同位素从所述组织的第二区域发出的信号；并且确定放射性同位素从所述 组织的第一区域发出的信号是否比放射性同位素从所述组织的第二区域发出的信号更强。本文还公开了治疗与CB2受体相关的疾病或紊乱的方法，该方法包括识别有需要 的个体并且给予所述个体治疗有效量的式I化合物。本文进一步公开了通过正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断层显 像(SPECT)的CB2成像方法，包括a)给予个体一定量的放射性标记的式I化合物；并且 (b)通过PET或SPECT测量同位素标记化合物在个体内的分布。此外，本文公开了测量组织中CB2受体分布的方法，该方法包括给予所述组织放 射性同位素标记的式I化合物并且获得该组织的图像。
发明详述CB2受体调节剂(即，激动剂、部分激动剂、拮抗剂或反向激动剂)对以下疾病或 紊乱有治疗效用痛觉丧失、急性和慢性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、肌肉松弛、 免疫抑制、作为抗炎剂、过敏、青光眼、支气管扩张、神经保护、骨质疏松和骨骼系统紊乱、癌 症、神经退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病(PD)、和亨廷顿氏病、多发 性硬化症(MS)、肌肉痉挛、震颤、纤维肌痛、狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力、其它自身免 疫性疾病、肠易激综合征、间质性膀胱炎、偏头痛、瘙痒症、excema, sebhorea、牛皮癣、带状 疱疹、脑缺血、脑中风、颅脑损伤、中风、脊髓损伤、肝硬化、肝纤维化、动脉粥样硬化、作为止 咳齐IJ、哮喘、恶心、呕吐、胃溃疡以及腹泻。此外，以高的效力和选择性与CB2受体结合的化合物可以用放射性元素或其它可 检测的部分标记，并且在许多病理生理状态中可用作显像剂使CB2受体显像和量化。这种 标记的CB2选择性化合物可用于疾病的早期诊断和发展，诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏 病、多发性硬化症(MS)、亨延顿氏病、狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力和纤维肌痛。因此，一方面本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，
R5各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳 基、任选取代的杂脂环基、商素、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、商代烷基、商代烷氧基、全卤代 烷基、CN、C ( = Z) R，、C ( = Z) OR，、C ( = Z) NR，R，，、-C (R，) = NR，、_NR，R，，、-N = CR，R，，、 N(R，)C( = Z)R，、N(R，)C( = Z)NR，R”、_S(0)NR，R”、_S(0)2NR，R”、N(R，)S( = 0)R，、N(R，)S( = 0)2R，、-0R，、-SR，、和0C(=幻1 ，，其中1 ，和R”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任
选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂脂环基，并且Z为氧或硫，条件是当~为 氮时R2不存在，当A2为氮时R3不存在，当A3为氮时R4不存在，并且当A4为氮时R5不存在； 并且d)n为1或2。术语“药学上可接受的盐”是指不丧失化合物生物活性和性质的化合物形式。药 学上的盐可通过本发明的化合物与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙 磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应获得。药学上的盐还可通过本发明化合物与碱反应形成盐 而获得，所述碱例如铵盐、碱金属盐(诸如钠或钾盐)、碱土金属盐(诸如钙或镁盐)、有机 碱(诸如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲胺)的盐、以及氨基酸(诸如 精氨酸、赖氨酸)的盐等。术语“酯”是指具有式-(R)n_C00R’的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基、环 烷基、芳基、杂芳基(通过环原子成键)和杂脂环基(通过环原子成键)，并且n为0或1。术语“酰胺”是指具有式_(R)n_C(0)NHR’或_(R)n_NHC(0)R’的化学部分，其中R 和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环原子成键)和杂脂环基(通过环原子 成键)，并且n为0或1。酰胺可以是与本发明分子相连的氨基酸或肽分子，从而形成前药。本发明化合物的任何氨基(amine)、羟基或羧基侧链可以酯化或酰胺化。用于实现 这一目的的步骤和具体基团被本领域内的技术人员所熟知，并且可以在参考源中很容易找 至丨J，例如 Greene 禾口 Wuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第 3 版，John Wiley & Sons, New York，N. Y.，1999，其全文以引用方式并入本文。“前药”是指在体内转化为母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在某些情况 下前药比母体药物更容易给药。它们可以例如通过口服被生物利用，而母体不能。在药物 组合物中前药还可能具有超过母体药物的更好的溶解性。前药的一个实例(但不限于该 实例)可以是本发明的化合物，所述化合物以酯(“前药”)的方式给药以促进跨细胞膜的 传送，其中水溶性对移动性是不利的，但当所述化合物代谢水解为羧酸，该活性实体一旦进 入细胞，水溶性则是有利的。前药的另一个实例可以为结合至酸性基团的短肽(多聚氨基 酸)，其中所述肽代谢以暴露活性部分。只要将本发明的基团描述为“任选取代的”时，所述基团可以是未取代的或者是被 一个或多个对该基团而言的取代基取代的。同样的，当一个基团被描述为“未取代的或取 代的”时，如果为取代的，则取代基可以选自相同的取代基。除非另外指明，当一个取代基 被认为是“任选取代的”或“取代的”，就意味着该取代基是可以被一个或多个基团取代的基 团，所述一个或多个基团分别地并且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、 芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、保护的羟基、烷氧基、 芳氧基、酰基、酯、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、N-氨 基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、 N-磺酰胺基、C-羧基、保护的C-羧基、0-羧基、异氰酸酯基、硫代氰酸酯基、硫代异氰酸酯 基、硝基、甲硅烷基、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、商代烷基、商代烷氧基、三商代甲磺酰基、三 卤代甲亚磺酰氨基(trihalomethanesulfonamido)、和包括单和双取代氨基基团的氨基，及 其保护的衍生物。可以形成上述取代基的保护的衍生物的保护基团已被本领域技术人员所 熟知，并且可以在参考文献 Greene 禾口 Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons, New York，NY，1999中找到，其全文以引用方式并入本文。本文所用的“Cm至Cn”或“Cm-Cn”中的“m”和“n”为整数，是指烷基、烯基、炔基以 及环烷基的环和环烯基基团的环中的碳原子数。即，烷基、烯基或炔基可以含有从“m”至 “n”(包括m和n)个碳原子。对于烷基、烯基或炔基基团如果本文没有指定“m”和“n”，则 假定为在这些定义中所述的最大范围。因此单独的“烷基”意指Q-Cm烷基。“(^至(；烷 基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH(CH3)-、 CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)_和(CH3)3CH-等。对于环状化合物，“m”和“n”是指环中可能 的碳原子的数目。本文所用的“烷基”是指直链或支链的完全饱和(没有双键或三键)的烃(全部 为碳)基。本发明的烷基基团可包含1-20个碳原子，即，“m”= l，“n”= 20，称为“(^至仏。 烷基”。在一些实施方式中，“m”= 1并且“n”= 12沁至(12烷基)。在其他的实施方式中， “m” = 1并且“n” = 6(Ci至C6烷基)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基 和十二烷基。本发明的烷基可以是取代的或者未取代的。当为取代的时，所述取代基团被一个 或多个独立地选自环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳 硫基、氰基、商素、氧代、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲酰 基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、0-羧 基、异氰酸酯基、硫代氰酸酯基、硫代异氰酸酯基、硝基、甲硅烷基、三卤代甲磺酰基、"NRaR\ 保护的羟基、保护的氨基、保护的羧基以及保护的酰胺基基团。取代的烷基基团实例包括但不限于2-氧代-丙-1-基、3-氧代-丁-1-基、氰基甲 基、硝基甲基、氯甲基、羟基甲基、四氢吡喃基氧基甲基、间三苯甲基氧基甲基、丙酰氧基甲 基、氨基甲基、羧基甲基、烯丙基氧基羰基甲基、烯丙基氧基羰基氨基甲基、甲氧基甲基、乙 氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟甲基、6-羟基己基、 2,4- 二氯丁基、2-氨基丙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-溴乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟 乙基、1-碘乙基、2-碘乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、1-溴丙基、2-溴丙基、3-溴丙 基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1-碘丙基、2-碘丙基、3-碘丙基、2-氨基乙基、1-氨基 乙基、N-苯甲酰基-2-氨基乙基、N-乙酰基-2-氨基乙基、N-苯甲酰基-1-氨基乙基以及 N-乙酰基-1-氨基乙基。本文所用的“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烷基基团。烯 基的实例包括但不限于乙烯基(CH2 = CH-)、烯丙基(CH3CH = CH2_)、1-丙烯基、2-丙烯基、 1- 丁烯基、2- 丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1- 丁烯基以及 己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基和十二碳烯基的各种异构体。本发明的烯基基团可以是未取代的或取代的。当为取代的时，取代基可以选自 与上文公开的关于烷基取代相同的基团。取代的烯基基团实例包括但不限于苯乙烯基、 3_氯-丙烯-1-基、3-氯-丁烯-1-基、3-甲氧基-丙烯-2-基、3-苯基-丁烯-2-基以 及1-氰基-丁烯-3-基。本文所用的“炔基”是在直链或支链烃链中包含一个或多个三键的烷基基团。本发明的炔基可以是未取代的或取代的。当为取代的时，取代基可以选自与上文
18公开的关于烷基取代相同的基团。本文所用的“环烷基”是指完全饱和(不含双键)的烃环。本发明的环烷基基团 可以在c3至c1(l之间范围内，本文优选c3至c7。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环 丁基、环戊基、环己基以及环庚基。本文所用的“环烯基”是指环上含有一个或多个双键的、并且(如果具有不止一个 双键)不能在环上形成完全离域的n电子体系(否则将成为本文所定义的“芳基”)的环 烷基基团。本发明的环烯基在环上可以含有5至10个碳原子，也就是可以为C5至C1(l，本文 优选(5至(7。本发明的环烯基基团可以是未取代的或取代的。当为取代的时，取代基可以 选自与上文公开的关于烷基取代相同的基团。本文所用的“酰基”是指“RC( = 0)0_”。酰基的实例包括但不限于甲酰基、乙酰 基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一碳酰 基、十二碳酰基以及苯甲酰基。本文优选的酰基为乙酰基和苯甲酰基。本发明的酰基基团可以是未取代的或取代的。当为取代的时，取代基可以选自与 上文公开的关于烷基取代相同的基团。取代的酰基的实例包括但不限于4-苯基丁酰基、 3-苯基丁酰基、3-苯基丙酰基、2-环己基乙酰基、环己基甲酰基、2-呋喃甲酰基和3- 二甲 基氨基苯甲酰基。术语“芳香性(aromatic)”是指芳香性基团，其具有至少一个具有共轭n电子体 系的环并且包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环 多环(即共享邻近碳原子对的环)基团。术语“碳环的”是指含有一个或多个共价闭合环 结构的化合物，其中构成环骨架的原子均为碳原子。术语“杂芳香性的”或“杂芳基”是指 含有至少一个可以被任选取代的杂环的芳香性基团。本文所用的“芳基”是指具有完全离域的Ji电子体系的碳环(全部为碳)或两个 或多个稠合的环(共享两个邻近碳原子的环)。芳基基团的实例包括但不限于苯和诸如甲 苯、苯胺、二甲苯等取代的苯、萘和取代的萘、以及奧。本文所用的“杂芳基”是指含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子并且具有完全 离域的n电子体系的环或者两个或多个稠合的环。杂芳基基团的实例包括但不限于呋喃、 噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、异噁 唑、异噻唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪。本文所用的“杂脂环的”、“杂脂环基”或“杂环的”是指在环体系中具有一个或多 个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的环或者一个或多个稠合的环。该环还可以包含一个或 多个双键，条件是它们在环中不形成完全离域的n电子体系。本发明的杂脂环基团可以是 未取代的或取代的。当为取代的时，所述取代基可以为但不限于一个或多个独立地选自如 下的基团商素、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、保护的羧 基、羧基甲基、保护的羧基甲基、羟基甲基、保护的羟基甲基、氨基、保护的氨基、(单取代) 氨基、保护的(单取代)氨基、(双取代)氨基、氨甲酰基(carboxamide)、保护的氨甲酰基、 N-烷基氨甲酰基、保护的N-烷基氨甲酰基、N, N- 二烷基氨甲酰基、三氟甲基、N-烷基磺酰 胺基和N-(苯基磺酰基)氨基。本文优选的杂脂环基团包括但不限于吗啉基、哌啶基、哌嗪 基、2-氨基-咪唑基、四氢呋喃基、吡咯基、四氢硫苯基、己基亚甲基亚氨基和庚基亚氨基。本文所用的同义的并且可以互换使用的“芳基烷基”或“芳烷基”是指与本文所定义的烷基共价键合的芳基。“苯基烷基”是一种芳烷基基团，并且是指与本文所定义的烷基 共价键合的苯环。苯基烷基基团的实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、4-苯 基己基、3-苯基戊基和3-苯基-2-甲基丙基。本文优选的苯基烷基基团中，苯基与本文优 选的烷基之一共价键合。本发明的苯基烷基基团可以是未取代的或取代的。取代的苯基烷 基基团的实例包括但不限于2-苯基-1-氯乙基、2- (4-甲氧基苯基)乙基、4- (2,6- 二羟基 苯基)己基、2-(5-氰基-3-甲氧基苯基)戊基、3-(2，6-二甲基苯基)丙基、4-氯-3-氨基 苄基、6-(4_甲氧基苯基)_3_羧基(正己基)、5-(4_氨基甲基苯基)-3-(氨基甲基)戊基 和5-苯基-3-氧代-戊-1-基。本文所用的同义的并且可以互换使用的“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”，以及“杂脂 环基烷基”，是指分别与如本文所定义的烷基基团共价键合的杂芳基或杂脂环基基团。此类 基团的实例包括但不限于2-吡啶基乙基、3-吡啶基丙基、4-呋喃基己基、3-哌嗪基戊基和
3-吗啉基丁基。本文优选的杂芳基烷基和杂脂环基烷基基团中，杂芳基或杂脂环基基团与 本文公开的优选烷基基团共价键合。本文所用的“苯基”是指6-元芳基基团。苯基基团可以是未取代的或取代的。当 为取代的时，取代基为一个或多个(优选一个或两个)独立地选自如下的基团卤素、羟基、 保护的羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、保护的羧基、羧基甲基、保护的 羧基甲基、羟基甲基、保护的羟基甲基、_NRaRb(其中Ra和Rb如上文所定义，但此外Ra可以 为如本文所定义的氨基保护基团)、氨甲酰、保护的氨甲酰、N-烷基氨甲酰、保护的N-烷基 氨甲酰、N，N- 二烷基氨甲酰、三氟甲基、N-烷基磺酰基氨基、N-(苯基磺酰基)氨基和苯基 (导致形成联苯基基团)。取代的苯基基团的实例包括但不限于2、3或4-氯苯基，2，6_ 二氯苯基，2，5_ 二 氯苯基，3,4- 二氯苯基，2、3或4-溴苯基，3,4- 二溴苯基、3-氯-4-氟苯基，2、3和4-氟苯 基，2、3或4-羟基苯基，2，4- 二羟基苯基，其羟基保护的衍生物，2、3或4-硝基苯基；2、3或
4-氰基苯基；2、3或4-甲基苯基，2，4-二甲基苯基，2、3或4_(异丙基)苯基，2、3或4-乙 基苯基，2、3或4-(正丙基)苯基，2，6_ 二甲氧基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-乙 氧基苯基，2、3或4-(异丙氧基)苯基，2、3或4-(叔丁氧基)苯基，3-乙氧基-4-甲氧基苯 基；2、3或4-三氟甲基苯基；2、3或4-羧基苯基或者2，4- 二(保护的羧基)苯基；2、3、或 4_(保护的羟基甲基)苯基或者3，4_ 二(羟基甲基)苯基；2、3或4-(氨基甲基)苯基或 2，4-(保护的氨基甲基)苯基；以及2、3或4-(N-(甲基磺酰基氨基))苯基。本文所用的“苯基烷氧基”是指“苯基烷基-0-”基团，其中“苯基”和“烷基”如本 文所定义。本发明的苯基烷氧基基团在苯环上、烷基上或者苯环和烷基上可以是取代的或 未取代的。苯基烷氧基基团的实例包括但不限于2-(4_羟基苯基)乙氧基、4-(4_甲氧基苯 基)丁氧基、(2R) -3-苯基-2-氨基-丙氧基、(2S) -3-苯基-2-氨基-丙氧基、2-茚满氧 基、6-苯基-1-己氧基、苯丙烯氧基、2-苯基-1-丙氧基以及2，2- 二甲基-3-苯基-1-丙 氧基。本文所用的“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。本文优选的卤素为氯和氟。本文所用的“氨基保护基团”是指当反应物与分子的指定目标官能团反应时通常 用来阻止(即“阻碍”或“保护”)氨基与反应物反应的基团。本文所使用的“保护的氨甲酰”是指其中的氮原子被氨基保护基取代的氨甲酰。
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氨基保护基基团的实例包括但不限于甲酰基(“For”)、三苯甲基、苯二甲酰亚氨 基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、叔丁氧羰基(“Boc”)、2-(4-联苯基)丙 基-2-氧羰基(“Bpoc”)、2-苯基丙基-2-氧羰基(“Poc”)、2-(4-联苯基)异丙氧基羰 基、1，1- 二苯基乙基-1-氧羰基、1，1- 二苯基丙基-1-氧羰基、2-(3，5- 二甲氧基苯基)丙 基-2-氧羰基(“Ddz”)、2-(对甲苯基)丙基-2-氧羰基、环戊烷基氧羰基、1-甲基环戊烷 基氧羰基、环己烷基氧羰基、1-甲基环己烷基氧羰基、2-甲基环己烷基氧羰基、2-(4_甲苯 磺酰基)"乙氧羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯基膦基)-乙氧羰基、9-芴甲氧羰 基(“Fmoc”)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、烯丙氧基羰基、1_(三甲基甲硅烷基甲基) 丙-1-烯基氧羰基、5-苯并异噁唑基甲氧羰基、4-乙酰氧基苄基氧羰基、2，2，2_三氯乙氧基 羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基_甲氧基羰基、异冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基、 苄氧羰基(“Cbz”)、4-苯基苄基氧羰基、2-甲基苄基氧-羰基、_2，4，5，-四甲基苄基氧羰 基(“Tmz”)、4-甲氧基苄基氧_羰基、4-氟苄基氧羰基、4-氯苄基氧羰基、3-氯苄基氧羰 基、2-氯苄基氧羰基、2，4- 二氯苄基氧-羰基、4-溴苄基氧羰基、3-溴苄基氧羰基、4-硝基 苄基氧_羰基、4-氰基苄基氧羰基、4-(癸基氧)苄基氧羰基，苯甲酰甲基磺酰基、二硫杂琥 珀酰基(“Dts”)、2-(硝基)苯基硫基(“Nps”)以及二苯基磷氧。采用的氨基保护基团 的种类不重要，只要衍生后的氨基基团对随后的反应条件稳定并且能够在不断开分子其余 部分的适当位点除去即可。本文优选的氨基保护基团为Boc、Cbz和Fmoc。这些以及其它 氨基保护基团的描述可参见 T.W.Greene 和 P.G.M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis, ”第 2 版，Johnffiley and Sons, New York, N. Y.，1991，第 7 章，M. Bodanzsky, "Principles ofPeptide Synthesis,，，第 1 禾口第 2 修订版，Springer-Verlag, New York, N.Y.，1984 年和 1993 年，以及 Stewart 和 Young，“Solid Phase Peptide Synthesis，” 第 二版，Pierce Chemical Co. , Rockford, 111. , 1984。本文所用的术语“羧基保护基”是指当在化合物的其它官能团上发生反应时，通常 用于阻碍或保护羧基的不稳定的酯。羧基保护基团的实例包括但不限于叔丁基、4-硝基苄 基、4-甲氧基苄基、3，4_ 二甲氧基苄基、2，4_ 二甲氧基苄基、2，4，6-t三甲氧基苄基、2，4， 6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4_亚甲基二氧基苄基、二苯甲基、4，4’_ 二甲氧基三苯甲基、 4，4’，4”_三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙基，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲 酰甲基、2，2，2_三氯乙基、_(三甲基甲硅烷基)乙基、_( 二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙 基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基以及1_(三甲基甲硅烷基 甲基)_丙烯基。使用的酯并不重要，只要其对随后的反应条件稳定并且能够在不断开分子 其余部分的适当位点除去即可。更多的羧基保护基团的实例可参见E. Haslam,"Protective Groups in Organic Chemistry,"J. G. ff. McQmie,Ed. ,Plenum Press,New York,N. Y. ,1973, 第 5 章，以及 T. ff. Greene 禾口 P. G. M. ffuts, "Protective Groups in Organic Synthesis，，， 第 2 版，John Wiley and Sons, New York, N. Y.，1991，第 5 章。本文所用的“羟基保护基团”是指取代羟基基团的氢原子的容易离去的基团，例如 但不限于四氢吡喃基、2-甲氧基丙基、1-乙氧基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、 甲硫基甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4’ - 二甲氧基三苯甲基、4， 4’，4”_三甲氧基三苯甲基、苄基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、(叔丁基)二甲基甲硅烷基和 2，2，2-三氯乙氧基羰基。羟基保护基团的种类并不重要，只要衍生的羟基基团对随后的反应条件稳定并且能够在不断开分子其余部分的适当位点除去即可。更多的羟基保护基团的 实例分别描述于 C. B. Reese 禾口 E. Has lam, "Protective Groups inOrganic Chemistry, ” J. G. ff. McOmie, Ed.，Plenum Press, New York, N. Y.，1973，第 3 章和第 4 章，以及 T. ff. Greene 禾口 P. G. M. Wuts, "ProtectiveGroups in Organic Synthesis,，，第二版，John Wiley and Sons, New York, N. Y.，1991，第 2 章和第 3 章。本文所用的“烷基硫基”是指具有本文所定义的烷基的“烷基-S-”基团。烷基硫 基基团的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基和叔丁 基硫基。本文所用的“烷基亚磺酰基”是指具有本文所定义的烷基的“烷基-S0-”基团。烷 基亚磺酰基基团的实例包括但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙 基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基和仲丁基亚磺酰基。本文所用的“烷基磺酰基”是指“烷基-S02_”基团。烷基磺酰基基团的实例包括 但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基 磺酰基。本文所用的“苯基硫基”、“苯基亚磺酰基”以及“苯基磺酰基”是指“苯基-S-”、“苯 基-so-”和“苯基-so2-”基团，其中苯基如本文所定义。本文所用的“烷基氨基羰基”是指具有本文所定义的烷基的“烷基NHC( = 0)-基
团。烷基氨基羰基基团的实例包括但不限于甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基和 丁基氨基羰基。取代的烷基氨基羰基的实例包括但不限于甲氧基甲基氨基羰基、2-氯乙基 氨基羰基、2-氧代丙基氨基羰基、和4-苯基丁基氨基羰基。本文所用的“烷氧基羰基”是指具有如上文所定义的烷基的“烷基_0C( = 0)-”基团。本文所用的“苯基氨基羰基”是指具有如上文所定义的苯基的“苯基_NHC( = 0)-” 基团。取代的苯基氨基羰基基团的实例包括但不限于2-氯苯基氨基羰基、3-氯苯基氨基羰 基、2-硝基苯基氨基羰基、4-联苯基氨基羰基、和4-甲氧基苯基氨基羰基。本文所用的“烷基氨基硫代羰基”是指具有如上文所定义的烷基的“烷基_NHC(= 0)_”基团。烷基氨基硫代羰基基团的实例包括但不限于甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代 羰基、丙基氨基硫代羰基和丁基氨基硫代羰基。取代烷基的烷基氨基硫代羰基基团的实例包括但不限于甲氧基甲基氨基硫代羰 基、2-氯乙基氨基硫代羰基、2-氧代丙基氨基硫代羰基和4-苯基丁基氨基硫代羰基。本文所用的“苯基氨基硫代羰基”是指具有如上文所定义的苯基的“苯基_NHC(= S)-”基团。苯基氨基硫代羰基基团的实例包括但不限于2-氯苯基氨基硫代羰基、3-氯苯 基氨基硫代羰基、2-硝基苯基氨基硫代羰基、4-联苯基氨基硫代羰基和4-甲氧基苯基氨基 硫代羰基。本文所用的“氨基甲酰基”是指“-NC0-”基团。
本文所用的“羟基”是指“-0H”基团。本文所用的“氰基”是指“-C ^ N”基团。本文所用的“硝基”是指“_N02”基团。“0-羧基”基团是指具有如上文所定义的R的“RC( = 0)0-”基团。
“C-羧基”基团是指具有如上文所定义的R的“_C( = 0)0R”基团。“乙酰基”基团是指CH3C( = 0)-基团。“三卤代甲烷磺酰基”基团是指“X3CS02_”基团，其中X为卤素。“异氰酸酯基”基团是指“-NC0”基团。“硫代氰酸酯基”基团是指“-CNS”基团。“硫代异氰酸酯基”基团是指“-NCS”基团。“亚磺酰基”基团是指具有如上文所定义的R的“_S( = 0)_R”基团。“S-磺酰胺基”基团是指具有如上文所定义的R的“-S02NR”基团。“N-磺酰胺基”基团是指具有如上文所定义的R的“RS02NH-”基团。“三卤代甲烷磺酰胺基”基团是指“X3CS02NR-”基团，其中X为卤素并且R如上文所定义。“0-氨基甲酰基”基团是指具有如上文所定义的R的“_0C( = 0)-NR”基团。“N-氨基甲酰基”基团是指具有如上文所定义的R的“R0C( = 0)NH_”基团。“0-硫代氨基甲酰基”基团是指具有如上文所定义的R的“_0C( = S)_NR”基团。“N-硫代氨基甲酰基”基团是指具有如上文所定义的R的“R0C( = S)NH_”基团。“C-酰胺基”基团是指具有如上文所定义的！^和Rb的“_C( = 0)-NRaRb”基团。"N-酰胺基”基团是指具有如上文所定义的R的RC( = 0)NH-基团。术语“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被卤素取代的烷基基团。此类基团包括 但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基。术语“全卤代烷基”是指全部氢原子被卤原子取代的烷基基团。本文所用的“酯”是指具有如本文所定义的Ra的“-C (0) 0Ra”基团。本文所使用的“酰胺”是指具有如本文所定义的Ra和Rb的“-C (0) NRaRb”基团。当没有指定取代基的数目时(例如卤代烷基)，可存在一个或多个取代基。例如 “卤代烷基”可以包含一个或多个相同或不同的卤素。作为另一个例子，“Ci-Q烷氧基苯基” 可以包括一个或多个含有一个、两个或三个原子的相同或不同的烷氧基。使用本领域中技术人员熟知的技术可以将本文化合物上的任意未取代或单取代 的氨基基团转化为酰胺，将任意羟基基团转化为酯并且将任意羧基基团转化为酰胺或酯 (参见，例如，Greene 禾口 Wuts, Protective Groupsin Organic Synthesis,第三版，John Wiley & Sons，New York，NY，1999)。含有任意此类转化的羟基、氨基和/或羧酸基团的化 合物均在本发明的范围之内。本文所用的“醚”是指“-C-0-C-”基团，其中一个或两个碳可以独立地为烷基、烯
基、炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团的一部分。本文所用的“卤化的醚”是指在氧原子任一端的基团均为被卤素取代的烷基的醚。本文所用的“氨基酸”是指二十个天然存在的L-氨基酸之一，是指它们的非天然 D-对映异构体、非天然存在的氨基酸(例如但不限于正亮氨酸(“Nle”)、正缬氨酸(“Nva”)、 L_或D-萘基丙氨酸、鸟氨酸(“Orn”)、高精氨酸(homoArg))，以及其他在肽领域中所熟知的 氨基酸，诸如在 M.Bodanzsky/‘Principles of Peptide Synthesis，”第一修订版和第二修 订版，Springer-Verlag，New York,N. Y.，1984 和 1993，以及 Stewart 和 Young，“SolidPhase Peptide Synthesis，”第二版，Pierce Chemical Co.，Rockford，111 中描述的那些氨基酸。
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当两个取代基与它们连接的碳原子一起形成五元或六元的任选 取代的碳环或任选取代的杂环，或者形成六元的任选取代的芳基、任选取
括包含两种对映异构体的外消旋混合物的组合物，以及独立地包含一种对映异构体并基本 上不包含另一种对映异构体的组合物。因此，例如，本文设想的是包含S对映异构体而基本 上不包含R对映异构体的组合物，或者包含R对映异构体而基本上不包含S对映异构体的 组合物。“基本上不包含”是指所述组合物包含低于10%、或低于8%、或低于5%、或低于 3%、或低于的次要对映异构体。如果所述具体化合物包含不止一个手性中心，那么本公 开的范围还包括包含多种非对映异构体的混合物的组合物，以及包含一种非对映异构体而 基本上不包含其他非对映异构体的组合物。当提到一种化合物而没有提及任何具体非对映 异构体时，包括包含所有四种非对映异构体的组合物、包含R，R和S，S异构体的外消旋混合 物的组合物、包含R，S和S，R异构体的外消旋混合物的组合物、包含R，R对映异构体而基本 上不包含其他非对映异构体的组合物、包含S，S对映异构体而基本上不包含其他非对映异 构体的组合物、包含R，S对映异构体而基本上不包含其他非对映异构体的组合物、包含S，R 对映异构体而基本上不包含其他非对映异构体的组合物。在一些实施方式中，式I化合物可以用一个可检测的部分标记。本文所用的“可检 测部分”是指使用在下文中更详细地讨论的体内或体外技术能够检测的化学实体。在某些 实施方式中，可检测部分为放射性同位素。在其中一些实施方式中，式I化合物中至少一个 原子为放射性同位素。该放射性同位素可以为氢、碳、氧、氮或卤素的同位素。本领域技术人 员意识到氢的同位素(即氚(3H))、碳的某些同位素(如"C)、碘的某些同位素(如1231)、 氟的某些同位素(如18F)、氮的某些同位素(如13N)、以及氧的某些同位素(如150)是放射 性的，并且一旦将其引入化合物中，就可以使用本领域熟知的方法检测它们的存在，例如， 诸如正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)的体内成像技术。本公开还包括本文所公开的同位素标记的的化合物，所述化合物与式I化合物相 同，但事实上是一个或多个原子被具有与天然存在的丰度最大的同位素的原子量或质量数 不同的原子量或质量数的原子取代。能够引入式I化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、 氧、磷、硫、氟、碘、和氯，例如分别是咕、3!!、11^14^1^、15。、17。、18。、31 、32 、3、、^、’、 1251 和 36C1。本发明某些同位素标记的化合物(例如用3H和14C标记的)可用于化合物和/或底物组织分布检测。特别优选氚(即3H)和碳_14(即14C)同位素，因为其易于制备和检测。 另外，用诸如氘(即2H)的较重的同位素取代可以提供由更高的代谢稳定性(例如增加的 体内半衰期或降低的剂量需求)产生的某些治疗优势，并且因此在某些情况下可能是优选 的。正电子发射型同位素，例如150、13N、"C和18F，可用于正电子发射断层显像(PET)研究以 检测底物受体占有率。通常可以采用以下与本文下面的方案和/或实施例中公开步骤类似 的步骤，通过用放射性同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂制备本发明的同位素标 记化合物。在式I化合物的一些实施方式中，为任选取代的杂芳基。所述杂芳基可选自呋 喃、噻吩、酞嗪酮、批咯、噁唑、噻唑、咪唑、批唑、异噁唑、异噻唑、三唑、噻二唑、批喃、批啶、 哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。在一些实施方式中，所述杂芳基为吡啶基或噻吩基。在式I化合物的一些实施方式中，礼为任选取代的芳基，该芳基可以为苯基。在一
R11 ^12
些实施方式中，R为丨~( V"R13其中Rn、R12、R13、R14、和R15各自独立地选自氢、烷基、
R15 R14
卤素、全卤代烷基、羟基、烷氧基和巯基烷基，或者Rn和R12与其所连接的碳原子一起、或者 r12和R13与其所连接的碳原子一起、或者R13和R14与其所连接的碳原子一起、或者R14和R15 与其所连接的碳原子一起形成五元或六元的任选取代的碳环或任选取代的杂环，或者形成 六元的任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。在一些实施方式中，所述烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔 丁基和亚甲基环丙基。在另一些实施方式中，所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异 丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。在另外的实施方式中，所述卤素选自氟、氯、溴、和 碘。 在一些实施方式中，
B4、B5、和B6各自独立地选自碳、硫、氧和氮；b)B7、B8、B9、B1(1、和Bn各自独立地选自碳、硫、 氧和氮；c)R16、R17、R18、R19和R2(1各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、任选 取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的的杂脂环基、卤素、硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤 代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷基、CN、C( = Z)R，、C( = Z)0R，、C( = Z)NR，R”、_C(R，)= NR，、-NR，R”、-N = CR，R”、N(R，)C( = Z)R，、N(R，)C( = Z)NR，R”、-S(0)NR，R”、-S(0)2NR，R”、 N(R，)S( = 0)R，、N(R，)S( = 0)2R，、-0R，、-SR，和 0C( = Z)R，，其中 R，和 R”各自独立地 选自氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、和任选取代的杂脂环基，并且Z 为氧或硫，或者R16和R17与其所连接的碳原子一起、或者R17和R18与其所连接的碳原子一 起、或者R18和R19与其所连接的碳原子一起、或者R19和R2(i与其所连接的碳原子一起形成 五元或六元的任选取代的碳环或任选取代的杂环，或者形成六元的任选取代的芳基、任选 取代的杂芳基；条件是，当B2不为碳时R16不存在，当B3不为碳时R17不存在，当B4不为碳时R18不存在，当B5不为碳时R19不存在，并且当B6不为碳时R20不存在；并且d) R21、R22、R23和 R24各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳 基、任选取代的杂脂环基、商素、硫基、亚磺酰基、磺酰基、商代烷基、商代烷氧基、全商代烷 基、CN、C( = Z)R，、C( = Z)0R，、C( = Z)NR，R”、_C(R，) = NR，、_NR，R”、_N = CR，R”、N(R，) C( = Z)R，、N(R，)C( = Z)NR，R”、_S(0)NR，R”、_S(0)2NR，R”、N(R，) S ( = 0) R，、N(R，)S (= 0) 2R’、-OR’、-SR’和0C ( = Z) R’，其中R’和R”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任选取代 的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂脂环基，并且Z为氧或硫，或者R21和R22与其所 连接的碳原子一起、或者R22和R23与其所连接的碳原子一起、或者R23和R24与其所连接的碳 原子一起形成五元或六元的任选取代的碳环或任选取代的杂环，或者形成六元的任选取代 的芳基、任选取代的杂芳基；条件是，当b8不为碳时R21不存在，当B9不为碳时R22不存在， 当B1(1不为碳时R23不存在，并且当Bn不为碳时R24不存在。在一些实施方式中，Bp B2、B3、B4、B5和B6中至少三个为碳。在其它实施方式中， B” B2、B3、B4、B5和B6中至少两个为碳。在另一些实施方式中，B” B2、B3、B4、B5和B6中至少 一个为碳。在一些实施方式中，87、88、89、81(1和、中至少三个为碳。在其它实施方式中， BpBpByB^^nBn中至少两个为碳。在另外的实施方式中』7、88、89、81(1和811中至少一个 为碳。在上述的一些实施方式中，礼选自 在式I化合物的一些实施方式中，~、4、、和A4中至少三个为碳。 式中，ApA2、A3*A4中至少两个为碳。在另一些实施方式中，ApA2、A3*A4 碳。在某些实施方式中，~、4、^和~全部为碳。在式I化合物的一些实施方式中，为氮并且A2、A3和A4为碳。在其它实施方式 中，a2为氮并且A1,A3和A4为碳。在一些实施方式中，R2、R3、R4和R5各自独立地为烷基，并且所述烷基选自甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和亚甲基环丙基。在其它实施方式中，R2、R3、R4 和r5各自独立地为卤素，并且所述选自氟、氯、溴和碘。
在式I化合物的一些实施方式中，所述
_Ri部分选自
在另一方面，本文公开了选自以下的化合物 在另一方面，本文公开了式I的放射性标记的体内成像试剂，尤其可用于中枢神 经系统(CNS)中的大麻素CB2受体成像以诊断CNS异常。优选的式I化合物的放射性标 记形式为如上文所述的一些式I化合物的放射性同位素形式。在一些实施方式中，体内成 像试剂为上文所述的包含卤原子的式I化合物，其中所述卤原子为放射性同位素。在一 些实施方式中，此类化合物包含1231并且特别适合SPECT成像。在其它实施方式中，所述 化合物包含"C或18F并且特别适合PET成像。下面提供了一些18F-标记化合物的实例 式I化合物的放射性标记形式可用作放射性配体以测定化合物与所述大麻素CB2 受体的结合。它们还可用作标记的母体化合物以测定动物体内化合物的代谢。本文公开的化合物可以使用熟知的有机化学合成技术合成。例如，本 文公开的咪唑并[l，2_a]吡啶可以使用方案1中列出的一般反应方案合成
为1-丁基-3-甲基咪唑溴盐，并且可以选择！^&和民以匹配本文公开的所需化合物。完 整的实验细节可参见 Shaabani，A. ；Soleimani, E. ；Maleki, A. "Ionic liquid promoted one-pot synthesis of 3-aminoimidazo [1, 2~a]pyridines, " Tetrahedron Lett. 2006, 47,3031-3034。可选择的合成方法公开于 Sharma，A. ；Behera, G. B. "Condensation of 2-SubstitutedN-Phenacylium Bromide with p-Dimethylaminobenzaldehyde &p_Nitroso dimethylaniline, " Indian J. Chem. 1976，14B，551—552 中。 本文公开的咪唑并[l，2_a]嘧啶可以使用方案2中列出的一般反应方案合成 完整的实验细节可参见Bienaym6，H ；Bouzid, K. "A NewHeterocyclic Mu11 i component Reaction for the Combinatorial Synthesis ofFuesed 3-Aminoimidazoles, "Angew. Chem. Int. Ed. 1998，37 (16)，2234—2237。用可检测部分标记的式I化合物可以通过前体化合物与所需可检测部分的合适 来源反应方便地制备。“前体化合物”包含标记化合物的未标记衍生物，设计该前体化合物， 从而使与可检测部分的方便的化学形式的化学反应位点特异性地发生；化学反应可以通过最少的步骤(最好一个步骤)完成；并且无需大量的纯化(最好没有进一步纯化)，得到 所需的标记化合物。此类前体化合物是合成的并且能够方便地以良好的化学纯度得到。该 前体化合物可以任选地包含对前体化合物的某些官能团的保护基团。术语“保护基团”是 指一种抑制或阻止不需要的化学反应的基团，但该基团被设计为具有充分的活性从而可以 在不改变分子的剩余部分的足够温和的条件下从所述的官能团断开。去保护后，可获得所 需的标记化合物。保护基团是本领域技术人员所熟知的，并且在‘Protective Groups in OrganicSynthesis', Theorodora ff. Greene and Peter G. M. ffuts,(第 3 版，John Wiley &Sons, 1999)中有描述。放射性卤素是本发明优选的可检测部分，最优选放射性碘和放射性
風o当可检测部分为放射性碘时，优选的前体化合物为包含经受亲电子或亲核碘化 或经受与标记的醛或酮缩合的衍生物的化合物。第一类的实例为(a)金属有机衍生物， 例如三烷基锡烷(如三甲基锡烷基(trimethylstarmyl)或三丁基锡烷基)或三烷基硅 烷(如三甲基甲硅烷基)或有机硼化合物(如硼酸酯或有机三氟硼酸盐)；(b)用于卤素 交换的非放射性烷基溴化物或用于亲核碘化的烷基甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯 (triflate) ； (c)对亲核碘化有活性的芳香环(如芳基碘盐芳基重氮、芳基三烷基铵盐或硝 基芳基衍生物)；d)对亲电子碘化有活性的芳香环(如碘化位点在邻位的苯酚、苯胺)。前体化合物优选包含非放射性卤原子，诸如芳基碘化物或溴化物(以允许放 射性碘交换)；金属有机基团(如三烷基锡、三烷基甲硅烷基或有机硼化合物)；或有机 基团，诸如三氮烯或对于亲核取代容易离去的基团，如碘鐺盐。对于放射性碘化，前体化 合物优选包含金属有机基团，最优选三烷基锡。Bolton[J. Lab. Comp. Radiopharm.，45， 485-528(2002)]描述了前体化合物和将放射性碘引入有机分子的方法。Kabalka等人 [Nucl. Med. Biol.，29，841-843 (2002) and 30，369—373 (2003)]描述了合适的硼酸酯有机硼 化合物及其制备。Kabalka等人[Nucl. Med. Biol.，31，935-938 (2004)]描述了合适的有机 三氟硼酸盐及其制备。使用18F_氟化物与具有良好离去基团的前体化合物(诸如烷基溴化物、甲磺酸烷 基酯或甲苯磺酸烷基酯)中的合适的化学基团反应，通过直接标记可进行放射性氟化。还 可以通过N-卤代乙酰基基团与18F (CH2) 30H试剂发生烷基化得到-NH (CO) CH20 (CH2) 318F衍生 物来引入18F。对于芳基体系而言，芳基重氮盐、芳基硝基化合物或芳基季铵盐的18F-氟化物 亲核取代反应是得到芳基-18f衍生物的合适的路线。当18F氟代二烷基胺与含有诸如酰基 氯、？(0斤1!3或活化的酯的前体反应时，本发明的18F-标记的化合物可以通过18F氟代二烷基 胺的形成和后续的酰胺形成获得。18F-标记衍生物合成路线的进一步细节描述于Bolton， J. Lab. Comp. Radiopharm.，45，485-528 (2002)中。在另一方面，本文公开了一种调节大麻素CB2受体活性的方法，该方法包括将式I 化合物与大麻素CB2受体接触。在本公开的上下文中，“调节剂”被定义为化合物，该化合物是大麻素CB2受体的激 动剂、部分激动剂、反向激动剂或拮抗剂。调节剂可增加大麻素CB2受体的活性或可以降低 大麻素CB2受体的活性。本公开的上下文中，“激动剂”被定义为增加受体基础活性(即受 体介导的信号转导)的化合物。“拮抗剂”被定义为阻碍激动剂在受体上的活性的化合物。 “部分激动剂”被定义为显示有限的或不完全活性的激动剂，因此不能在体外活化受体，在体内作为拮抗剂起作用。“反向激动剂”被定义为降低受体基础活性的化合物。在一些实施方式中，相比于大麻素CB1受体，式I化合物优先与大麻素CB2受体结 合。因此，在这些实施方式中，式I化合物对CB2是选择性的。在一些实施方式中，在体外调节大麻素CB2受体的活性，然而在其它实施方式中， 在体内调节大麻素CB2受体的活性。在另一方面，本文公开了利用可检测-标记的式I化合物作为成像试剂的方法， 所述成像试剂可用于体外或体内成像技术。体内成像技术是非介入诊断技术，其通常包 括给予包含可在个体外部检测的可检测部分的化合物。通常，这些方法包括给予个体可检 测-标记的式I化合物，该化合物溶解或分散在合适的药物载体或稀释剂中。可检测-标 记的式I化合物选择性地与大麻素CB2受体结合，因此，可使受体成像并且尤其能够评估特 定组织的化学性、药物的效力以及器官功能。适合用于实施本文公开方法的体内成像技术 包括但不限于单光子发射计算机断层显象(SPECT)和正电子发射断层显像(PET)。在一些实施方式中，成像作为体外检测的一部分而进行。在这些实施方式中，将放 射性标记的式I化合物在体外给予组织、细胞、细胞裂解液或包含CB2受体的混合物。然后 可以使用本领域熟知的体外检测法体外测定化合物与特定组织或细胞的结合或者药物在 调节CB2受体活性上的效力。在下面实施例2中描述了此类检测的一个实例。其他实例包 括将从个体获得的活检样品与式I化合物接触以测定该活检样品是否含有CB2受体，该CB2 受体可以指示诸如多发性硬化的紊乱。在某些疾病中，个体CB2受体表达上调。在一些情况下，CB2受体表达仅在组织的 特定区域中上调，例如组织(诸如脑或淋巴结)的损伤。当给予个体本文公开的化合物时， 本文公开的化合物优先与CB2受体结合。当该化合物包含适于体内成像的可检测部分时， 可以测定该化合物结合的位置和程度。因此，如果对照背景测定个体体内式I化合物的结 合程度，即式I化合物的局部浓度，那么显示更强结合(即具有较高式I化合物浓度)的区 域与具有更大程度CB2表达的细胞的区域(即患病区域)相符。使用本领域熟知的体内成像技术(诸如PET或SPECT扫描)可测量结合的浓度或 程度(就概述而 目，参见“Textbook of In Vivo Imaging inVertabrates"2007 ；published John Wiley & Sons出版；Ntziachristos等人编辑)。在这些技术中，给予个体包含合适的 放射性标记化合物的组合物。该放射性标记化合物通常对特定受体是选择性的。在本公开 的上下文中，给予个体的组合物包含放射性标记的式I化合物，其对CB2有选择性。在PET 成像中，可检测部分为正电子发射体，其中发射的信号为正电子。通过PET扫描仪检测到在 个体体内由正电子发射体衰变的正电子与电子碰撞引起的Y辐射。扫描仪能够根据重合 的直线(正式地也称作“响应线”或L0R)定位放射源。通过描画许多L0R，可以查明放射 源，即表达CB2受体的组织区域。在SPECT成像中，可检测部分为、放射体，其中发出的信 号为、射线。、相机检测到这些、射线，能够重建产生、射线处的图像。因为CB2在许 多不同的组织中表达，并且不一定为患病组织，所以将检测到的辐射量与背景辐射量比较。 背景辐射可以是从个体身体的不同部位或相同组织的不同部位检测到的辐射。如果关注区 域与背景之间的辐射差异大于特定阈值，那么可以作出结论，该关注区域比身体的其他区 域更大程度上表达了 CB2，并且该关注区域可能是患病的。在一些情况下，获得从健康实验 对象得到的辐射数据库并计算出对于健康实验对象的平均辐射量。比较从个体检测到的辐射程度与这种外部对照以确定个体是否在特定组织中显示了高于正常的CB2表达。因此，在另一方面，本文公开了对个体组织的第一区域体内成像方法，所述方法包 括给予个体包含式I化合物的药物组合物，其中所述化合物包含放射性同位素；测量由放 射性同位素从所述组织的第一区域发出的信号；以及比较从所述组织的第一区域发出的信 号量与对照样品发出的信号量。优选的体内成像方法为SPECT和PET，最优选PET。在一些实施方式中，对照样品在个体体内，其可包括类似组织或相同组织的第二 区域。在其它实施方式中，对照样品在个体内部，其可以包括采集自若干个体的发射数据库。在一些实施方式中，所述组织的第一区域为中枢神经系统(CNS)、神经系统、免疫 系统、胃肠道、肺、皮肤、肝、心血管系统或肌肉系统的一部分。在另一方面，本文公开了测量个体组织的第一区域中的大麻素CB2受体相对浓度 方法，所述方法包括给予个体包含式I化合物的药物组合物，其中所述化合物包含放射性 同位素；测量由放射性同位素从所述组织的第一区域发出的信号；以及比较由放射性同位 素从所述组织的第一区域发出的信号与由放射性同位素从所述组织的第二区域发出的信号。在另一方面，本文公开了诊断个体紊乱的方法，所述方法包括给予个体包含式I 化合物的药物组合物，其中所述化合物包含放射性同位素；测量由放射性同位素从所述个 体的组织的第一区域发出的信号；测量由放射性同位素从所述个体的组织的第二区域发出 的信号；比较由放射性同位素从所述组织的第一区域发出的信号与由放射性同位素从所述 组织的第二区域发出的信号；以及确定由放射性同位素从所述个体的组织的第一区域发出 的信号是否大于由放射性同位素从所述个体的组织的第二区域发出的信号。在一些实施方式中，所述紊乱选自急性和慢性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、神经性 疼痛、肌肉松弛、需要免疫抑制的疾病或紊乱、炎症、过敏、青光眼、支气管扩张、神经保护、 骨质疏松和骨骼系统紊乱、癌症、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病(PD)、亨廷 顿氏病、多发性硬化症(MS)、肌肉痉挛、震颤、纤维肌痛、狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无 力、自身免疫性疾病、肠易激综合征、间质性膀胱炎、偏头痛、瘙痒症、excema, sebhorea、牛 皮癣、带状疱疹、脑中风、颅脑外伤、中风、脊髓损伤、肝硬化、肝纤维化、动脉粥样硬化、作为 止咳剂、哮喘、恶心、呕吐、胃溃疡以及腹泻。在一些实施方式中，所述紊乱选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、关节炎、系统 性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、I型糖尿病、肝炎、牛皮癣、中风、偏头痛、丛集性头痛、慢性 退行性疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏舞蹈症、监 禁相关的神经退行(prison-associate neurodegeneration)、外周疼痛、内脏痛、神经性疼 痛、炎性疼痛、牵涉性痛、心律失常、高血压、心肌缺血、肌肉痉挛、震颤、恶性脑肿瘤、皮肤肿 瘤、肺腺癌、胶质瘤以及甲状腺上皮癌。在一些实施方式中，所述紊乱为选自器官移植中的组织排斥反应、吸收不良综合 征、乳糜泻(celiac)、肺部疾病、哮喘、干燥综合征、炎性肠病以及风湿性疾病的免疫相关性 紊乱。在另一方面，本文公开了治疗个体紊乱的方法，所述方法包括识别有需要的个体，
41并给予所述个体包含式I化合物的药物组合物。在一些实施方式中，所述疾病或紊乱选自急性或慢性疼痛、炎性痛、术后疼痛、神 经性疼痛、肌肉松弛、需要免疫抑制的疾病或紊乱、炎症、过敏、青光眼、支气管扩张、神经保 护、骨质疏松和骨骼系统紊乱、癌症、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病(PD)、 亨廷顿氏病、多发性硬化症(MS)、肌肉痉挛、震颤、纤维肌痛、狼疮、类风湿性关节炎、重症肌 无力、自身免疫性疾病、肠易激综合症、间质性膀胱炎、偏头痛、瘙痒症、excema, sebhorea, 牛皮癣、带状疱疹、脑中风、脑溢血、颅脑外伤、中风、脊髓损伤、肝硬化、肝纤维化、动脉粥样 硬化、作为止咳剂、哮喘、恶心、呕吐、胃溃疡以及腹泻。在一些实施方式中，所述疾病或紊乱选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、关节 炎、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、I型糖尿病、肝炎、牛皮癣、中风、偏头痛、丛集性头 痛、慢性退行性疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏舞 蹈症、监禁相关的神经退行、外周疼痛、内脏痛、神经性疼痛、炎性痛、牵涉性痛、心律失常、 高血压、心肌缺血、肌肉痉挛、震颤、恶性脑肿瘤、皮肤肿瘤、肺腺癌、胶质瘤以及甲状腺上皮 癌。在一些实施方式中，所述紊乱为选自器官移植中的组织排斥反应、吸收不良综合 征、乳糜泻、肺部疾病、哮喘、干燥综合征、炎性肠病以及风湿性疾病的免疫相关性紊乱。在另一方面，本文公开了通过正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断 层显像(SPECT)将CB2成像的方法，包括a)给予个体一定量的放射性标记的式I化合物； 以及(b)通过PET或SPECT测量个体内的放射性标记化合物的分布。在一些实施方式中，个体被怀疑患有与CB2受体相关的疾病或紊乱。在一些实施方式中，所述疾病或紊乱选自急性或慢性疼痛、炎性痛、术后疼痛、神 经性疼痛、肌肉松弛、需要免疫抑制的疾病或紊乱、炎症、过敏、青光眼、支气管扩张、神经保 护、骨质疏松和骨骼系统紊乱、癌症、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病(PD)、 亨廷顿氏病、多发性硬化症(MS)、肌肉痉挛、震颤、纤维肌痛、狼疮、类风湿性关节炎、重症肌 无力、自身免疫性疾病、肠易激综合症、间质性膀胱炎、偏头痛、瘙痒症、excema, sebhorea, 牛皮癣、带状疱疹、脑缺血、脑中风、颅脑外伤、中风、脊髓损伤、肝硬化、肝纤维化、动脉粥样 硬化、作为止咳剂、哮喘、恶心、呕吐、胃溃疡以及腹泻。在一些实施方式中，所述疾病和紊乱选自多发性硬化、类风湿性关节炎、关节炎、 系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、I型糖尿病、肝炎、牛皮癣、中风、偏头痛、丛集性头痛、 慢性退行性疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏舞蹈 症、监禁相关的神经退行、外周疼痛、内脏痛、神经性疼痛、炎性痛、牵涉性痛、心律失常、高 血压、心肌缺血、肌肉痉挛、震颤、恶性脑肿瘤、皮肤肿瘤、肺腺癌、胶质瘤以及甲状腺上皮 癌。在一些实施方式中，所述紊乱为选自器官移植中的组织排斥反应、吸收不良综合 征、乳糜泻、肺部疾病、哮喘、干燥综合征、炎性肠病以及风湿性疾病的免疫相关性紊乱。本文公开内容的另一方面涉及获得组织的放射自显影图像。因此这方面涉及测定 组织中CB2受体分布的方法，所述方法包括给予组织放射性标记的式I化合物并获得所述 组织的图像。放射自显影是在X-射线胶片或核乳胶上，通过从放射性物质分布中的衰变放射(如0粒子或、射线)图案产生的图像。该技术可以用于测定结合到CB2受体的放射性 物质的组织定位。胶片或乳胶放在标记的组织切片对面以获得放射自显影照片(也称作放 射自显影图)。如果分别将配体给予至循环(随后进行组织移除和切片)中或应用于组织切片， 那么使用放射性配体以测定受体的组织分布被分别称为体内或体外受体放射自显影。包含式I化合物的药物组合物可用于治疗在其病因学或发病机理中涉及炎性或 自身免疫机理的适应症，例如，关节炎，包括类风湿性关节炎、关节炎、多发性硬化症、系统 性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、I型糖尿病、肝炎和牛皮癣、免疫相关性紊乱，包括但不限 于器官移植中的组织排斥反应、诸如乳糜泻的吸收不良综合征、诸如哮喘和干燥综合征的 肺部疾病、炎性肠病以及风湿性疾病。虽然式I化合物为CB2配体，它们还具有神经保护的特性。因此，包含式I化合物 的药物组合物可用于治疗神经系统紊乱，所述神经系统紊乱包括但不限于中风、偏头痛、丛 集性头痛。本文公开的组合物在治疗某些以渐进型选择性神经元损失为特征的慢性退行性 疾病中也是有效的。就此而言，本文的组合物在帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊 髓侧索硬化症、亨廷顿氏舞蹈症、监禁相关的神经退行的治疗中是有效的。由CB2激动剂赋 予的神经保护在针对神经毒剂(例如神经毒气)以及其他由化学或生物试剂导致的脑部或 神经组织损伤的保护和/或治疗中也是有效的。由于其止痛特性，可以认识到，根据本发明的药物组合物可用于治疗包括外周性、 内脏性、神经性、炎症性以及牵涉性疼痛的疼痛。本文组合物在防止心律失常、高血压以及 心肌缺血的心脏保护中也是有效的。本文公开的组合物在肌肉痉挛和震颤的治疗中同样有 效。包含式I化合物的组合物同样对治疗或预防某些癌症有效，所述癌症包括恶性脑 肿瘤、皮肤肿瘤、肺腺癌、胶质瘤以及甲状腺上皮癌。术语“个体”是指动物，优选哺乳动物，并最优选人，其为治疗、观察或实验对象。所 述哺乳动物可以选自小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猪、狗、猫、绵羊、山羊、牛、诸如猴、黑猩猩和猿以 及人的灵长类。术语“治疗有效量”用于表示引起生物学或药学反应的活性化合物或药物制剂的 量。该反应可以发生在组织、系统、动物或人类中并且包括缓解所治疗的疾病的症状。在一方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物以及生理学 上可接受的组分，例如载体、稀释剂、盐或赋形剂或者其组合。术语“药物组合物”是指本文公开的化合物与诸如稀释剂或载体的其他化学组分 的混合物。所述药物组合物可促进将所述化合物给予个体。本领域现有的多种化合物给药 方法包括但不限于口腔、注射、气雾剂、肠胃外以及局部给药。药物组合物还可以通过将化 合物与无机或有机酸反应得到，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲 苯磺酸、水杨酸等。术语“载体”定义为能促进化合物引入细胞或组织的化合物。例如二甲基亚砜 (DMS0)是一种普遍使用的载体，因为其可促进将许多有机化合物吸收入个体组织或细胞中。术语“稀释剂”定义为稀释于水中的化合物，该化合物能够溶解关注的化合物又能
43稳定该化合物的生物活性形式。在现有技术中利用溶于缓冲液中的盐做为稀释剂。磷酸盐 缓冲液是一种通常使用的缓冲液，因为它可模仿人类血液的盐条件。由于缓冲盐可以在低 浓度下控制溶液的PH，缓冲的稀释液很少改变化合物的生物活性。术语“生理学上可接受的”说明载体或稀释剂不会导致化合物丧失生物活性和特性。可将本文所述的药物组合物本身给予个体，或者在药物组合物中给药，其中它们 与其他活性成分(例如在联合治疗中)、或与合适的载体或赋形剂混合。本申请化合物的配 方禾口给药的方法可参见“Remington’ sPharmaceutical Sciences, "Mack Publishing Co., Easton, PA，第 18 版，1990。合适的给药途径可以包括，例如口服、直肠、透黏膜或肠内给药；肠胃外给药，包括 肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜腔内、鼻内或眼内注射。对于 体内成像技术，优选静脉内的给药途径。另外，可将化合物以局部方式而不是全身方式给药，例如，通常以长效制剂或缓释 制剂直接将化合物注射至疼痛区域。此外，还可以将药物在靶向递药系统中给药，例如在包 被有组织特异性抗体的脂质体中给药。该脂质体将靶向器官并被该器官选择性吸收。本文公开的药物组合物可以由本身已知的方式制备，例如，通过常规的混合、溶 解、制粒、制成糖衣丸、磨细、乳化、制成胶囊、包埋或压片工序。因此根据本公开使用的药物组合物可以按常规方式使用一种或多种生理学上可 接受的载体(包括赋形剂和佐剂)来配制，该载体使活性化合物进入药学上可使用的制剂 的过程更容易。合适的剂型取决于所选择的给药途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可 根据本领域的理解合适地使用；例如在上述Remington’ s Pharmaceutical Sciences中所 述。对于注射而言，本文公开的制剂可以在水溶液中制备，优选在生理上相容的缓冲 液中，例如Hank溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。对于透黏膜给药而言，制剂中使用适 于渗透障碍的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域熟知的。对于口服给药而言，化合物可以通过将活性化合物与现有技术中熟知的药学上可 接受载体结合而容易地配制。这些载体使本文公开的化合物能够配制成适合于被治疗的患 者口服摄取的片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体制剂、凝胶、糖浆、软膏、悬浮剂等等。用于口服 的药学制剂可以通过将一种或多种固体赋形剂与本文公开的药物组合混合得到，任选地碾 磨所得混合物，并且如果需要，在加入合适的佐剂后，处理颗粒混合物，得到片剂或糖衣丸 核。合适的赋形剂为特别是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制 剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲 基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可以加入崩解剂， 例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或褐藻酸或其盐，如褐藻酸钠。向糖衣丸核提供合适的包衣。为此目的，可使用浓缩的糖溶液，所述浓缩的糖溶液 任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羰乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、硝 基纤维素溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣膜中加入染料或色 素以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。可以口服使用的药物制剂包括用明胶制造的推入配合式胶囊，以及用明胶和增塑剂诸如甘油或山梨醇制造的密封软胶囊。推入配合式胶囊可以含有与填充剂(诸如乳糖)、 粘合剂(诸如淀粉)、和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的活性 成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或 液态聚乙二醇。此外，可以加入稳定剂。所有用于口服给药的制剂应当具有适合这种给药 方式的剂量。对于口腔(buccal)给药而言，所述组合物可以以常规方式配制成片剂或锭剂的 形式。对于通过吸入给药而言，根据本发明公开的可使用的化合物从加压包装或喷雾 器，用合适的抛射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的 气体以气雾剂喷射的形式方便地递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀 门以递送计量好的量来确定。例如，在吸入器或吹入器中使用的明胶胶囊和药筒可以配制 成含有化合物的粉末混合物以及合适的粉末基质如乳糖或淀粉。化合物可以配制为通过注射，例如弹丸注射或持续输注用于肠胃外给药。用于注 射的制剂可以与附加的防腐剂呈现为单位剂量形式，如，安瓿或多剂量容器。组合物可以采 取如悬浮液、溶液或在油性或水性媒介的乳状液的形式，并且可以含有诸如悬浮、稳定和/ 或分散试剂的配方试剂。肠胃外给药的药物配方包括活性化合物水溶性形式的水溶液。此外，可以如适当 的油性注射悬浮剂那样制备活性化合物的悬浮剂。合适的亲脂性溶剂或媒介包括脂肪油， 例如芝麻油、或人造脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酸酯或脂质体。水性注射悬浮剂可以含 有增加悬浮剂的粘性的基质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖苷。任选地，该悬浮剂 任选还可以含有合适的稳定剂或试剂，所述稳定剂或试剂增加化合物的溶解性以能够制备 高浓度溶液。另外，活性成分可以为粉末形式，可在使用前用合适的媒介例如无热源的无菌水 构建该粉末。所述化合物也可以制成诸如栓剂或保留灌肠的直肠组合物，其含有诸如可可油或 其它甘油酯的常规栓剂基质。除前述的剂型以外，所述化合物还可以制成长效制剂。这种长效制剂可以通过植 入(例如皮下或肌肉)或肌肉内注射给药。所述化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料 (例如可接受的油中的乳状液)或离子交换树脂或诸如难溶性盐的难溶性衍生物配方。本文公开的用于疏水性化合物的药学上的载体为包含苯甲醇、非极性表面活性 剂、水混溶有机聚合物以及水相的共溶剂体系。使用的普通共溶剂体系为VPD共溶剂体系， 其为3% w/v苯甲醇、8% w/v非极性表面活性剂Polysorbate 80 以及65% w/v聚乙二醇 300，余量用绝对乙醇补足。当然，共溶剂体系的比例可以在不破坏其溶解性和毒性特征下 显著地改变。而且，可以改变共溶剂成分的特征例如，其它低毒非极性表面活性剂可以用 于替代POLYSORBATE 80 ；聚乙二醇片段的大小可能改变；其它生物适合的聚合物，例如聚 乙烯吡咯烷酮可以取代聚乙二醇；并且可以使用其它糖或多糖。另外，可以采用其它用于疏水性药物化合物的递药系统。脂质体和乳剂是熟知的 用于疏水性药物的递送媒介或载体的例子。也可以采用某些有机溶剂例如二甲基亚砜，虽 然通常以更大的毒性为代价。此外，化合物可以使用缓释系统给药，例如包含治疗剂的固体疏水性聚合物的半透矩阵。各种缓释材料是已经确定的并且为本领域技术人员所熟知。取 决于其化学性质，缓释胶囊可以在几个星期至超过100天内释放化合物。取决于治疗剂的 化学性质和生物学稳定性，可以为了稳定性使用另外的策略。许多本文公开的用于药物化合物的化合物可以用药学上相容的抗衡离子的盐提 供。药学上相容的盐可以用许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果 酸、琥珀酸等。在水或其它质子溶剂中，盐比相应的游离酸或碱的形式更易于溶解。本文公开的方法中可使用的合适的药物组合物包括含有有效量的活性成分以达 到其预定目的的组合物。更明确地，治疗有效量意思是有效预防、缓解或改善疾病症状或者 延长治疗中的个体生存的化合物的量。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围之 内，特别是在本文提供的详细公开内容的启示下。对于本文公开的药物组合物，其确切的剂型、给药途径以及剂量可以由个体医生 考虑到病人的情形加以选择。(参见例如Fingl等人1975，“The Pharmacological Basis of Therapeutics”，第1章，第1页)。典型地，关于给予病人的组合物的剂量可以为从大约 0. 5 至 1000mg/kg 病人体重，或者 1 至 500mg/kg，或 10 至 500mg/kg，或 50 至 100mg/kg 病人 体重。根据病人的需要，剂量可以是单独的一个或在一天或多天期间给予的一系列的两个 或多个。注意，对于几乎所有的本公开提及的特定化合物，已建立至少在某些情形下的人类 的治疗剂量。因此，在大多数情况下，本文公开的方法将使用与已确定的人类剂量相同的剂 量或在该剂量的约0. 和500%之间，或在约25%和250%之间，或在约50%和100%之 间的剂量。如果没有确定人类剂量，将与新发现的药物化合物的情况一样，合适的人类剂量 可以从ED5(i或ID5(i值或其他适当的得自体外或体内研究的值推断，并且在动物中的毒性研 究和功效研究是合格的。尽管确切的剂量必须在具体的每一种药物的基础上确定，但在大多数情况下，可 以作出一些有关剂量的概括。对于成人病人的每日给药方案而言，可以是例如，本文公开的 药物组合物的或其药学上可接受的盐以游离碱计算的每种成分在0. lmg和500mg之间的口 服剂量，优选为在lmg和250mg之间，如5至200mg ；或者每种成分在0. Olmg和100mg之间 的静脉内、皮下、或肌肉内剂量，优选为在0. lmg和60mg之间，如1至40mg，该组合物每天 给药1至4次。此外，本文公开的组合物可以通过持续静脉输注给药，优选以每成分每天至 多400mg的剂量。因此，每个成分通过口服给药的总的每日剂量典型地为1至2000mg范围 内，并且通过肠胃外给药的总的每日剂量典型地为0. 1至400mg范围内。适宜地，化合物给 药将达到一段持续的治疗时期，例如一周或更长，或几个月或几年。可以单独地调节剂量以及间隔以提供足以维持调节作用或最小有效浓度(MEC) 的活性部分的血浆水平。对于每个化合物，该MEC将有变化，但不能从体外数据估计。达到 MEC的必要的剂量将取决于个体特征以及给药途径。然而，可以使用HPLC测定或生物学测 定以确定血浆浓度。剂量间隔也可以使用MEC值确定。组合物应当使用维持血浆浓度高于 MEC10-90%，优选在30-90%之间且最优选50-90%之间的方案给药。在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效的局部浓度可能与血浆浓度并不 相关。当然，组合物的给药剂量决定于被治疗的个体、个体的体重、痛苦的严重程度、给
46药的方式以及处方医生的判断。如果需要的话，组合物可以在小包(pack)或分配装置中，其可以包含一个或多个 含有活性成分的单位剂量形式。小包可以是例如包括金属或塑料薄片，如泡罩包装。小包 或分配装置可以带有关于给药的说明书。小包或分配装置也可以带有与该容器相关的注意 事项，其形式上由管制医药品的制造、使用或销售的政府机构规定，注意事项反映了人类或 兽药药品管理机构形式的批准。这种注意事项，例如，可以是由美国食品药品监督管理局对 处方药认可的标签或批准的产品插页。也可以制备包含本文公开的化合物在相容的药学上 的载体中配制的组合物，将其放置在合适的容器内，并标明用于指定病况的治疗。本领域技术人员应当理解，在不背离本公开的精神下可进行众多的各种修改。因 此，应该清楚地认识到，本文公开的形式仅用于说明并无意于限制本公开的范围。提供以下实施例作为本发明的说明，但决不应视为是对本发明范围的限制。_ 例1 化合物的合成分析方法分析件HPLC/MS,醋酸键(AP)系统Waters/Micromass ZQ2000LC/MS系统，该系统由装配有电喷雾电离接口的 ZQ单一四级杆质谱仪，以及具有2795分离模块和996光电二极管阵列检测器的Waters Alliance HT 组成。柱具有保护柱柱体系统的反相柱(Waters Xterra MS C183. 5um,30X4. 6mm ID)。流动相A lOmM醋酸铵水溶液；B lOmM醋酸铵-乙腈水溶液/水(95 5)。程序10min。梯度程序始于30% B(最初保持0. 5min.)，在5min内升至100% B， 保持 1. 5min.，在 0. 5min.内至 30% B，保持 2. 5min。流速为 lmL/min。制备性 HPLC/MS，醋 酸铵(PP)系统Waters/Micromass LC/ZMD自动纯化系统，该系统由装配有电喷雾电离接口 的ZMD单一四级杆质谱仪，以及具有在线除气、2700样品管理和996光电二极管阵列检测器 的Waters 600E梯度泵组成。柱反相柱(WatersXterra Pr印 MS C18 5um, 19 X 100mm)。流动相A lOmM醋酸铵水溶液；B lOmM醋酸铵-乙腈水溶液/水(95 5)。程序12min。梯度程序始于30%B(最初保持2. 5min.)，在8. 5min.内升至100% B，在0. 5min.内至30 % B，保持0. 5min.。流速为17mL/min.。结构片段合成醛一般步骤在-78°C 下向 2-氟乙醇(0. 55mL，9. 4mmol)与 N，N-二异丙基乙基胺(3. 2mL， 18. 7mmol)的 CH2C12 (35mL)溶液中滴加 Tf20(l. 44mL，8. 7mmol)。将混合物搅拌 1. 5h。滴加 4-羟基-2，6-二甲基苯甲醛(1.02g，6.8mmOl)的 CH2C12 (4mL)和 DMF(2mL)的溶液。搅拌 lh后移除冷却浴，并且将混合物在室温下搅拌过夜。然后用乙醚(200mL)稀释混合物，并 且该混合物用H20 (2 X 40mL)、1M HC1 (40mL)、1M NaOH (40mL)和盐水洗涤，然后用Na2S04干 燥。蒸发至干后得到静置后固化的黄色油状标题化合物(l.Olg，76%)。NMR(400MHz,
实施例
GP14- (2-氟乙氧基)-2，6- 二甲基苯甲醛CDC13) 6 10. 48 (s, 1H)，6. 62 (s,2H)，4. 82-4. 80 (m, 1H)，4. 70-4. 68 (m, 1H)，4. 30-4. 28 (m, 1H)，4. 23-4. 21 (m，lH) ,2.60。13C NMR(100MHz,CDC13) 8 191. 5,161. 4,144. 4,126. 4,115. 3, (82. 4+80. 7，d，J = 170Hz)，(67. 0+66. 8，d，J = 20Hz)，21. 0。2,6~ 二氟-3- (2~ 氟乙氧基) 根据 GP1 通过在 CH2C12 (30mL)中使用 2_ 氟乙醇(0. 34mL，5. 8mmol) ,2,6- 二 氟-3-羟基苯甲醛(700mg，4. 43mmol)、N，N_ 二 异丙基乙基胺(1.89mL，ll. lmmol)和 Tf20(0. 92mL，5. 5mmol)，制备得到黄色油状标题化合物(647mg，72%)。屮 NMR(400MHz, CDC13) 6 10. 35 (m, 1H) , 7. 27-7. 21 (m, 1H) ,6. 94-6. 89 (m, 1H) , 4. 82-4. 80 (m, 1H)， 4. 70-4. 68 (m, 1H)，4. 34-4. 32 (m, 1H)，4. 28-4. 26 (m, 1H)。2~ 氯-4-氟-1- (2~ 氟乙氧基)苯 根据 GP1 通过在 CH2Cl2(60mL)中使用 2_ 氟乙醇(0. 85mL，14. 5mmol)、2_ 氯-4-氟 苯(1. 67g，11. 4mmol)、N，N-二异丙基乙胺(5. 00mL,29. 2mmol)和 Tf20(2. 40mL, 14. 5mmol) 制备，不同之处在于将所述苯酚添加至无水(neat)CH2Cl2(3mL)中。得到橙色油状标题 化合物(2. 22g, 100 % ) o NMR(400MHz，CDC13) S7. 16-7. 12(m，lH)，6.94-6.91(m，2H)， 4. 84-4. 81 (m, 1H)，4. 72-4. 70 (m, 1H)，4. 29-4. 27 (m, 1H)，4. 23-4. 20 (m, 1H)。4~ (2~ 氟乙氧 根据 GP1 通过使用 2-氟乙醇(628. 0mg，9. 28mmol)、N，N_ 二异丙基乙胺(3. 56mL， 2. lmmol)、Tf20(l. 51mL，9. lmmol)的 CH2C12 (35mL)溶液和香草酸(1. 06g，7. Ommol)的 CH2C12 DMF 2 1(61^)溶液制备，得到标题化合物(1.418，100%)。1^1^ m/z 199[M+H]+，根据 GP1 通过在 CH2C12 (35mL)中使用 2_ 氟乙醇(628. 0mg，9. 28mmol)、N，N_ 二异 丙基乙胺(3. 56mL，2. lmmol)、Tf20 (1. 51mL，9. lmmol 和 2，6-二氟-4-羟基苯甲醛(1. 10g, 7. Ommol)制备，得到标题化合物(1.2g，84%)。咕 NMR(CDC13,400MHz) 8 10. 20 (s, 1H, CH0)，6. 54-6. 51 (m, 2H, ArH)，4. 83-4. 81 (m, 1H, CH2)，4. 72-4. 70 (m, 1H, CH2)，4. 31-4. 30 (m, 1H，CH2)，4. 24-4. 22 (m，1H，CH2)。LCMS m/z 205[M+H]+，纯度(UV/MS) 99/45。4-(2-氟乙氧 根据 GP1 通过使用 2-氟乙醇(628. 0mg，9. 28mmol)、N，N_ 二异丙基乙胺(3. 56mL， 2. lmmol)、Tf20(l. 51mL，9. lmmol)的 CH2C12 (35mL)溶液和 3，4-二羟基苯甲酸(967. Omg,
纯度(UV/MS)99/84。2,6-二氟-4-(2-氟乙氧基)苯甲酵7. Ommol)的CH2C12 DMF 2 l(6mL)溶液制备。所述操作遵循原始步骤，但是含有 NaOH(lM)的萃取物用HC1 (水溶液)酸化后用EtOH萃取，得到标题化合物(1. lg，86% )。 NMR(CDC13,400MHz) 8 9. 76 (s, 1H, CHO)，7. 42-7. 39 (m, 1H, ArH), 7. 33-7. 32 (m, 1H, ArH)， 7. 11-7. 09 (m, 1H, ArH), 4. 85-4. 84 (m, 1H, CH2)，4. 74-4. 72 (m, 1H, CH2)，4. 53 (br s, 1H, OH)， 4. 41-4. 39 (m, 1H, CH2)，4. 34-4. 32 (m, 1H, CH2)。LCMSm/z 185 [M+H]+，纯度(UV/MS) 56/53。
4- (2-羟某乙氧某)-2，6- 二甲某苯甲醛Q Jl J 在干燥烧瓶中将4-羟基-2，6_ 二甲基苯甲醛(2.04g，13.6mmol)、碳酸亚乙酯 (1. 58g, 17. 9mmol)和 K2C03 (2. 81g，20. 3mmol)添加至 DMF(30mL)中，并且加热至 80°C过夜。 将混合物倒入乙醚(400mL)中，用 H20(2X 100mL)、2M HC1 (50mL)和 2M Na0H(50mL)洗涤有 机层。然后用盐水洗涤有机层，接着用Na2S04干燥，得到静置后固化的黄色油状标题化合 物(1. 58g,60% )。NMR(400MHz，CDC13) 8 10. 48 (s，1H)，6. 61 (s，2H)，4. 14-4. 12(m，2H)，
3. 98-3. 96 (m, 2H)，2. 60 (s,6H)。一般步骤 GP22-氯-4-氟-1-(氟甲氧基)苯在MW 反应器中加入 2-氯-4-氟苯酚(1.03g，7.05^ol)、K2C03(1.31g，9.4aiimol) 和CH3CN(4mL)。在添加氟溴甲烷(0. 50mL，7. 80mmol)前将混合物冷却至0°C。将容器加 盖，并加热至120°C保持30min。将混合物冷却至室温后用乙醚(200mL)稀释。有机层用 H20、2M NaOH、盐水洗涤，然后用Na2S04干燥并蒸发至干，得到纯的无色液体状标题化合物， 该无色液体静置后固化。生成 1. 12g(89% )。NMR(400MHz, CDC13) 8 7. 20-7. 15(m，2H)，
6. 99-6. 94 (m，1H)，5. 74 (s，1H)，5. 61 (s，1H)。4-氯-2-氟-1-(氟甲氧基)苯^ 根据GP2 通过使用 4-氯-2-氟苯酚(1. 71g，11. 7mmol)、K2C03(1. 93g，14. Ommol) 和氟溴甲烷(1. OOmL, 15. 6mmol)制备，得到标题化合物(1. 94g,93% ) NMR(400MHz, CDC13) 8 7. 17-7. 07 (m, 3H)，5. 74 (s, 1H)，5. 61 (s，1H)。一般步骤 GP32-氯-6-氟-3-(氟甲 在一个干燥烧瓶中将2-氯-4-氟-1-(氟甲氧基)苯(1. 12g,6. 27mmol)添加 至 THF(20mL)中，并且冷却至 _65°C (内部(int))。滴加 n-BuLi (2. 0M，3. 50mL，7. OOmmol) 溶液，保持内部温度低于-50°C。在-50°C和_65°C之间搅拌该混合物30min，然后冷却至-78°C。一次性加入DMF(1. OOmL, 12. 9mmol)，并且在恢复至室温前在_78°C下搅拌混合 物15min。将混合物倒入用2M HC1轻度酸化的冰水中。用乙醚(3X50mL)萃取水层。合 并的有机层用2M HC1、H20、盐水洗涤，并用Na2S04干燥。蒸发得到黄色晶体状标题化合物 (1.28g，99 %)。屮 NMR (400MHz, CDC13) 6 10. 45 (s, 1H), 7. 44-7. 40 (m, 1H), 7. 12-7. 08 (m,
1H)，5. 78 (m, sH)，5. 64 (s, 1H)。2-氯-6-氟-3- (2-氟乙氧基)苯甲酵 根据GP3通过在THF(35mL)中使用2_氯_4_氟(2_氟乙氧基)苯(2. 22g， 11. 5mmol), n-BuLi (2. 0M, 6. 34mL, 12. 7mmol)和 DMF (1. 79mL，23. lmmol)制备，得到标 题化合物(2.49g，98 % ) o NMR(400MHz, CDC13) 8 10. 45 (s, 1H), 7. 19-7. 15 (m, 1H), 7. 08-7. 03 (m, 1H)，4. 86-4. 84 (m, 1H)，4. 74-4. 72 (m, 1H)，4. 33-4. 31 (m, 1H)，4. 26-4. 24 (m, 根据GP3通过在THF (30mL)中使用4_氯_2_氟(氟甲氧基)苯(1. 94g， 10.8mmol)、n-BuLi(2.2M，5.50mL，12. lmmol)和 DMF (2. OOmL, 25. 8mmol)制备，得到标 题化合物(2.21g，99 % ) o NMR (400MHz, CDC13) S 10. 43 (s，1H)，7. 39-7. 35 (m，1H)，
7. 26-7. 22 (m, 1H)，5. 77 (s, 1H)，5. 63 (s, 1H)。2~ 氯-6-氟-4-羟基苯甲酵 在一个配有内部温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，将3-氯-5-氟苯酚(20mmol， 2.92g)、氢氧化钙(86mmol,6. 36g)和碳酸钠(69mmol,7. 31g)添加至水(50mL)中。加入 氯仿(40mmol，4. 77g)并且将反应加热至80°C，在该温度下反应开始放热，并且停止加热， 30min后重新开始加热并且将反应加热至120°C保持2h。冷却至室温后，用浓HC1 (17mL)酸 化反应混合物，然后通过硅藻土过滤，并且用乙醚萃取。用Na2S04干燥并在真空中浓缩。部 分所得的深红色油状物沉淀，将沉淀物滤除，并通过快速柱层析(洗脱液50%的EtOAc/庚 烷)纯化，得到标题化合物(522mg, 15%)0 NMR(400MHz, CDC13) 6 10. 31 (s，1H)，6. 77 (d, J = 1. 3,1H) ,6. 57 (d, J = 11. 8，1H)，6. 27(s，1H)，2. 05(s，0H)，1. 63(s，3H)，1. 25(s，5H)。 在一个装有氩气通入口的圆底烧瓶中，将2-氯-4-氟-1-甲氧基苯(lOmmol，
1.6g)溶于无水THF(20mL)并冷却至-65 °C。保持温度低于_55°C，滴加n-BuLi (11. 2mmol,
2.5M，4. 5mL)，反应在_65°C下保持30min，然后在一次性加入DMF之前冷却至-78 °C。在 冷却浴上保持30min，然后恢复至室温，倒入冰水中并用乙醚萃取。合并的有机相用Na2S04 干燥并在真空中浓缩。得到白色固体状标题化合物(1.71g，90% )。NMR(400MHz,
1H)。6-氯,-2-氟-3-(氟甲氧某)苯甲酵
CDC13 6 10. 46 (s, 1H)，7. 16-7. 01 (m, 3H)，3. 95 (d，J = 1. 5，3H)。2~ 氯-6-氟-3-羟基苯甲醛 将2-氯-6-氟-3-甲氧基苯甲醛(9mmol，1. 71 g)溶于CH2C12并在冰浴上冷却至 0°C。在15分钟内滴加三溴化硼(18. 6mmol, 1M，18. 6mL)。将反应混合物恢复至室温过夜， 然后用冰水淬灭并用CH2C12萃取。用Na2S04干燥并在真空下浓缩。得到油状标题化合物 (1. 4g,90% )。力 NMR(400MHz, CDC13) 6 10. 41 (s，1H)，7. 38—7. 14 (m，1H)，7. 07 (t，J = 9.4，
1H)，5. 75 (s，1H)。4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2,6- 二甲基苯甲酵 在装有氩气通入口的圆底烧瓶中，将4-羟基-2，6- 二甲基苯甲醛(9. Ommol，1. 2g) 溶于 THF(75mL)。加入 TEA(18mmol，1. 81g)后添加叔丁基氯二甲基硅烷(12mmol，1. 81g)。 将反应混合物在室温下保持2h，然后浓缩至硅藻土上。通过快速柱层析(洗脱液20% EtOAc/ 庚烷)纯化得到标题化合物(2. lg,88% )。NMR(400MHz, CDC13) 6 10. 30 (s, 1H)， 6. 35 (s, 2H)，2. 40 (d，J = 5. 9，7H)，0. 81 (s，9H)，0. 05 (s,6H)。胺 5-甲氧基嘧啶-2-胺 在MW反应器中加入2-氯-5-甲氧基嘧啶(0. 817g，5. 65mmol)和25%NH3(水 溶液)。将容器加盖并加热至150°C保持3h。将混合物蒸发至干。将得到的物质溶于 CH2C12 MeOH(l 1)并吸附至二氧化硅上。通过快速柱层析(洗脱液50-100% EtOAc/ 庚烷)纯化得到无色晶体状标题化合物(386mg,55% )。NMR(400MHz, dmso-J 8 8. 02 (s, 1H)，6. 06 (br S，1H)，3. 71 (s，3H)。异氰化物一般步骤GP46-(异氰基甲基)_2，3- 二氢苯并
rbin,4l 二氧芑(dioxine) 向装有搅拌子的丽小瓶中加入(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)甲胺 (5mmol,825mg)和甲酸乙酯(lmL)。将小瓶加盖并加热至120°C保持15min。粗产物通过GCMS 检验，然后在真空中浓缩。将粗产物溶于CH2C12中，在将小瓶重新加盖前加入Burgess试剂 (7. 5mmol, 1. 79g)。将混合物在MW反应器中加热至100°C保持lOsec，然后通过二氧化硅填 料过滤(洗脱液庚烷/CH2C12 3 1至CH2C12 100% ),得到标题化合物(430mg, 50% )0 匪R (400MHz，CDC13) 8 6. 89-6. 85 (m, 2H)，6. 82-6. 77 (m, 1H)，4. 51 (s，2H)，4. 28-4. 22 (m, 4H)。13C NMR(100MHz, CDC13) 8 159. 7，143. 8，143. 6，125. 5,119. 7,117. 6,115. 8,64. 3， 64. 2,44. 9.其他结构片段2-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲氧基咪哔并「l，2_a1吡啶_3_胺 在装有磁力搅拌子的丽小瓶中，将6-甲氧基吡啶-2-胺(1. Ommol，124mg)、
在N2 下将 6-氟吡啶-2-胺(5. 00g，44. 6mmol)和 Boc20(ll.7g，53. 5mmol)溶于 THF(lOOmL)中并冷却至0°C。滴加NaHMDS (26. 8mL, 2M的THF溶液)，将反应混合物恢复至 室温过夜。蒸发溶剂，残余物在EtOAc和盐水之间分离。有机相用盐水洗涤、干燥并浓缩。 快速柱层析(二氧化硅，0-20%庚烷/EtOAc)得2. 14g 6-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯 和5. 73g N，N-二-叔丁氧羰基-6-氟吡啶-2-胺。
综合产率63%。6-氟吡啶-2-基氨 基甲酸叔丁酯力 NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 86-7. 65 (m，2H)，7. 27 (s, 1H) ,6. 63-6. 46 (m, 1H)， 1.51(s，9H)。N，N-二-叔丁氧羰基-6-氟吡啶-2-胺"H NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 80 (td, J = 0. 7Hz，8. 2Hz, 1H)，7. 21-7. 12 (m, 1H)，6. 83 (dd, J = 2. 8Hz，8. 1Hz, 1H)，1. 44 (s, 18H)
2- (6-氨某吡啶-2-某氧某)乙醇HQ 在丽小瓶中将6-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(lO.Ommol)或N，N_ 二-叔丁氧 羰基-6-氟吡啶-2-胺(6.0mmol)溶于无水THF(10mL)和乙二醇(6mL)中。通过氮气流小 心地分批加入NaH(3eq， 55w%的油)。停止冒泡后，将小瓶加盖并在丽中加热(140°C， 30min)。向反应混合物中加入盐水和EtOAc，摇动并分离，有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。 所得的两相油状混合物在庚烷和甲醇之间分离，将甲醇相浓缩并通过快速柱层析(二氧化 娃，10-80%庚烷/EtOAc)得到52-58%的所需产品。在一次制备中使用N，N-二-叔丁氧羰基-6-氟吡啶-2-胺(6.0mmol)并且使 用丽加热(120 °C，30min)，可分离14 %的N-叔丁氧羰基-2- (6-氨基吡啶-2-基氧基) 乙醇和36%的标题化合物。2-(6_氨基吡啶-2-基氧基)乙醇力NMR(400MHz, CDC13) 8 7. 35 (dd, J = 7. 9Hz，1H)，6. 11 (d，J = 7. 9Hz，1H)，6. 07 (d，J = 7. 8Hz，1H)，4. 38-4. 30 (m, 2H)，4. 04(s，2H)，3. 93-3. 83 (m, 3H)。13C NMR(100MHz, CDC13) 8 163. 4，157. 0，140. 9，100. 4， 99. 3,68. 5,62. 6。N_叔丁氧羰基-2-(6-氨基吡啶-2-基氧基)乙醇屮匪R(400MHz，CDC13) 8 7. 51 (dd, J = 7. 9Hz, 1H)，7. 45 (d, J = 7. 9Hz, 1H)，7. 00 (s, 1H) ,6. 42 (d, J = 8. 0Hz, 1H)， 4. 42-4. 28 (m, 2H)，3. 97-3. 85 (m, 2H)，1. 51 (s，9H)。2-(3，5-二氟吡啶-4-基)(2，3-二
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2_氟-6-甲氧基苯甲醛(1.2mmOl，190mg)和高分子担载的钪(III)双(三氟甲磺酸盐) (0. 05mmol,14mg)溶于甲醇(5mL)。加入三甲基氰硅烷(3mmol，297mg)，将小瓶加盖并 在丽反应器中加热至140°C保持20min。将小瓶去盖并加入硫酸(浓的，5滴)，让反应 混合物在室温下搅拌5min，然后通过SCX滤筒。粗产品通过快速柱层析纯化(洗脱液: 0-50% EtOAc/庚烷)，得到标题化合物(106mg，36% )。LCMS m/z 292[M+H]+，纯度(UV/ MS)93/78。6-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯+N, N- 二-叔丁氧羰基-6-氟吡啶-2-胺
氢苯并「b]「l，4] 二氧,芑-6-某)-5-氟眯卩半并「l，2-a]吡啶-3-胺F NH c根据 GP5 使用 6-氟吡啶-2-胺(7. 5mmol，840mg)、3，5-二氟异烟碱醛(9mmol， 1290mg)和6-异氰基-2，3-二氢苯并[b]-[l，4] 二氧芑(9mmol，1449mg)制备。通过快 速柱层析(洗脱液20-50% EtOAc/庚烷)纯化该化合物得到标题化合物(1. 22g，34% )0 匪R(400MHz，CDC13) S 8. 41 (s，1H)，7. 48(dd，J = 0.8 and 9. 1Hz，1H)，7. 31-7. 17 (m， 1H)，6. 72-6. 58(m，1H)，6. 45-6. 37(m，1H)，6. 03(dt，J = 2.4 and 2. 9Hz，1H)，5. 30 (s， 1H)，4. 23-3. 98(m，3H)。LCMS m/z 399[M+H]+，纯度(UV/MS)92/75。2~(2~(3,5~ 二 氟吡 啶-4-某)-3-(2，3-二氢苯并「b]「l，4] 二氧芑-6-某氨某)眯啤并「l，2-a]吡啶-5-某将 2-(3，5-二氟吡啶-4-基)-N-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑 _6_ 基)_5_ 氟 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(638mg, 1. 60mmol)溶解在THF(lOmL)和乙二醇(107 u L, 1. 2eq) 中，并且在N2中冷却至0°C，然后添加NaH(92. 3mg, 1. 92mmol， 50w%的油)。在0°C下搅 拌lOmin，然后在60°C下搅拌过夜。反应混合物在盐水和EtOAc之间分离，干燥并浓缩。通 过快速柱层析(二氧化硅，0-5% MeOH/DCM)纯化粗混合物，得到427mg的物质，该物质通过 LCMS和1H-NMR显示为约1 1的产物和二聚物的混合物。在下一步骤中直接使用该混合 物。LCMS m/z 441[M+H]+，纯度(UV/MS) 49/52。3-氯-4-(3-(2，3-二氢苯并「bl「1，41 二
氧,芑-6-某M某卩半并「l，2-a]吡啶-2-某酚F NH r 根据GP5使用6-氟吡啶-2-胺(0. 5mmol,56mg)、2_氯-6-氟_4_羟基苯甲醛 (0. 60mmol, 104mg)和 6-异氰基-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑(0. 60mmol,97mg)制 备。通过快速柱层析(洗脱液50% EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(86mg，40% )。 NMR(400MHz，CD30D) S 7. 40-7. 28(m，2H)，6. 74(dd，J = 1. 4，2. 3，1H)，6. 60-6. 48 (m， 3H)，6. 06-5. 96 (m, 2H)，4. 16-4. 05 (m, 4H)。LCMS m/z 430 [M+H] +，纯度(UV/MS) 87/45。
2-(2-(4-(叔丁某二甲某甲硅氧某)-2，6_ 二甲某苯某)-3-(2，3_ 二氢苯并「b]「l，4] 二氧
r\
芑-6-某氨某)眯啤并「l，2-a]吡啶-5-某氧某)乙醇 根据GP5使用2-(6-氨基吡啶-2-基氧基)乙醇(2. 5mmol,385mg)、4_(叔丁基二 甲基甲硅氧基)-2，6_ 二甲基苯甲醛(3. 0mmol,792mg)和6-异氰基-2，3-二氢苯并[b] [1， 4] 二氧芑(3. 0mmol,483mg)制备。通过快速柱层析(洗脱液5% MeOH/CH2Cl2)，得到标题化 合物(473mg,34% )。NMR(400MHz,CD30D) 8 7. 16(t, J = 7. 9,1H) ,6. 38(d, J = 8. 6，1H)， 6. 35 (s, 2H)，6. 18 (dj = 8. 0，1H)，5. 92 (d, J = 8. 0,1H)，5. 86-5. 73 (m, 3H)，4. 02-3. 96 (m, 2H)，3. 95-3. 86 (m, 6H)，1. 91 (s，6H)，0. 80 (s,9H)，0. 04 (s,6H)。4~ 甲基苯磺酸 2~ (2~ (4~ (叔 丁某二甲某甲硅氧某)-2，6-二甲某苯某)-3-(2，3-二氢苯并「b]「l，4] 二氧芑-6-某氨 将2-(2-(4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2，6-二甲基苯基)-3-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑-6-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基氧基)乙醇(0. 5mmol,280mg)溶解 在DCM(lOmL)中，加入TEA(2. 5mmol，252mg)和甲苯磺酰氯(0. 6mmol，114mg)，反应混合物 在室温下保持48h。将粗产品浓缩至硅藻土上，并通过快速柱层析(洗脱液0_50% EtOAc/ 庚烷)纯化，得到标题化合物(130mg,36% )。NMR(400MHz, CD30D) 8 7. 59 (d, J = 7. 5， 1H)，7. 40 (d, J = 7. 4，1H)，7. 15 (d，J = 8. 0，2H)，7. 05-6. 96 (m, 1H)，6. 87 (t，J = 8. 2，1H)， 6. 34(s，3H)，5. 87-5. 60 (m，3H)，4. 09-3. 73(m，8H)，1. 95(s，6H)，0. 79(s，9H)，0. 02(s，6H)。 LCMS m/z 716[M+H]+，纯度(UV/MS) 95/61。2- (2- (4-(叔丁基二 甲基甲硅氧基)_2，6- 二氟 苯基)-3-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑-6-基氨基)咪哔并「l，2-a1吡啶基氧基) 根据GP5使用2- (6-氨基吡啶-2-基氧基)乙醇(2. 5mmol, 385mg)、4_ (叔丁 基二甲基甲硅氧基)-2，6_ 二氟苯甲醛(3.0mmol，816mg)和6-异氰基-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑(3.0mmol，483mg)制备。通过快速柱层析(洗脱液0_50 % EtOAc/庚 烷)纯化,得到标题化合物(309mg, 22% ) o NMR(400MHz, CD30D) 8 7. 01 (dd, J = 0. 8， 9. 0，1H)，6. 89 (dd, J = 7. 4,9. 0,1H)，6. 50-6. 41 (m, 1H)，6. 27-6. 16 (m, 2H)，5. 86 (dd, J =
2.5,7. 1，2H)，5. 71 (d, J = 7. 4，1H)，5. 23 (s，1H)，4. 00-3. 87(m，4H)，3. 87-3. 79(m，2H)，
3.50-3. 36 (m，2H)，0. 75(s，9H)，0. 03(s，6H)。13C NMR(100MHz, CDC13) 8 162. 8，162. 7， 160. 4，160. 2，157. 5，150. 9，145. 6，144. 4，142. 6，136. 8, 131. 9,126. 4，121. 5, 117. 9, 110. 8，106. 4，104. 3，104. 0，102. 3,89. 7,71. 4,64. 9,64. 3,60. 8,25. 7，18. 4,-4. 2。LCMS m/ z 570 [M+H] +，纯度(UV/MS) 82/60。4-甲基苯磺酸2- (2- (4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2, 6-二氟苯某)-3-(2，3_二氢苯并「b]「1，4] 二氧芑-6-某氨某)眯啤并「l，2-a]吡啶-5-某 将2-(2-(4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2，6-二氟苯基)-3-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑-6-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基氧基)乙醇(0. 54mmol, 309mg)溶 解在DCM(lOmL)中，加入TEA(2.7mmol，273mg)和甲苯磺酰氯(0. 87mmol，165mg)，反应混合 物在室温下保持48h。将粗产品浓缩至硅藻土上，并通过快速柱层析(洗脱液50%Et0Ac/ 庚烷)纯化，得到标题化合物(209mg,54% )。NMR(400MHz, CD30D) 8 7. 55 (d，J = 8. 1， 2H) ,7. 06 (d, J = 8. 1,2H) ,6. 99 (d, J = 9. 0，1H)，6. 89-6. 77 (m，1H)，6. 35-6. 28 (m，1H)， 6. 27-6. 16 (m, 2H)，5. 75-5. 67 (m, 2H)，5. 64 (d, J = 9. 5，1H)，5. 14 (s, 1H)，4. 02-3. 77 (m, 8H)，2. 17 (s, 3H)，0. 76 (s,9H)，0. 04 (s,6H)。最终化合物实施例(通过 MCR) —般步骤 6卩52-(2-氯-6-氟苯基)4-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑-6-基)-5-乙基咪哔并「1， 称量6-乙基吡啶-2-胺(0. 25mmol，30mg)、2-氟-6-甲氧基苯甲醛(0. 30mmol, 47mg)和6-异氰基-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑(0. 30mmol，48mg)，加入丽反应器 中。加入1，4_ 二噁烷(4mL)和氯化锌(0.02mmOl，3mg)，并将容器密封。在丽反应器 中140°C下加热反应混合物20min。粗产品通过SCX离子交换柱，然后吸附在硅藻土上通 过快速柱层析纯化(洗脱液0-50%Et0Ac/庚烷)，得到标题化合物(98mg，93%)。 NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 53 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，7. 26-7. 21(m，2H)，7. 17(dd, J = 9. 0,6. 9Hz, 1H)，7. 04-6. 98 (m, 1H)，6. 61-6. 57 (m, 2H)，6. 00-5. 94 (m, 2H)，5. 15 (s，1H)，4. 17-4. 10 (m,4H), 3. 16(q，J = 7. 3Hz，2H)，1. 29 (t，J = 7. 3Hz，3H)。13C NMR(100MHz, CDC13) 8 (有意义的 信号)144. 1，142. 0，141. 8，130. 1，130. 0，125. 2，125. 2，125. 0，117. 6，116. 2，114. 2，114. 0， 111. 2,106. 6,102. 4,64. 5,64. 0,24. 3,13. 30 LCMS m/z 424[M+H]+，纯度(UV/MS)93/51。 4-(3-(2，3-二氢苯并[b]「1，4] 二氧,芑-6-某tt某卩半并「l，2_a]吡啶-2-某)_3， 根据GP5使用6-氟吡啶-2-胺(1. (kimol，112mg)、2，6_ 二甲基_4_羟基苯甲 醛(1. 2mmol, 180mg)和 6-异氰基-2，3- 二 氢苯并[b] [1,4] 二氧芑(1. 2mmol, 193mg) 制备。通过快速柱层析纯化(洗脱液50%Et0Ac/庚烷)，得到标题化合物(198mg， 49% ) o 匪R(400MHz，CD30D) 8 7. 38-7. 29 (m, 2H)，6. 59-6. 53 (m, 2H)，6. 53-6. 50 (m, 2H)， 5. 99 (dd, J = 8. 6,2. 7Hz, 1H)，5. 94 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，4. 16-4. 07(m，4H)，2. 05(s，6H)。13C NMR(100MHz, CD30D) 8 (有意义的信号)156. 8，143. 9，141. 8，140. 3，140. 2，139. 2，136. 4， 126. 2，126. 1，123. 1，116. 8，113. 6，112. 0，106. 3，101. 8,93. 3,64. 4,63. 8，19. 3。LCMS m/z 406 [M+H] +，纯度(UV/MS) 94/67。2-(2-氯-6-氟苯基)(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧 根据GP5使用5-氟吡啶-2-胺(0. 50mmol,56mg)、2_氟_6_甲氧基苯甲醛 (0. 60mmol,97mg)和 6-异氰基-2，3-二 氢苯并[b] [1,4] 二氧芑(0. 60mmol,98mg)制 备。通过快速柱层析纯化(洗脱液0-50%Et0Ac/庚烷)，得到标题化合物(llOmg， 53 % ) o NMR(400MHz, CDC13) 8 7. 80-7. 75 (m, 1H)，7. 64(ddd, J = 9. 8,4. 9,0. 6Hz, 1H)， 7. 31-7. 25 (m, 2H)，7. 19-7. 12 (m, 1H)，7. 09-7. 02 (m, 1H)，6. 70-6. 64 (m, 1H)，6. 10-6. 03 (m, 2H), 5. 42 (s, 1H), 4. 21-4. 13(m，4H)。13C 匪R(100MHz，CDC13) 8 163. 3+160. 8 (d, J = 250Hz)， 155. 3+153. 0(d, J = 238Hz)，145. 1,141. 0，139. 0，138. 4，136. 3，131. 3，131. 2，131. 1， 126. 3，119. 7，119. 7，119. 6，118. 7，117. 7，115. 2，115. 0，110. 8，110. 4，108. 1，103. 8,65. 4， 64.9。LCMS m/z 414[M+H]+，纯度(UV/MS) 98/70。2-(3，5-二氟吡啶-4-基)(2，3-二
5-二甲基苯酚
芑(dioxin)-6-基)-6－氟咪哔并「l，2-a1吡啶－3－胺氢苯并 「b1「l，4] 二氧芑-6-某氨某)-5-甲某眯啤并「l，2-a]吡啶-2-某)-3，5_ 二氟苯酚 根据GP5使用6-甲基吡啶-2-胺(0. 25mmol,27mg)、3，5- 二氟异烟碱醛 (0. 30mmol,43mg)和 6-异氰基-2，3-二 氢苯并[b] [1,4] 二氧芑(0. 30mmol,48mg)制 备。通过快速柱层析纯化(洗脱液0-100%Et0AC/庚烷)，得到标题化合物(24mg， 24% )。力 NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 43-8. 35 (m，2H)，7. 52 (d, J = 9. 1Hz, 1H)，7. 21-7. 08 (m, 1H)，6. 66-6. 58 (m, 1H)，6. 58-6. 46 (m, 1H)，5. 99-5. 86 (m, 2H)，5. 28 (s, 1H)，4. 18-4. 04 (m, 4H)，2. 73(s，3H)。13C 匪R(100MHz，CDC13) S 157. 9+155. 3 (d，J = 262Hz)，144. 2，141. 6， 137. 0，136. 4，134. 6，134. 3，125. 9, 117. 8, 116. 3, 114. 1, 113. 1, 106. 4，105. 5，102. 2， 64. 5，63. 9，19. 0。LCMS m/z 395[M+H]+，纯度(UV/MS)88/67。4-(3~(2,3~ 二 根据GP5使用6-甲基吡啶-2-胺(0. 25mmol，27mg)、2，6_ 二氟-4-羟基苯甲醛 (0. 30mmol,47mg)和 6-异氰基-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑(0. 30mmol,48mg)制备。 通过快速柱层析纯化(洗脱液0-100% EtOAc/庚烷)，得到标题化合物(61mg，60% )。咕 NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 45 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，7. 10(dd, J = 9. 0,6. 9Hz, 1H)，6. 67-6. 56 (m, 1H)，6. 49 (d, J = 6. 8Hz, 1H)，6. 42-6. 31 (m, 2H)，6. 03-5. 87 (m, 2H)，5. 25 (s, 1H)，4. 63 (bs, 1H)，4. 20-4. 03(m，4H)，2. 70(s，3H)。13C NMR(100MHz, CDC13) 8 162. 4+160. 0 (d, J = 246Hz)，162. 3+159. 9(d，J = 246Hz)，160. 7+160. 5+160. 4 (t，J = 15Hz)，144. 1，142. 0， 138. 6，136. 8，136. 5, 131. 4，125. 9，123. 0, 117. 7, 114. 8, 113. 9, 113. 1, 106. 7，105. 9， 102. 4，64. 5，63. 9，18. 9。LCMS m/z 410[M+H]+，纯化(UV/MS)93/45。2~(2~ 氯-6-氟苯 基)-N-(2，3-二氢苯并「b11「l，4l 二氧芑-6-基)-6_甲氧基咪哔并「l，2-a1吡啶_3_胺 根据GP5使用5-甲氧基吡啶-2-胺(0. 25mmol，31mg)、2，6-二氟-4-羟基苯甲 醛(0. 30mmol,47mg)和 6-异氰基-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑(0. 30mmol，48mg)制 备。通过快速柱层析纯化(洗脱液0-50%Et0Ac/庚烷)，得到标题化合物(57mg，54%)。 NMR(400MHz，CDC13) S 7. 40-7. 24(m，3H)，7. 14-7. 08(m，2H)，6. 52(d，J = 8.6Hz，lH)， 6. 19 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，6. 03 (dd, J = 8. 6,2. 7Hz, 1H)，5. 99 (d, J = 2. 6Hz, 1H)，5. 34 (s， 1H), 4. 13-4. 04(m，4H)，3. 80(s，3H)13C NMR(100MHz, CDC13) 8 166. 5+164. 0(d, J = 250Hz)， 156. 1，148. 7，147. 7，146. 7，140. 2，139. 6，136. 6，134. 3+134. 2 (d，J = 9Hz)，131. 4，128. 8， 127. 2,125. 4+125. 2(d, J = 20Hz), 120. 6,117. 7+117. 4(d, J = 23Hz)，112. 2，110. 6， 106. 1,93. 0,68. 3,67. 8,59. 80 LCMS m/z 426[M+H]+，纯度(UV/MS)96/94。4-(3-(2, 3- 二 氢苯并「b]「l，4] 二氧芑-6-某氨某)-5-氟眯啤并「l，2-a]吡啶-2-某)-3，5-二氟苯酚 根据GP5使用6-氟吡啶-2-胺(1. Ommol，112mg)、2，6_ 二氟_4_羟基苯甲醛 (1. 2mmol,190mg)和 6-异氰基-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑(1. 2mmol，196mg)制备。 通过快速柱层析纯化(洗脱液50%Et0Ac/庚烷)，得到标题化合物(154mg，37%)。匪R (400MHz，CD30D) 8 7. 45-7. 23 (m, 2H)，6. 63-6. 48 (m, 2H)，6. 48-6. 38 (m, 2H)， 5. 99(dd, J = 8. 7,2. 6Hz, 1H)，5. 95(d, J = 2. 5Hz, 1H)，4. 13-4. 05(m，4H)。13C NMR(100MHz, CD30D) 8 164. 3+161. 8 (d，J = 247Hz)，164. 2+161. 7 (d，J = 247Hz)，161. 6+161. 4+161. 3 (d, J = 15Hz)，152. 9+150. 3 (d，J = 269Hz)，146. 2，145. 4，142. 9，138. 0，132. 4，128. 1，123. 9， 118. 3，113. 6，107. 8，103. 3，100. 2+99. 9 (d，J = 28Hz)，95. 0+94. 8 (d，J = 17Hz) ,65. 8, 65.3。LCMS m/z 414[M+H]+，纯度(UV/MS)97/60。2-(3，5-二氯吡啶-4-基)(2，3-二氢 根据GP5使用5-甲氧基吡啶-2-胺(0. 25mmol，31mg)、3，5_ 二氯-4-吡啶甲醛 (0. 30mmol,53mg)和 6-异氰基-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑(0. 30mmol,48mg)制备。 通过制备性薄层层析纯化(洗脱液5%甲醇/庚烷)，得到标题化合物(3mg，3%)。 NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 46 (s, 1H)，7. 49(dd, J = 9. 7,0. 7Hz, 1H)，7. 32(dd, J = 2. 3,0. 7Hz, 1H) ,7. 01 (dd, J = 9. 7,2. 4Hz，1H)，6. 63-6. 53 (m, 1H) ,6. 03-5. 94(m，2H)，5. 10 (s，1H)， 4. 14-4. 03(m，4H)，3. 69(s，3H)。LCMS m/z 414[M+H]+，纯度(UV/MS) 91/60。3-(3-(2, 3-二 氢苯并「b]「l，4] 二氧芑-6-某氨某)-5-甲氧某眯啤并「l，2-a]吡啶-2-某)-2，4-二氟 根据GP5使用6-甲氧基吡啶-2-胺(2. 5mmol，310mg)、2，6-二氟-3-羟基苯甲 醛(3. 0mmol,474mg)和 6-异氰基-2，3-二氢-苯并[b] [1,4] 二氧芑(3. 0mmol,483mg) 制备。标题化合物从原始反应混合物中沉淀析出，通过过滤收集并随后用乙醚(243mg， 23 % )冲洗。NMR (400MHz，CD30D) 8 7. 45-7. 28 (m，2H)，6. 97-6. 82 (m，1H)，6. 76 (t，J = 8. 8,1H) ,6. 53 (d, J = 8. 7，1H)，6. 35-6. 23 (m，1H)，6. 00 (dd，J = 2. 6，8. 6，1H)，5. 94 (d， J = 2. 6，1H), 4. 22-3. 98(m，4H)，3. 80(s，3H)。13C NMR(100MHz, CD30D) S (有意义的信 号)152. 2，145. 1，143. 8，142. 3，136. 4，123. 9,117. 5,116. 7,110. 0，109. 8，107. 9，106. 7， 102. 2，64. 4，63. 8，56. 2。LCMS m/z 426[M+H]+，纯度(UV/MS) 99/98。2-氯-3-(3-(2，3-二 氢苯并「b1「l，4l 二氧芑-6-基氨基)-5-甲氧基咪哔并「l，2-a1吡啶-2-基)-4_氟苯酚 根据GP5使用6-甲氧基吡啶-2-胺(1. 7mmol，210mg)、2-氯-6-氟-3-羟基苯甲 醛(2. 0mmol,348mg)和 6-异氰基-2，3-二氢-苯并[b][l，4] 二氧芑(2. 0mmol,322mg)制 备。标题化合物从原始反应混合物中沉淀析出，通过过滤收集并随后用甲醇(232mg，30%) 冲洗。NMR(400MHz, DMSO) S 10. 07 (s，1H)，7. 32-7. 21 (m，1H)，7. 21-7. 13 (m，2H)，7. 04 (t， J = 8. 8，1H)，7. 00-6. 92 (m, 1H)，6. 51 (d，J = 8. 6，1H)，6. 24 (d, J = 7. 4，1H)，5. 99 (dd, J = 2. 6,8. 7，1H)，5. 90(d, J = 2. 6，1H)，4. 17-3. 94(m，4H)，3. 77(s，3H)。13C 匪R(100MHz，CD30D) 8 (有意义的信号)153. 5，152. 3，149. 6，144. 9，143. 8，136. 4，116. 7，113. 7，113. 5，106. 9， 102. 4,64. 4,63. 8,56. LCMS m/z 442[M+H]+，纯度(UV/MS)97/50。一般步骤 GP6在MW反应器中将氨基-吡啶(0. 53mmol)、异腈(0. 53mmol)、醛(0. 53mmol)和ZnCl2(10% )混合并且溶解/悬浮于1，4_ 二噁烷(4mL)。将容器加盖并加热至140°C保持 20min。将溶剂蒸发，粗产品通过快速柱层析纯化(2-5%Me0H/CH2Cl2)。在某些情况下需要 通过 pTLC(2-5% MeOH/CH2Cl2)进一步纯化。2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(2, 3-二氢苯并「bl 根据GP6通过在1,4- 二噁烷(4. OmL)中使用2_氨基吡啶(30. 0mg，0. 32mmol)、 2_氯-6-氟苯甲醛(50. 0mg，0. 32mmol)、2，3- 二氢_6_异氰基-1，4-苯并二氧芑 (51. 8mg,0. 32mmol)、氯化锌(4. 4mg,0. 03mmol)制备，得到标题化合物(28. 6mg,23% ) NMR(CDC13,400MHz) 8 7. 92-7. 91 (m, 1H, ArH), 7. 80-7. 78 (m, 1H, ArH), 7. 27-7. 26 (m, 3H, ArH)，7. 10-7. 06 (m, 1H, ArH)，6. 90-6. 89 (m, 1H, ArH)，6. 66-6. 63 (m, 1H, ArH)，6. 06-6. 05 (m, 2H, ArH) ,5. 54 (br s，1H，NH)，4. 16-4. 11 (m，4H，CH2CH2)，2. 04 (s，3H，CH3)。LCMS m/ z396[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/98。2-(2-氯-6-氟苯基)(2, 3-二氢苯并「bl「1,41 二 根据GP6通过在1，4_ 二噁烷(4. OmL)中使用2_氨基~4~甲基吡啶(34. 6mg， 0. 32mmol)、2_ 氯-6-氟苯甲醛(50. Omg, 0. 32mmol) ,2,3- 二氢-6-异氰基-1,4-苯并二氧 芑(51. 8mg，0. 32mmol)、氯化锌(4. 4mg，0. 03mmol)制备，得到标题化合物(23. 6mg, 18% )。 NMR (CDC13,400MHz) 8 7. 54-7. 53 (m, 1H, ArH)，7. 05-7. 03 (m, 3H, ArH)，6. 80-6. 82 (m, 1H, ArH)，6. 46-6. 42 (m, 2H, ArH)，5. 85-5. 84 (m, 2H, ArH)，5. 19 (br s, 1H, NH)，3. 94-3. 93 (m, 4H, CH2CH2)，2. 06(s，3H，CH3)。LCMS m/z 410[M+H]+，纯度(UV/MS) 97/93。2~(2~ 氯 ~6~ 氟 苯基)-N-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑-6-基)-8-甲基咪哔并「l，2-a1吡啶_3_胺 根据GP6通过在1，4_ 二噁烷(4. OmL)中使用2_氨基~4~甲基吡啶(34. 6mg， 0. 32mmol)、2_ 氯-6-氟苯甲醛(50. Omg, 0. 32mmol) ,2,3- 二氢-6-异氰基-1,4-苯并二氧
芑(51. 8mg，0. 32mmol)、氯化锌(4. 4mg，0. 03mmol)制备，得到标题化合物(14. lmg, 11% ) NMR (CDC13, 400MHz) 8 7. 78-7. 76 (m, 1H, ArH)，7. 28-7. 25 (m, 2H, ArH)，7. 10-7. 04 (m, 2H, ArH)，6. 78-6. 77 (m, 1H, ArH)，6. 65-6. 63 (m, 1H, ArH)，6. 07-6. 06 (m, 2H, ArH)，5. 43 (br s，lH，NH)，4. 15-4. ll(m，4H，CH2CH2)，2. 04 (s，3H，CH3)。LCMS m/z 410 [M+H].，纯度(UV/ MS) 99/84。2-(2,6-二氟-4-(2-氟乙氧基)苯基)-N_ (2, 3-二 氢苯并「b1「l,4l 二氧
芑-6-基)-5-甲基咪唑并「1, 2-al吡啶-3-胺 根据GP6通过在1，4_ 二噁烷(8. OmL)中使用2_氨基_6_甲基吡啶(58. Omg, 0. 53mmol) ,2,3- 二氢-6-异氰基-1，4-苯并 二氧芑(86. 0mg,0. 53mmol) ,2,6- 二 氟-4-(2_ 氟乙氧基)苯甲醛(108. 0mg,0. 53mmol)、氯化锌(J. 0mg,0. 05mmol)制 备，得到标题化合物(7. 5mg, 4 % ) o NMR(CH3OD, 400MHz) 8 7. 41-7. 39 (m, 1H, ArH)， 7. 24-7. 22 (m, 1H, ArH)，6. 65-6. 62 (m, 3H, ArH)，6. 54-6. 52 (m, 1H, ArH)，5. 89-6. 84 (m, 2H, ArH)，4. 76-4. 74 (m, 1H, CH2)，4. 64-4. 62 (m, 1H, CH2)，4. 27-4. 25 (m, 1H, CH2)，4. 20-4. 18 (m, 1H，CH2)，4. 12-4. 10(m，4H，CH2CH2)，2. 04(s，3H，CH3)。LCMS m/z 456 [M+H]纯度(UV/ MS) 98/67。5-(3-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑 基氨基)-5-甲基咪哔并「l，2_a1 吡
啶-2-基)-2-(2-氟乙氧基)苯酚 根据GP6通过在1，4_ 二噁烷(8. OmL)中使用2_氨基_6_甲基吡啶(58. Omg, 0. 53mmol)、2，3- 二氢 _6_ 异氰基 _1，4_ 苯并二氧芑(86. 0mg，0. 53mmol)、4_(2_ 氟乙氧 基)-3_羟基苯甲醛(98. 0mg，0. 53mmol)、氯化锌(7. 0mg，0. 05mmol)制备，得到标题化合物 (30. 8mg, 14% ) o NMR(CH30D, 400MHz) 8 7. 50-7. 49 (m, 1H, ArH), 7. 42-7. 36 (m, 2H, ArH)， 7. 20-7. 16 (m, 1H, ArH)，6. 92-6. 90 (m, 1H, ArH)，6. 64-6. 62 (m, 1H, ArH)，6. 58-6. 56 (m, 1H, ArH)，5. 97-5. 95 (m, 1H, ArH)，5. 91-5. 90 (m, 1H, ArH)，4. 76-4. 74 (m, 1H, CH2)，4. 67-4. 66 (m, 1H, CH2)，4. 29-4. 27 (m, 1H, CH2)，4. 21-4. 19 (m, 1H, CH2)，4. 13-4. 07 (m, 4H, CH2CH2)，2. 00 (s, 3H, CH3)。LCMS m/z 436 [M+H]+，纯度(UV/MS) 100/78。LCMS m/z 403 [M+H]+，纯度(UV/ MS) 97/74。N-(2，3-二氢苯并「bl「1，41 二氧芑 基)-2-(4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯 根据GP6通过在1，4_ 二噁烷(8. OmL)中使用2_氨基_6_甲基吡啶(58. Omg, 0. 53mmol)、2，3- 二氢 _6_ 异氰基 _1，4_ 苯并二氧芑(86. 0mg，0. 53mmol)、4_(2_ 氟乙氧 基)_3_甲氧基苯甲醛(98. 0mg，0. 53mmol)、氯化锌(7. 0mg，0. 05mmol)制备，得到标题化合 物(58. 8mg,25%) o'H NMR(CH30D, 400MHz) 8 7. 58-7. 50 (m, 3H, ArH), 7. 14-7. 10 (m, lH,ArH)， 6. 81-6. 80 (m, 1H, ArH)，6. 73-6. 71 (m, 1H, ArH)，6. 50-6. 48 (m, 1H, ArH)，6. 16-6. 15 (m, 1H, ArH)，6. 00 (br s, 1H, ArH)，4. 82-4. 81 (m, 1H, CH2)，4. 71-4. 69 (m, 1H, CH2)，4. 27-4. 26 (m, 1H, CH2)，4. 20-4. 15 (m, 5H, CH2)，3. 75 (s, 3H, 0CH3)，2. 75 (s, 3H, CH3)。LCMS m/z 450 [M+H]+，纯度 (UV/MS) 94/41。2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(2, 3-二氢苯并[b]「1,41 二氧芑 基)-5-(三 根据GP6在1，4- 二噁烷(5. OmL)中使用2_氨基_6_(三氟甲基)吡啶(86. Omg, 0. 53mmol) ,2,3- 二氢-6-异氰基-1,4-苯并二氧芑(86. Omg, 0. 53mmol)、2_ 氯-6-氟苯甲 醛(84. 0mg,0. 53mmol)、氯化锌(7. 0mg,0. 05mmol)制备，得到标题化合物(4. 7mg, 2 % ) NMR (CH30D, 400MHz) 8 7. 76-7. 75 (m, 2H, ArH)，7. 36-7. 32 (m, 2H, ArH)，7. 08-7. 04 (m, 2H, ArH)，6. 54-6. 52 (m, 1H, ArH)，6. 06-6. 05 (m, 1H, ArH)，6. 01-5. 99 (m, 1H, ArH)， 4. 15-3. 95(m，4H，CH2)。LCMS m/z 464[M+H]+，纯度(UV/MS)86/64。4-(3~(2,3~ 二氢苯 并「b1「l，4l 二氧芑-6-基氨基)-5-甲基咪哔并「l，2-a1吡啶-2-基)-3，5_ 二氟苄腈 根据GP6通过在1，4_ 二噁烷(5. OmL)中使用2_氨基_6_甲基吡啶(57. Omg, 0. 53mmol) ,2,3- 二氢-6-异氰基-1,4-苯并二氧芑(86. Omg, 0. 53mmol) ,3,5- 二氟-4-甲 酰基苄腈(89. 0mg,0. 53mmol)、氯化锌(7. 0mg,0. 05mmol)制备，得到标题化合物(4. 2mg， 2%)。LCMS m/z 419[M+H]+，纯度(UV/MS) 99/87。2~ (2，6- 二 氟-4- (2~ 氟乙氧基)苯某)-N-(2，3-二氢苯并「b]「l，4] 二氧芑-6-某)-5_甲某眯啤并「l，2-a]吡啶-3-胺 根据GP6通过在1，4_ 二噁烷(8. OmL)中使用2_氨基_6_甲基吡啶(58. Omg, 0. 53mmol) ,2,3- 二氢-6-异氰基-1，4-苯并 二氧芑(86. 0mg,0. 53mmol) ,2,6- 二 氟-4-(2-氟乙氧基)苯甲醛(58. 0mg，0. 53mmol)、氯化锌(7. 0mg，0. 05mmol)制备，得 到标题化合物(169. Omg, 70 % ) o NMR(CH30D, 400MHz) 8 7. 65-7. 62 (br s, 1H, NH)， 7. 33-7. 29 (m, 1H, ArH)，6. 73-6. 72 (m, 1H, ArH)，6. 59-6. 57 (m, 2H, ArH)，6. 55-6. 52 (m, 1H, ArH)，5. 89-5. 85 (m, 3H, ArH)，4. 76-4. 74 (m, 1H, CH2)，4. 64-4. 63 (m, 1H, CH2)， 4. 24-4. 23 (m, 1H, CH2)，4. 18-4. 16 (m, 1H, CH2)，4. 12-4. 07 (m, 4H, CH2CH2)，2. 74 (s, 3H, CH3)。LCMSm/z 456[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/80。2~(2,6~ 二 氟-4-(2-氟乙氧基)苯 某)-N-(2，3-二氢苯并「b]「l，4] 二氧芑-6-某)-5_甲氧某眯啤并「l，2-a]吡啶-3-胺 根据GP6通过在1，4_ 二噁烷(8. OmL)中使用6_甲氧基-吡啶_2_基胺 (66. 0mg，0. 53mmol) >2,3- 二氢 _6_ 异氰基-1，4-苯并 二氧芑(86. 0mg，0. 53mmol)、2， 6_ 二氟-4-(2-氟乙氧基)苯甲醛(108.0mg，0.53mmol)、氯化锌(7. Omg，0. 05mmol)制 备，得到标题化合物(72. Omg, 29 % )。屮 NMR(CH30D, 400MHz) 8 7. 26-7. 24 (m, 1H, ArH)， 7. 10-7. 09 (m, 1H, ArH)，6. 65-6. 63 (m, 2H, ArH)，6. 53-6. 51 (m, 1H, ArH)，6. 17-6. 15 (m, 1H, ArH)，5. 98-5. 96 (m, 1H, ArH)，5. 91-5. 90 (m, 1H, ArH)，4. 76-4. 74 (m, 1H, CH2)，4. 64-4. 62 (m, 1H, CH2)，4. 26-4. 24 (m, 1H, CH2)，4. 19-4. 17 (m, 1H, CH2)，4. 10-4. 06 (m, 4H, CH2CH2)， 3. 78(s，3H，0CH3)。LCMS m/z 472[M+H]+，纯度(UV/MS)90/83。4-(3~(2,3~ 二 氢苯并 「b1「l，4l 二氧芑-6-基氨基)-5-甲氧基咪哔并「l，2-a1吡啶-2-基)-3，5_ 二氟苯酚
根据GP6通过在1，4_ 二噁烷(8. OmL)中使用6_甲氧基-吡啶_2_基胺 (66. Omg, 0. 53mmol) >2,3- 二氢-6-异氰基-1,4-苯并二氧色(86. Omg, 0. 53mmol)、2，6- 二 氟-4-羟基苯甲醛(84. 0mg,0. 53mmol)、氯化锌(7. 0mg,0. 05mmol)制备，得到标题化合 物(72. Omg, 29 % )。屮 NMR (CH30D, 400MHz) 8 7. 30-7. 20 (m, 1H, ArH)，7. 12-7. 07 (m, 1H, ArH)，6. 54-6. 50 (m, 1H, ArH)，6. 44-6. 38 (m, 2H, ArH)，6. 20-6. 16 (m, 1H, ArH)，6. 00-5. 96 (m, 1H, ArH)，5. 93-5. 90 (m, 1H, ArH)，4. 10-4. 07 (m, 4H, CH2CH2)，3. 79 (s,3H, OCH3)。LCMS m/z 426[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/74。2-(2，6-二氯苯基)(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧 根据GP6通过在1,4- 二噁烷(8. OmL)中使用6_甲氧基-吡啶_2_基胺(66. Omg, 0. 53mmol) ,2,3- 二氢-6-异氰基-1,4-苯并二氧芑(86. 0mg，0. 53mmol) ,2,6- 二氯苯甲 醛(93. 0mg，0. 53mmol)、氯化锌(7. 0mg，0. 05mmol)制备，得到标题化合物(67. Omg, 29% )。 NMR (CDC13,400MHz) 8 7. 35-7. 32 (m, 3H, ArH)，7. 26-7. 19 (m, 2H, ArH)，6. 62-6. 60 (m, 1H, ArH)，6. 14-6. 10 (m, 2H, ArH)，6. 04-6. 02 (m, 1H, ArH)，4. 16-4. 12 (m, 4H, CH2CH2)，3. 78 (s, 3H, OCH3) o LCMS m/z 442[M+H]+，纯度(UV/MS) 96/80。2~ (2,6- 二氟苯基)_N_ (2，3~ 二氢苯并 根据GP6通过在1，4- 二噁烷(8. OmL)中使用6_甲氧基-吡啶-2-基胺(66. Omg, 0. 53mmol) ,2,3- 二氢-6-异氰基-1,4-苯并二氧芑(86. 0mg，0. 53mmol) ,2,6- 二氟苯甲 醛(76. 0mg,0. 53mmol)、氯化锌(7. 0mg,0. 05mmol)制备，得到标题化合物(18. 6mg,9% )。 NMR (CDCI3,400MHz) 8 7. 42-7. 30 (m, 2H, ArH) ,6. 99-6. 95 (m, 2H, ArH), 6. 64-6. 61 (m, 1H, ArH)，6. 38-6. 36 (m, 1H, ArH)，6. 21-6. 18 (m, 1H, ArH)，6. 05-6. 03 (m, 2H, ArH)，4. 16-4. 12 (m,
4H, CH2CH2)，3. 78(s，3H，0CH3)。LCMS m/z 410[M+H]+，纯度(UV/MS)95/84。2~(3,5~ 二氟 吡啶-4-某)-N-(2，3-二氢苯并「b]「l，4] 二氧芑-6-某)-5_甲氧某眯啤并「l，2_a]吡 根据GP6在1，4_ 二噁烷(8. OmL)中通过使用6_甲氧基-吡啶_2_基胺 (66. Omg, 0. 53mmol) >2,3- 二氢-6-异氰基-1,4-苯并二氧色(86. Omg, 0. 53mmol)、3，5- 二 氟-4-甲酰基吡啶(76. 0mg，0. 53mmol)、氯化锌(7. 0mg,0. 05mmol)制备，得到标题化合 物(67. Omg, 29 % ) NMR(CDC13，400MHz) S 7. 61-7. 59 (m，1H，ArH)，7. 44-7. 42 (m，1H， ArH)，6. 63-6. 61 (m, 1H, ArH)，6. 22-6. 19 (m, 2H, ArH)，6. 06-6. 05 (m, 3H, ArH)，5. 64-5. 63 (m, 1H, ArH), 4. 16-4. 13 (m, 1H, CH2CH2)，3. 88 (s，3H，OCH3)。LCMS m/z 411[M+H]+，纯度(UV/ MS) 87/60。N-(2,3-二氢苯并[b]「1,41 二氧芑 基)-2-(4-(2-氟乙氧基)-2,6-二甲基 根据GP6通过在1,4- 二噁烷(8. OmL)中使用6_甲氧基-吡啶_2_基胺(66. Omg, 0. 53mmol)、2，3- 二氢-6-异氰基-1，4-苯并二氧芑(86. 0mg，0. 53mmol)、4_(2_ 氟乙氧 基)-2，6-二甲基苯甲醛(104. 0mg,0. 53mmol)、氯化锌(7. 0mg,0. 05mmol)制备，得到标题 化合物(72. Omg, 29 % ) o NMR(CH30D, 400MHz) 8 7. 53-7. 47 (m, 1H, ArH)，6. 62-6. 60 (m, 3H, ArH)，6. 32-6. 30 (m, 1H, ArH)，6. 05-6. 01 (m, 3H, ArH)，5. 44 (br s, 1H, NH)，4. 79-4. 77 (m, 1H, CH2)，4. 67-4. 65 (m, 1H, CH2)，4. 26-4. 24 (m, 1H, CH2)，4. 15-4. 10 (m, 5H, CH2 (烷基尾 部)+CH2CH2)，3. 47(s，3H，OCH3)，3. 47(s，6H，2XCH3)。LCMS m/z 472[M+H]+，纯度(UV/ MS) 85/53。2-(2,6-二氯苯基)-N-(2, 3-二氢苯并「bl「1,41 二氧芑-6-基)_5_ 甲氧基咪 根据GP6通过在1,4- 二噁烷(8. OmL)中使用6_甲氧基-吡啶_2_基胺(66. Omg, 0. 53mmol) ,3,5- 二氯-4-吡啶甲酸(94. 0mg，0. 53mmol) ,2,3- 二氢-6-异氰基-1,4-苯
苯基)-5_甲氧基咪唑并「1,2-al吡啶-3并二氧芑(86. 0mg,0. 53mmol)、氯化锌(7. 0mg,0. 05mmol)制备，得到标题化合物(57. 7mg， 0.13mmol，24 % )。NMR(CDC13，400MHz) S 8. 54-8. 53 (m，2H，ArH)，7. 31-7. 30 (m，1H， ArH)，7. 14-7. 13 (m, 1H, ArH)，6. 52-6. 51 (m, 1H, ArH)，6. 21-6. 22 (m, 1H, ArH)，6. 10-6. 03 (m, 3H, ArH), 5. 47 (br s，1H，NH)，4. 10—4. 06 (m，4H，CH2CH2)，3. 83 (s，3H，0CH3)。LCMS m/z 396 [M+H] +，纯度(UV/MS) 89/60。2-(2,6- 二氟-3-(氟甲氧基)苯基)-N_(2,3- 二氢苯并
1. 61mmol)、2，6-二氟-3-(氟甲氧基)苯甲醛(306. Omg，1. 61mmol)、2，3-二氢-6-异 氰基-1，4-苯并二氧芑(260. 0mg，1.61mmol)、氯化锌(22. 0mg,0. 16mmol)制备，得到标 题化合物(106. 8mg，0. 23mmol, 15 % ) 'HNMR^DC^, 400MHz) 8 7. 30-7. 25 (m, 2H, ArH)， 7. 13-7. 10 (m, 1H, ArH)，6. 97-6. 96 (m, 1H, ArH)，6. 53-6. 51 (m, 1H, ArH)，6. 19-6. 17 (m, 1H, ArH)，6. 00-5. 97 (m, 1H, ArH)，5. 93-5. 92 (m, 1H, ArH)，5. 75 (s, 1H, CH2F)，5. 61 (s，1H, CH2F)， 4. 11-4. 06(m，4H，CH2CH2)，3. 80(s，3H，OCH3)。LCMS m/z 396 [M+H]+，纯度(UV/MS) 93/70。 2- (2,6- 二氟-4-(氟甲氧基1苯基1 -N- (2，3- 二氢苯并「bl「1，4] 二氧芑-6-基)-5-甲氧 根据GP6通过在1，4_ 二噁烷(4. OmL)中使用6_甲氧基-吡啶_2_基胺(100. Omg, 0. 81mmol)、2，6-二氟-4-(氟甲氧基)苯甲醛(153. Omg，0. 80mmol)、2，3-二氢-6-异 氰基-1，4-苯并二氧芑(130. 0mg，0. 81mmol)、氯化锌(11. Omg，0. 08mmol)制备，得到标 题化合物(69. 6mg，0. 15mmol, 19 % ) 'HNMR^DC^, 400MHz) 8 7. 23-7. 21 (m, 1H, ArH)， 7. 09-7. 07 (m, 1H, ArH)，6. 78-6. 75 (m, 2H, ArH)，6. 52-6. 50 (m, 1H, ArH)，6. 13-6. 11 (m, 1H, ArH)，5. 99-5. 96 (m, 1H, ArH)，5. 92-5. 90 (m, 1H, ArH)，5. 79 (s, 1H, CH2F)，5. 66 (s, 1H, CH2F)， 4. 10-4. 04(m，4H，CH2CH2)，3. 33(s，3H，OCH3)。LCMS m/z 396[M+H]+，纯度(UV/MS) 95/85。二 般步骤GP7将胺(0.53mmol)、异氰(0.53mmol)、酸(0. 53mmol)禾P InCl3(10% )悬浮于无水 甲苯中。将反应混合物在110°C摇动72h。蒸发溶剂，粗产品通过快速柱层析纯化(2-5% MeOH/CH2Cl2)。在某些情况下需要通过pTLC(2_5 % MeOH的CH2C12溶液)进一步纯化。 2-(2_氯-6-氟苯基)-N-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑-6-基)咪哔并「l，2_a1嘧 根据GP7通过在甲苯(8. OmL)中使用2_氨基嘧啶(50. Omg，0. 53mmol)、2，3_ 二 氢-6-异氰基-1，4-苯并 二氧芑(86. 0mg,0. 53mmol)、2_ 氯 _6_ 氟苯甲醛(84. Omg, 0. 53mmol)、氯化铟(10. Omg, 0. 04mmol)制备，得到标题化合物(47. 9mg, 23 % ) NMR(CH3OD，400MHz) 8 8. 61-8. 60 (m, 1H, ArH), 8. 38-8. 36 (m, 1H, ArH), 7. 40-7. 38 (m, 1H, ArH)，7. 32-7. 31 (m, 1H, ArH)，7. 08-7. 07 (m, 1H, ArH)，7. 06-7. 05 (m, 1H, ArH)，6. 56-6. 54 (m, 1H, ArH)，6. 06-6. 04 (m, 2H, ArH)，4. 12-4. 07 (m, 4H, CH2CH2)。LCMS m/z 397 [M+H] +，纯度(UV/ MS) 95/71。2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(2, 3-二氢苯并「bl「1,41 二氧芑-6-基)咪唑并「1, 根据GP7通过在甲苯(8. OmL)中使用氨基吡嗪(50. Omg, 0. 53mmol)、2，3- 二 氢-6-异氰基-1，4-苯并 二氧芑(86. 0mg,0. 53mmol)、2_ 氯 _6_ 氟苯甲醛(84. Omg, 0. 53mmol)、氯化铟(10. 0mg，0. 04mmol)制备，得到标题化合物(22. 5mg, 11 % ) NMR(CH3OD，400MHz) 8 8. 99-8. 98 (s，1H, ArH), 8. 01-8. 00 (m, 1H, ArH), 7. 89-7. 88 (m, 1H, ArH)，7. 40-7. 37 (m, 1H, ArH)，7. 32-7. 30 (m, 1H, ArH)，7. 14-7. 13 (m, 1H, ArH)，6. 55-6. 53 (m, 1H, ArH)，6. 08-6. 05 (m, 2H, ArH)，6. 06-6. 04 (m, 2H, ArH)，4. 12-4. 07 (m, 4H, CH2CH2)。LCMS m/z 397[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/43。2-(2-氯-6-氟苯基)(2，3-二氢苯并[b] [L4] 根据GP7通过在甲苯(8. OmL)中使用2_氨基_5_甲基吡嗪(58. 0mg，0. 53mmol)、 2，3- 二氢-6-异氰基-1，4-苯并二氧芑(86. Omg, 0. 53mmol)、2_ 氯-6-氟苯甲醛(84. Omg, 0. 53mmol)、氯化铟(11. 0mg，0. 05mmol)制备得到标题化合物(129. 5mg，60 % ) NMR(CDC13，400MHz) 8 9. 02-9. 01 (s, 1H, ArH), 7. 59 (m, 1H, ArH), 7. 29-7. 26 (m, 2H, ArH)， 7. 05-7. 03 (m, 1H, ArH)，6. 66-6. 64 (m, 1H, ArH)，6. 04-6. 02 (m, 2H, ArH)，5. 58 (s, 1H, NH)，
甲;SntP半并「l，2-a1 吡ff泰-3-M4. 17-4. 15(m，4H，CH2CH2)，2. 48(s，3H，CH3)。LCMS m/z 411 [M+H] ,纯度(UV/MS) 96/60。 4-(3-(2，3-二氢苯并「b]「l，4] 二氧芑-6-某氨某)-5-甲氧某眯啤并「l，2_a]嘧
啶-2-基)-3, 5-二甲基苯酚^ 根据GP7通过在甲苯(8. OmL)中使用4_甲氧基嘧啶_2_胺(81. 0mg，0. 53mmol)、 2，3- 二氢-6-异氰基-1，4-苯并二氧芑(86. Omg, 0. 53mmol)、2，6- 二甲基-4-羟基苯甲醛 (80. 0mg，0. 53mmol)、氯化铟(11. 0mg,0. 05mmol)制备，得到标题化合物(11. 8mg,5. 3% ) NMR(CDC13,400MHz) 8 7. 85-7. 84 (s，1H, ArH), 6. 65-6. 62 (m, 1H, ArH), 6. 43-6. 39 (m, 3H, ArH)，6. 04-6. 01 (m, 2H, ArH)，5. 39 (s, 1H, NH)，4. 17-4. 15 (m, 4H, CH2CH2)，4. 04 (s, 3H, 0CH3)， 1.87(s，3H，CH3)。LCMS m/z 419[M+H]+，纯度(UV/MS)99/93。N~(2,3~ 二氢苯并「bl「1,41 二氧芑-6-基)-2-(4-(2-氟乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基咪唑并「1,2-al嘧
根据GP7通过在甲苯(8. OmL)中使用4_甲氧基嘧啶_2_胺(81. 0mg，0. 53mmol)、 2，3_ 二氢-6-异氰基-1，4-苯并二氧芑(86. 0mg，0. 53mmol)、4_(2-氟乙氧基)-2，6-二 甲基苯甲醛(104.0mg，0. 53mmol)、氯化铟(11.0mg,0. 05mmol)制备，得到标题化合物 (27. 2mg, 11%)。力 WR (CDC13，400MHz) 8 7. 84-7. 82 (m, 1H, ArH)，6. 59-6. 55 (m, 3H, ArH)， 6. 31-6. 30 (m, 1H, ArH)，5. 99-5. 98 (m, 2H, ArH)，5. 8 (s，1H, NH)，4. 75-4. 74 (m, 1H, CH2)， 4. 63-4. 62 (m, 1H, CH2)，4. 14—4. 02 (m，6H，0CH2+CH2CH2)，4. 02(s，3H，0CH3)，2. 09 (s，6H， 2xCH3)。LCMS m/z 465[M+H]+，纯度(UV/MS)98/85。2_(2，6_ 二氟-4_(2_ 氟乙氧基)苯 基)-N-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑-6-基)-5_甲氧基咪哔并「l，2-a1嘧啶_3_胺 根据GP7通过在甲苯(8. OmL)中使用4_甲氧基嘧啶_2_胺(81. 0mg，0. 53mmol)、 2,3- 二氢-6-异氰基-1，4-苯并二氧芑(86. 0mg，0. 53mmol)、2，6_ 二氟-4_(2_ 氟乙氧基)苯甲醛(108.0mg，0. 53mmol)、氯化铟(11.0mg,0. 05mmol)制备，得到标题化合物 (34. 6mg, 14% )。力 NMR(CDC13,400MHz) 8 7. 90-7. 89 (m, 1H, ArH), 6. 64-6. 61 (m, 1H, ArH)， 6. 50-6. 48 (m, 2H, ArH)，6. 38-6. 36 (m, 1H, ArH)，6. 07-6. 06 (m, 2H, ArH)，5. 61 (s，1H, NH)， 4. 78-4. 77 (m, 1H, CH2)，4. 67-4. 65 (m, 1H, CH2)，4. 21-4. 19 (m, 1H, CH2)，4. 14-4. 13 (m, 5H, CH2(烷基尾部)+CH2CH2)，4. 02(s，3H，0CH3)。LCMS m/z 473[M+H]+，纯度(UV/MS)95/50。 2- (2-氯,-6-氟龙某1 -N- (2，3- 二氢苯并「b] ]「1，4] 二氧老-6-基)-5-甲氧, 根据GP7通过在甲苯(8. OmL)中使用4_甲氧基嘧啶_2_胺(81. 0mg，0. 53mmol)、 2，3- 二氢-6-异氰基-1，4-苯并二氧芑(86. 0mg，0. 53mmol)、2-氯_6_氟苯甲醛 (84. 0mg,0. 53mmol)、氯化铟(11. Omg，0. 05mmol)制备，得到标题化合物(20. 2mg,9% ) NMR(CDC13,400MHz) 8 7. 93-7. 91 (m, 1H, ArH), 7. 25-7. 22 (m, 2H, ArH), 7. 03-6. 99 (m, 1H, ArH)，6. 64-6. 62 (m, 1H, ArH)，6. 40-6. 38 (m, 1H, ArH)，6. 08-6. 07 (m, 2H, ArH)，5. 45 (s, 1H, NH)，4. 16-4. 12 (m, 4H, CH2CH2)，4. 05 (s, 3H, OCH3)。LCMS m/z 427 [M+H]+，纯度(UV/MS) 85/65。 N-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑-6-基)-2-(6-氟吡啶-3-基)咪哔并「l，2_a1吡 根据GP7通过在甲苯(8. OmL)中使用氨基吡嗪(50. Omg, 0. 53mmol)、2，3- 二 氢-6-异氰基-1，4-苯并 二氧芑(86. 0mg，0. 53mmol)、2_ 氟-5-甲酰吡啶(66. Omg, 0. 53mmol)、氯化铟(11. Omg，0. 05mmol)制备，得到标题化合物(7. 5mg,4% ) LCMS m/z 364[M+H]+，纯度(UV/MS) 89/80。4-(3-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑 基氨基) 根据GP7通过在甲苯(8. OmL)中使用氨基吡嗪(50. Omg, 0. 53mmol)、2，3- 二 氢-6-异氰基-1，4-苯并二氧芑(86.0mg，0. 53mmol)、3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲 醛(90. 0mg，0. 53mmol)、氯化铟(11. 0mg，0. 05mmol)制备，得到标题化合物(0. 5mg，
并「1，2-al吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲氧基苯酚0.2%)。LCMS m/z 364[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/90。N-(2,3_ 二氢苯并「b1「l,4l 二氧 根据GP7通过在甲苯(8. OmL)中使用氨基吡嗪(50. Omg，0. 53mmol)、2，3-二 氢-6-异氰基-1，4-苯并 二氧芑(86. 0mg，0. 53mmol)、3_ 氟-2-甲酰吡啶(66. Omg, 0. 53mmol)、氯化铟(11. 0mg，0. 05mmol)制备，得到标题化合物(34. 7mg, 18 % ) 匪R(CDC13，400MHz) 8 9. 09. 9-9. 08 (s, 1H, ArH), 8. 48-8. 46 (m, 1H, ArH)，7. 72-7. 71 (m, 1H, ArH)，7. 64-7. 59 (m, 1H, ArH)，7. 46-7. 44 (m, 1H, ArH)，7. 35-7. 32 (m, 1H, ArH)，6. 81-6. 79 (m, 1H, ArH)，)，6. 32-6. 29 (m, 2H, ArH)，4. 28-4. 27 (m, 4H, CH2CH2)。LCMS m/z 364 [M+H] +，纯度 (UV/MS) 100/90。N-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑 基)-2-(2-氟吡啶-3-基)咪唑 根据GP7通过在甲苯(8. OmL)中使用氨基吡嗪(50. Omg, 0. 53mmol)、2，3- 二 氢-6-异氰基-1，4-苯并 二氧芑(86. 0mg，0. 53mmol)、2_ 氟-3-甲酰吡啶(66. Omg, 0. 53mmol)、氯化铟(11. 0mg,0. 05mmol)制备，得到标题化合物(5. 3mg,3%) o'H NMR(CDC13， 400MHz) 89. 19-9. 18(s,1H, ArH)，8. 43-8. 35 (m,2H, ArH)，8.04-8.02(m,1H, ArH)， 7. 92-7. 91 (m, 1H, ArH)，7. 43-7. 39 (m, 1H, ArH)，6. 74-6. 72 (m, 1H, ArH)，6. 19-6. 18 (m, 2H, ArH)，)，4. 20-4. 15(m，4H，CH2CH2)。LCMS m/z 364[M+H]纯度(UV/MS) 100/100。N~(2, 3-二氢苯并「b11「l，4l 二氧芑-6-基)-2-(6-氟吡啶-2-基)咪哔并「l，2-a1吡嗪胺 根据GP7通过在甲苯(8. OmL)中使用氨基吡嗪(50. Omg, 0. 53mmol)、2，3- 二 氢-6-异氰基-1，4-苯并 二氧芑(86. 0mg，0. 53mmol)、2_ 氟-6-甲酰吡啶(66. Omg, 0. 53mmol)、氯化铟(11. Omg，0. 05mmol)制备得到标题化合物(30. Omg, 16% ) LCMS m/z 364[M+H] +，纯度(UV/MS)99/98。N_(2，3_ 二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑 基)-2-(2-氟吡
啶-4-基)咪唑并「1, 2-al吡嗪-3-胺 根据GP7通过在甲苯(8. OmL)中使用氨基吡嗪(50. Omg, 0. 53mmol)、2，3- 二 氢-6-异氰基-1，4-苯并二氧芑(86. 0mg，0. 53謹ol)，2_氟-4-甲酰吡啶(66. Omg, 0. 53mmol)、氯化铟(11. Omg，0. 05mmol)制备得到标题化合物(5. 5mg,3% ) LCMS m/z 364 [M+H] +，纯度(UV/MS) 96/90。一般步骤 GP82- (2-氯-6-氟苯基)~N~ (2, 3- 二氢苯并「bl 向配有磁力搅拌子的4mL —次性玻璃反应器中加入2_氯_6_氟苯甲醛(206mg， 1.30mmol)、6-异氰基-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑(180mg, 1. 12mmol)、6_ 甲基吡 啶-2-胺(lllmg，l. 03謹ol)和1-丁基-3-甲基咪唑溴盐(340mg，1. 55mmol)。将所述 混合物在60°C搅拌过夜然后在100°C保持3h。通过剧烈振荡将该混合物溶于吐。^!^) 和Et0Ac(5mL)的混合物中。将有机层吸附至二氧化硅上，通过快速柱层析纯化(洗脱 液10-30% EtOAc/庚烷)，得到紫色晶体状标题化合物(286mg,67% )0 NMR(400MHz, CDC13) 8 7. 51 (d, J = 9. 1Hz, 1H)，7. 25-7. 22 (m, 2H)，7. 13-7. 09 (m, 1H)，7. 04-6. 99 (m, 1H)，6. 61(d，J = 8. 5Hz, 1H), 6. 50 (d, J = 6. 8Hz，1H)，6. 00-5. 95 (m，2H)，5. 11 (s，1H)， 4. 16-4. 12(m，4H)，2. 72(s，3H). 13C NMR(100MHz, CDC13)(有意义的信号)6 162. 4+159. 9 (d, J = 250Hz), 144. 1,142. 1，136. 8，136. 3，135. 5+135. 4 (d, J = 4Hz)，130. 2+130. 1 (d, J = 10Hz)，125. 3+125. 2 (d, J = 4Hz)，122. 7，117. 7，116. 2，114. 3+114. 0(d, J = 23Hz)，113. 6， 106. 7，102. 5，64. 6，64. 0，19. 0。LCMS m/z 410[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/85。(2-(2-氯-6-氟 苯基)-3-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑-6-基氨基)咪哔并「l，2-a1吡啶_7_基)甲 根据GP8通过使用2-氯-6-氟苯甲醛(332mg，2. 09mmol)、6_异氰基-2，3- 二氢苯 并[b] [1,4] 二氧芑(329mg，2.04mmol)、(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(276mg,2. 22mmol)和
「1,41 二氧芑-6-基)-5-甲基咪唑并「1,2-al吡啶-3-胺1-丁基-3-甲基咪唑溴盐(639mg,2.91mmol)制备，快速柱层析(洗脱液20-90% EtOAc/ 庚烧)后得到标题化合物(250mg，29% )。NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 80-7. 79 (m, 1H), 7. 62-7. 61 (m, 1H)，7. 27-7. 23 (m, 3H)，7. 05-7. 01 (m, 1H)，6. 83-6. 81 (m, 1H)，6. 65-6. 63 (m, 1H)，6. 06-6. 03(m，2H)，5. 37(s，1H)，4. 73(s，1H)，4. 17-4. 12(m，4H)。LCMS m/z 426 [M+H].， 纯度(UV/MS) 99/60。2-(2-氯-6-氟苯基)-3-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑-6-基氨 根据GP8通过使用2-氯-6-氟苯甲醛(23mg，0. 15謹ol)、6_异氰基-2，3_ 二 氢苯并[b][l，4] 二氧芑(28mg，0. 17mmol)、6-氨基烟碱腈(6-aminonicotinonitrile) (12mg，0. lOmmol)和 1_ 丁基-3-甲基咪唑溴盐(28mg，0. 13mmol)制备，通过 pTLC(二氧 化硅，EtOAc 庚烷 1 1)后得到标题化合物(5. 4mg，13% )。NMR(400MHz, CDC13) 8 8. 26-8. 25 (m, 1H)，7. 75-7. 72 (m, 1H)，7. 35-7. 28 (m, 3H)，7. 10-7. 06 (m, 1H)，6. 69 (d, J = 8. 4Hz，1H)，6. 08-6. 03(m，2H)，5. 36(s，1H)，4. 21-4. 16(m，4H)。LCMS m/z 421[M+H]+，纯度 (UV/MS) 91/77。2-(2-氯-6-氟苯基)-3-(2, 3-二氢苯并「bl「1,41 二氧芑 基氨基)_N, 根据GP8通过使用2-氯-6-氟苯甲醛(48mg，0. 30mmol)、6_异氰基_2，3_ 二氢苯并 [b] [1,4] 二氧芑(46mg，0. 29mmol)、6_氨基-N，N_二甲基吡啶-3-磺酰胺(51mg，0. 25mmol) 和1-丁基-3-甲基咪唑溴盐(77mg，0. 35mmol)制备，快速柱层析(洗脱液0_100 % EtOAc/庚烷)后得到标题化合物(40mg，31%)。屮 NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 35-8. 35 (m, 1H)，7. 77-7. 75 (m, 1H)，7. 49-7. 46 (m, 1H)，7. 33-7. 27 (m, 2H)，7. 09-7. 05 (m, 1H)，6. 64 (d, J = 8. 4Hz，1H)，6. 07-6. 02(m，2H)，5. 45(s，1H)，4. 16-4. 12(m，4H)，2. 74(s，6H)。LCMSm/z 503[M+H]+，纯度(UV/MS)95/97。2-(2-氯-6-氟苯基)(2，3-二氢苯并[b] [L4] 二氧
N- 二甲基咪哔并「1，2-al吡啶-6-磺酰胺
芑-6-某卩半并「l，2-a]吡啶-3-胺
根据GP8通过使用2-氯-6-氟苯甲醛(89mg，0. 56mmol)、6_异氰基_2，3-二 氢苯并[b] [1，4] 二氧芑(78mg，0.48mmol)、6-氟吡啶-2-胺(54mg,0. 48mmol)和 1-丁 基-3-甲基咪唑溴盐(139mg，0.63mmol)制备，快速柱层析(洗脱液0_50 % EtOAc/庚 烷)后得到标题化合物(90mg，45 % ) o NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 47-7. 45 (m, 1H)， 7. 28-7. 24 (m, 2H)，7. 22-7. 17 (m, 1H)，7. 06-7. 02 (m, 1H)，6. 64-6. 62 (m, 1H)，6. 39-6. 36 (m, lH)，6.08-6.05(m，2H)，5.21(s，lH)，4. 17-4. 12(m，4H)。LCMS m/z 414[M+H]+，纯度(UV/ MS) 97/78。2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑-6-基)_5_ 甲基咪 根据GP8通过使用2-氯-6-氟苯甲醛(194mg，1. 22mmol)、6_异氰基_2，3- 二氢 苯并[b][l，4] 二氧芑(177mg，l. 10mmol)、6-甲基吡嗪-2-胺(103mg, 0. 94mmol)和 1-丁 基-3-甲基咪唑溴盐(315mg，1.44mm0l)制备，快速柱层析(洗脱液0-100 % EtOAc/庚 烷)后得到标题化合物(58mg, 15% )。咕 NMR(400MHz，CDC13) 8 8. 97 (s, 1H)，7. 58-7. 58 (m, 1H)，7. 29-7. 26 (m, 2H)，7. 06-7. 01 (m, 1H)，6. 63-6. 61 (m, 1H)，5. 98-5. 93 (m, 2H)，5. 18 (s, 1H)，4. 16-4. 10(m，4H)，2. 67(s，3H)。LCMS m/z 411 [M+H]+，纯度(UV/MS) 82/-。2-(3-(2， 3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑-6-基氨基)-5-甲基咪哔并「l，2-a1吡啶_2_基)_3_氟苯 根据GP8通过使用2-氟-6-羟基苯甲醛(18511^，1.32讓01)、6-异氰基-2，3-二 氢苯并[b][l，4] 二氧芑(179mg，l. 11 讓ol)、6-甲基吡啶-2-胺(104mg,0. 96mmol)和 1-丁基-3-甲基咪唑溴盐(348mg，1. 41mmol)制备，快速柱层析(洗脱液0_50% EtOAc/ 庚烷)后得到标题化合物(43mg, 11 % )o NMR (400MHz, CDC13) S 7. 48-7. 46 (m，1H)， 7. 20-7. 09 (m, 2H)，6. 82-6. 80 (m, 1H)，6. 62-6. 55 (m, 3H)，5. 91-5. 88 (m, 1H)，5. 82-5. 81 (m, 1H), 5. 53 (br d，J = 8. 0Hz，1H)，4. 14-4. 11 (m，4H)，2. 78 (s，3H)。LCMS m/z 392[M+H]+，纯 度(UV/MS) 95/65。2-(2-氯-6-氟苯基)-3-(23-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑 基氨基)咪唑并「1,2-al吡啶-5-基氨基甲酸叔丁酯B(3(XNH、NHf 根据GP8通过使用2-氯-6-氟苯甲醛(535mg，3. 37mmol)、6_异氰基_2，3-二 氢苯并[b][l，4] 二氧芑(419mg，2.60mmol)、6-氨基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(497mg， 2. 38mmol)和1_ 丁基-3-甲基咪唑溴盐(767mg，3. 50mmol)制备，快速柱层析(洗脱 液0-50 % EtOAc/ 庚烷)后得到标题化合物(1. 03g, 85 % ) o NMR(400MHz, CDC13) 8 10. 08 (s, 1H)，7. 42-7. 37 (m, 2H)，7. 32-7. 23 (m, 3H)，7. 05-7. 00 (m, 1H)，6. 64-6. 62 (m, 1H)，6. 19-6. 14(m,2H) ,5. 49 (s, 1H) ,4. 16-4. 12 (m，4H)，1. 41 (s，9H)。LCMS m/z 511[M+H]+， 纯度(UV/MS) 99/97。2-(2,6-二氟-3-(2-氟乙氧基)苯基)-N_ (2, 3-二氢苯并「bl「1,41
甲氧半并「l，2-a1 吡P定-3-M 根据GP8通过使用2，6_ 二氟-3-(2-氟乙氧基)苯甲醛(116mg，0. 57mmol)、 6_异氰基-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑(76mg，0. 47mmol)、6-甲氧基吡啶_2_胺 (50mg，0. 40mmol)和1_ 丁基-3-甲基咪唑溴盐(150mg，0. 68mmol)制备，快速柱层析 (洗脱液0-100% EtOAc/庚烷)后得到标题化合物(34mg，18%)。NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 28-7. 26 (m, 1H)，7. 18-7. 13 (m, 1H)，7. 00-6. 94 (m, 1H)，6. 86-6. 82 (m, 1H)， 6. 61-6. 59 (m, 1H)，6. 03-5. 96 (m, 3H)，5. 39 (s, 1H)，4. 77-4. 75 (m, 1H)，4. 65-4. 63 (m, 1H)， 4. 29-4. 27(m，1H)，4. 22-4. 20(m，1H)，4. 15-4. 11 (m，4H)，3. 77 (s，3H)。LCMS m/z 472 [M+H] 纯度(UV/MS) 96/79。4-(3-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑 基氨基)-6-氟咪哔并「1，
2-al吡啶-2-基)-3，5-二甲基苯酚
根据GP8通过使用4-羟基-2，6- 二甲基苯甲醛(115mg，0. 77mmol)、6_异氰基-2，
743_ 二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑(93mg，0. 58mmol)、5_ 氟吡啶-2-胺(57mg，0. 51mmol)和 1-丁 基-3-甲基咪唑溴盐(158mg，0. 72mmol)制备，快速柱层析(洗脱液20_100% EtOAc/庚 烷)后得到标题化合物(161mg,78% ) 0 LCMS m/z 406[M+H]+，纯度(UV/MS) 99/93。N~(2, 3-二氢苯并「b]「l，4] 二氧芑-6-某)-5_氟-2-(4-(2-氟乙氧某)-2，6_ 二甲某苯某)眯 根据GP8通过使用4- (2-氟乙氧基)_2，6_ 二甲基苯甲醛(126mg，0. 64mmol)、6_异 氰基-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑(78mg，0. 48mmol)、6_氟吡啶-2-胺(52mg，0. 46mmol) 和1-丁基-3-甲基咪唑溴盐(178mg，0.81mmol)制备，经快速柱层析(洗脱液20_100% EtOAc/庚烷)后得到标题化合物(78mg,37% ) LCMS m/z 452[M+H]+，纯度(UV/MS) 94/58。 2- (2-氲-6-里-3-(氟甲氧某)苯某)-N- (2，3- 二氢苯并「b] ]「1，4] 二氧芑-6-某)-5-甲 根据GP8通过使用2-氯-6-氟-3-(氟甲氧基)苯甲醛(142mg，0. 69mmol)、6_异 氰基-2，3-二氢苯并[b] [1，4] 二氧芑(94mg，0. 58mmol)、6_ 甲氧基吡啶-2-胺(67mg， 0. 54mmol)和 1_ 丁基-3-甲基咪唑溴盐(159mg,0. 73mmol)制备，通过 pTLC (用 EtOAc 庚 烷 2 1 洗脱)后得到标题化合物(42mg，16% )。NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 24-7. 12 (m， 3H)，7. 02-6. 98 (m, 1H)，6. 61-6. 59 (m, 1H)，6. 07-6. 04 (m, 2H)，5. 97-5. 95 (m, 1H)，5. 73 (s, 1H)，5. 59(s，1H)，5. 34(s，1H)，4. 16-4. 12(m，4H)，3. 78(s，3H)。LCMS m/z 474[M+H]+，纯度 (UV/MS)99/80。2-(2-氯-6-氟 _3_(氟甲氧基)苯基)-N_(2，3-二氢苯并[b] [L4] 二氧
唑并「1,2-al吡啶-3-胺芑-6-基)-6_甲氧基咪唑并「1,2-al吡啶-3-胺Mep 根据GP8通过使用2-氯-6-氟-3-(氟甲氧基)苯甲醛(124mg，0. 60mmol)、6_异 氰基-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑(102mg，0. 63mmol)、5-甲氧基吡啶-2-胺(53mg， 0. 43mmol)和1- 丁基-3-甲基咪唑溴盐(160g，0. 73mmol)制备，快速柱层析(洗脱液 25-100% EtOAc/庚烷)后得到标题化合物(115mg,57%) o'H NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 55 (d, J = 10. 1Hz, 1H)，7. 36-7. 35 (m, 1H)，7. 20-7. 17 (m, 1H)，7. 04-6. 98 (m, 2H)，6. 64-6. 62 (m, 1H)，6. 06-6. 03 (m, 2H)，5. 73 (s, 1H)，5. 59 (s, 1H)，5. 37 (s, 1H)，4. 17-4. 12 (m, 4H)，3. 73 (s, 3H) o LCMS m/z 474[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/88。2-(2-氯-6-氟苯基)(2, 3-二氢苯并根据GP8通过使用2-氯-6-氟苯甲醛(98mg，0. 62mmol)、6_异氰基_2，3_ 二氢 苯并[b][l，4] 二氧芑(83mg，0. 52mmol)、5-甲氧基嘧啶 _2_ 胺(53mg, 0. 42mmol)和 1-丁 基-3-甲基咪唑溴盐(lllmg，0. 51mmol)制备，经快速柱层析(洗脱液50_100% EtOAc/庚 烷)后得到标题化合物(79mg，44% )。NMR (400MHz，CDC13) 8 8. 43 (d, J = 3. 0Hz，1H)，7. 62 (d，J = 3. 0Hz, 1H), 7. 26-7. 22 (m, 2H)，7. 02-6. 98 (m, 1H)，6. 64 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，6. 07-6. 03 (m, 2H)，5. 56 (s, 1H)，4. 16-4. 12 (m, 4H)，3. 78 (s, 3H)。LCMS m/z 427[M+H]+，纯度(UV/MS) 90/70。2-(2-氯-6-氟苯基)(2，3-二氢
苯并「b1「l，4l 二氧芑-6-基)-7-甲基咪哔并「l，2-a吡啶-3-胺mh p 根据GP8通过使用2-氨基-4-甲基吡啶(10.8mg，0. lmmol)、2，3-二氢-6-异氰 基-1，4-苯并二氧芑(17. 7mg，0. 115mmol)、2_ 氯-6-氟苯甲醛(23. 8mg，0. 15mmol)、l-丁
rbin,4l 二氧,芑-6-某)-6-甲氧,某眯P半并「l，2-a1 P密啶-3-胺
基-3-甲基咪唑溴盐(26. 3mg，0. 12mmol)制备，经制备性TLC(EtOAc/庚烷，1 1)纯化后 得到标题化合物(12. 3mg，0. 03mmol,30% )。NMR (CDC13, 400MHz) 8 7. 54-7. 53 (m, 1H, ArH)，7. 05-7. 03 (m, 3H, ArH)， 6. 80-6. 82 (m, 1H, ArH)，6. 46-6. 42 (m, 2H, ArH)，5. 85-5. 84 (m, 2H, ArH)，5. 19 (br s, 1H, NH)， 3. 94-3. 93 (m, 4H, CH2CH2)，2. 06 (s, 3H, CH3)。LCMS m/z 410[M+H]+，纯度(UV/MS)92/46。一般步骤 GP95-氯-2-(2-氯-6-氟 苯某)-N-(2，3-二氢苯并「b]「l，4] 二氧芑-6-某)-6-甲氧某眯啤并「l，2-a]吡啶-3-胺 向6-氯-5-甲氧基吡啶-2-胺(196mg, 1. 24mmol)和2_氯_6_氟苯甲醛(215mg， 1. 36mmol)的 2 1CH2C12 MeOH(4. 5mL)溶液中加入 Sc (OTf) 3(35mg，0. 07mmol)。将混 合物搅拌30min，然后一次性加入6-异氰基-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑(229mg， 1.42mm0l)。将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发至干并溶于CH2C12 (6mL)中。使该 CH2C12层通过硅胶填料，随后用CH2Cl2(10mL)冲洗该硅胶填料。用EtOAc洗脱后蒸发，得到 无色泡沫状标题化合物(492mg，86% )。匪R (400MHz，CDC13) 6 7. 87-7. 83 (m, 1H)，7. 36-7. 26 (m, 3H)，7. 08-7. 03 (m, 1H)， 6. 64-6. 61 (m, 1H)，6. 01-5. 99 (m, 2H)，5. 20 (s, 1H)，4. 17-4. 11 (m, 4H)，3. 95 (s, 3H)。LCMS m/z 460[M+H]+，纯度(UV/MS) 98/85。2~ (2~ 氯-6-氟-3- (2~ 氟乙氧基)苯 基)-N-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑-6-基)-5_甲氧基咪哔并「l，2-a1吡啶_3_胺 根据GP9通过在CH2C12 MeOH 2 1 (3mL)中使用6_甲氧基吡啶_2_胺(74mg， 0. 60匪01)、2-氯-6-氟-3-(2-氟乙氧基)苯甲醛(136mg，0. 62mmol)、6_ 异氰基-2，3-二 氢苯并[b] [1,4] 二氧芑(116mg，0. 72mmol)和 Sc (OTf) 3 (15mg, 0. 03mmol)制备，不同之处在 于溶解前先混合所有四个化合物。将原始混合物吸附至二氧化硅上，并经快速柱层析(洗 脱液40-70% EtOAc/庚烷)后得到标题化合物(141mg,48% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 7. 16-7. 13 (m, 1H)，7. 06-7. 02 (m, 1H)，6. 88-6. 82 (m, 2H)，6. 53-6. 51 (m, 1H)，5. 99-5. 97 (m, 2H)，5. 87-5. 85 (m, 1H)，5. 26 (s, 1H)，4. 72-4. 70 (m, 1H)， 4. 61-4. 59 (m, 1H)，4. 18-4. 16 (m, 1H)，4. 12-4. 10 (m, 1H)，4. 07-4. 02 (m, 4H)，3. 68 (s, 3H)。
LCMS m/z 488[M+H]+，纯度(UV/MS)87/70。2~(6~ 氯-2-氟-3-(氟甲氧基)苯 某)-N-(2，3-二氢苯并「b]「l，4] 二氧芑-6-某)-5_甲氧某眯啤并「l，2-a]吡啶-3-胺根据GP9通过在CH2C12 MeOH 2 1 (3mL)中使用6_甲氧基吡啶_2_胺(51mg， 0. 41mmol)、6_ 氯-2-氟-3-(氟甲氧基)苯甲醛(92mg，0. 45mmol)、6_ 异氰基 _2，3- 二氢苯 并[b][l，4] 二氧芑(90mg，0. 56mmol)和 Sc (OTf) 3 (14mg, 0. 03mmol)制备，不同之处在于溶 解前先混合所有四个化合物。将原始混合物吸附至二氧化硅上，并经快速柱层析(洗脱液 40-70% EtOAc/庚烷)后得到标题化合物(92mg，47% )。NMR (400MHz，CDC13) 8 7. 28-7. 26 (m, 1H), 7. 19-7. 13 (m, 3H), 6. 61-6. 59 (m, 1H), 6. 07-6. 05 (m, 2H)，5. 99-5. 97 (m, 1H)，5. 71 (s，1H)，5. 58 (s, 1H)，5. 37 (s, 1H)，4. 15-4. 10 (m, 4H), 3. 78(s，3H)。LCMS m/z 474 [M+H] +，纯度(UV/MS) 78/81。2~ (4，6~ 二氯嘧啶 _5_ 基)_N_ (2，3- 二
MMM「b1「l，4l 二氧,芑-6-某)-5-甲氧,某眯P半并[l^-a]吡啶-3-胺Y 根据GP9通过在CH2C12 (lmL)和Me0H(0. 5mL)中使用6-甲氧基吡啶_2_胺 (0. 25mmol,31mg)、4，6- 二氯-5-嘧啶甲醛(0. 26mmol,46mg)、Sc(0Tf)3(0. 01mmol,6mg)、 6_异氰基_2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑(0.28mmol，44mg)制备。将粗产品在真空中浓 缩并通过制备性TLC(洗脱液为5%甲醇/庚烷)纯化得到标题化合物(27mg，24%)。NMR (400MHz, CDC13) 8 8. 70 (s，1H)，7. 25-7. 14(m，2H)，6. 68-6. 54 (m, 1H)， 6. 14-6. 05 (m, 2H)，6. 00 (d, J = 6. 6Hz, 1H)，5. 45-5. 36 (m, 1H)，4. 20-4. 07 (m, 4H)，3. 81 (s， 3H)。LCMS m/z 414[M+H]纯度(UV/MS)93/50。N_(2，3_ 二 氢苯并「b1「l，4l 二氧 芑-6-基)-2-(4-(氟甲氧基)-2，6-二甲基苯基)-5-甲氧基咪哔并「l，2-a1吡啶胺 根据GP9通过在甲苯(10. OmL)中使用6_甲氧基-吡啶_2_基胺(162. Omg， 1. 30mmol)、4_ (氟甲氧基)-2，6- 二甲基苯甲醛(240. Omg, 1. 32mmol) ,2,3- 二氢 _6_ 异氰 基-1，4-苯并二氧芑(209. 0mg，l. 30mmol)、三氟甲烷磺酸钪(32. 0mg，0. 07mmol)制备，得到 标题化合物(212. 6mg，0. 47mmol,36% )。NMR (CDC13, 400MHz) 8 7. 18-7. 08 (m, 2H, ArH)，6. 76-6. 75 (m, 2H, ArH)， 6. 59-6. 58 (m, 1H, ArH) ,6. 00-5. 93(m，3H，ArH), 5. 73 (s，1H, CH2F)，5. 59 (s, 1H, CH2F)， 4. 14-4. ll(m，4H，CH2CH2)，3. 74(s，3H，0CH3)。LCMS m/z 396[M+H]+，纯度(UV/MS)99/70。N~(2,3~ 二 氢苯并「bl「1,41 二 氧芑-6-基)-2- (3, 5- 二甲基吡啶-4-基)-5-甲氧基咪唑并「1, 2-al吡啶-3-胺 根据GP9通过在甲苯(5. OmL)中使用6-甲氧基-吡啶_2_基胺(50. Omg, 0. 40mmol)、3，5- 二 甲基异烟碱酸(55. Omg, 0. 41mmol)、2，3- 二氢-6-异氰基 _1，4-苯并二 氧芑(65. 0mg，0. 40mmol)、三氟甲磺酸钪(scandiumtriflate) (11. 0mg,0. 02mmol)制备得 到标题化合物(1. 7mg,0. 004mmol,l% )。NMR (CDC13，400MHz) 8 8. 30-8. 29 (m，2H，ArH) , 7. 20-7. 12(m，2H，ArH)， 6. 61-6. 59 (m, 1H, ArH) ,6. 01-5. 97(m，3H，ArH), 6. 00-5. 93(m，3H，ArH), 5. 33 (s, 1H, NH)， 4. 15-4. 09(m，4H，CH2CH2)，3. 81 (s，3H，0CH3)2. 22(s，6H，2x CH3)。LCMS m/z 396[M+H].， 纯度(UV/MS) 95/90。最终化合物实施例(通过MCR产物的修饰)2- (2-氯-6-氟苯 基)-N-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑-6-基)-N，5-二甲基咪哔并「l，2_a1吡啶_3_胺 在干燥烧瓶中加入2_(2_氯-6-氟苯基)-N_(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-5-甲基咪唑[l，2-a]吡啶-3-胺(50mg,0. 12mmol)禾口 NaH(50 % w/w，llmg， 0. 23mmol)。向该混合物中加入干燥的DMF(lmL)。将该混合物在45°C下搅拌30min，得到深 红色溶液。将该溶液冷却至0°C并加入Mel的DMF(1M，0. 15mL，0. 15mmol)溶液，将混合物 在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发至干并使其通过PTLC (洗脱液EtOAc 庚烷1 1)纯 化，得到标题化合物(49mg，95% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 7. 52-7. 50 (m, 1H) ,7. 27-7. 20 (m，2H)，7. 15-7. 11 (m, 1H)，6. 99-6. 95 (m, 1H)，6. 63 (d, J = 8. 9Hz, 1H)，6. 53-6. 51 (m, 1H)，6. 05-6. 04 (m, 1H)， 5. 95-5. 93 (m, 1H)，4. 19-4. 14 (m, 4H)，3. 14 (s, 3H)，2. 44 (s, 3H)。LCMS m/z 424[M+H]+,纯度(UV/MS)99/82。2~(2~ 氯-6-氟-苯基)-3_(2, 3- 二氢-苯并「1，4] 二氧芑-6-某)-3，5_ 二氢-l，3，5，8b-四氮杂-苊烯-4-酮 在MW反应器中，在96% EtOH(4mL)中加入2_ (2_氯_6_氟苯基)_3_ (2，3_ 二氢 苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁酯(151mg， 0. 30mmol)。添加NaOH水溶液(2. 0M，0. 50mL, 1. Ommol)。将小瓶加盖并加热至140°C保持 20min。将混合物倒入饱和NH4C1 (5mL)水溶液并用EtOAc (3 X 25mL)萃取所得混合物。合并 的有机层用盐水、妝2304干燥并吸附至硅藻土。通过快速柱层析(eluent 20-100% EtOAc inheptane)纯化，得到绿色晶体状标题化合物(63mg，49%)。NMR (400MHz, dmso-d6) 8 10. 63(br s，1H)，7. 25-7. 19 (m，1H)，7. 08-7. 06 (m， 1H) , 6. 92-6. 83 (m，2H) ,6. 68-6. 58 (m, 3H) ,6. 51-6. 49 (m, 1H) , 5. 59-5. 58 (m, 1H)， 4. 11-4. 02 (m, 4H)。LCMS m/z 437[M+H]+，纯度(UV/MS) 98/91。2~(2~ 氯-6-氟苯基)_N_(2， 3- 二氢苯并「bl「1，41 二氧芑-6-基)-5，6_ 二甲氧基咪哔并「l，2-a1吡啶-3-胺 在丽反应器中，向5-氯-2-(2-氯-6-氟苯基)-N_ (2，3-二氢苯并[b] [1，4] 二 氧芑-6-基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(76mg，0. 17mmol)的无水Me0H(3mL) 溶液中加入NaH(50% w/w,38mg,0. 79mmol)。将小瓶加盖并加热至130°C保持lh。将混合 物倒入饱和NH4C1 (5mL)水溶液，并用CH2Cl2(3X15mL)萃取该混合物。合并的有机层用盐 水洗涤，Na2S04干燥并蒸发至干。用pTLC (洗脱液庚烷EtOAc 1 2)分离得到标题化 合物(6mg，8% )。
OMe N 如
80
LCMS m/z 456[M+H]+，纯度(UV/MS) 99/76。一 般步骤 GP102- (2~ 氯-6-氟苯 某)-N-(2，3-二氢苯并「b]「l，4] 二氧芑-6-某)-5_乙氧某眯啤并「l，2-a] 在配有磁力搅拌子的MW反应器中加入2-(2-氯-6-氟苯基)_N_(2，3_ 二氢苯并 [b] [1,4] 二氧芑-6-基)-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶_3_胺(0. 05mmol，20mg)和无水乙醇 (0. 5mL)。用氩气冲洗小瓶，然后加入氢化钠(50%，0.08mmol，3. 2mg)。在室温下搅拌反应 混合物至不再有氢气产生为止，然后在MW中加热至120°C保持30min。在真空下浓缩后产 物析出。过滤该混合物并用甲醇洗涤晶体。干燥后得到标题化合物(8. 9mg，40%)。NMR (400MHz, CDC13) 8 7. 25-7. 20 (m, 3H), 7. 13 (dd, J = 9. 0，7. 4Hz，1H)， 7. 05-7. 00 (m, 1H) ,6. 61 (td, J = 2. 7，1. 1Hz，1H)，6. 06-6. 02 (m2H)，5. 93 (dd，J = 7.4， 0. 9Hz，lH)，5. 31(s，lH)，4. 18-4. 10 (m，4H)，4. 03 (q，J = 7. 0Hz，2H)，l. 19 (t, J = 7.0Hz， 3H)。LCMS m/z 440[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/95。2~ (2~ 氯-6-氟苯基)_N_ (2, 3~ 二氢
苯并「b1「l，4l 二氧,芑-6-某)-5-甲氧,某眯P半并 根据GP10通过在无水Me0H(2mL)中使用2_ (2_氯_6_氟苯基)_N_ (2，3_ 二氢苯 并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶 _3_ 胺(80mg，0. 19mmol) ,NaH(50% w/w,15mg,0. 31mmol)制备。快速柱层析(洗脱液0-100% EtOAc/庚烷)后得到标题化合 物(49mg,60% )。NMR (400MHz，CDC13) 8 7. 29-7. 25 (m, 3H)，7. 18-7. 14 (m, 1H)，7. 06-7. 02 (m, 1H)， 6. 64-6. 62 (m, 1H)，6. 10-6. 07 (m, 2H)，5. 99-5. 97 (m, 1H)，5. 36 (s, 1H)，4. 18-4. 13 (m, 4H)， 3. 79(s，3H)。13C NMR(100MHz, CDC13)(有意义的信号)6 171. 0，161. 2 (J = 250Hz)，151. 8， 144. 9,143. 8,142. 1,136. 6,135. 7,130. 0 (d, J = 9. 6Hz), 126. 2125. 2 (d, J = 22. 8Hz)， 122. 3，117. 3，117. 2，114. 1，113. 9，110. 5，107. 3，103. 0,89. 0,64. 5,64. 0,56. 5。LCMS m/z 426 [M+H] +，纯度(UV/MS) 98/87。2~ (2~ 氯-6-氟苯基)_N_ (2，3~ 二氢苯
81并「b]「l，4] 二氧,芑-6-某)-5-异丙氧,某眯卩半并「l，2-a]吡啶-3-胺根据GP10 使用 2_(2_ 氯-6-氟苯基)-N_(2，3_ 二 氢苯并[b] [1,4] 二 氧 芑-6-基)-5_氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(0. 05mmol，20mg)和无水异丙醇(0. 5mL)制 备。通过快速柱层析(洗脱液50%Et0Ac/庚烷)纯化得到标题化合物(13mg，56%)。NMR (400MHz, CDC13) 8 7. 27-7. 20 (m，3H)，7. 17-7. 11 (m, 1H)，7. 05-6. 99 (m, 1H)，6. 62(d，J = 8. 1Hz，1H)，6. 05-6. 00(m，2H)，5. 94(d，J = 7. 5Hz，1H)，5. 28 (s，1H)， 4. 63-4. 56 (hep, J = 6. 1Hz, 1H)，4. 17-4. 10(m，4H)，1. 14 (d, J = 6. lHz，6H)。13C NMR(100MHz, CDC13) 8 162. 5+160. 0 (d, J = 250Hz)，149. 9，143. 8，142. 4， 136. 4，130. 0，129. 9，125. 2，125. 1,121. 7，117. 2，114. 1，113. 9，109. 7，107. 1，102. 7,90. 2， 72. 2,64. 6,64. 1,21. 1。LCMS m/z 454[M+H]+，纯度(UV/MS) 93/60。5~ 仲 丁氧基 ~2~ (2~ 氯-6-氟 苯某)-N-(2，3- 二氢苯并「b]「1，4] 二氧芑-6-某)眯啤并「l，2-a]吡啶-3-胺 根据GP10 使用 2_(2_ 氯-6-氟苯基)-N_(2，3_ 二 氢苯并[b] [1,4] 二 氧 芑-6-基)-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(0. 05mmol,20mg)和无水2- 丁醇(0. 5mL)制 备。通过快速柱层析(洗脱液50% EtOAc/庚烷)纯化得到标题化合物(17mg，74% ) 0NMR (400MHz, CDC13) S 7. 30-7. 17 (m，3H)，7. 17-6. 96 (m，2H)，6. 65-6. 56 (m， 1H)，6. 07-5. 98 (m, 2H)，5. 92 (s, 1H)，5. 26 (s, 1H)，4. 43-4. 30 (m, 1H)，4. 19-4. 05 (m, 4H)， 1. 64-1. 35 (m, 2H)，1. 17-1. 04 (m, 3H)，0. 84-0. 74 (m, 3H)。13C NMR(100MHz, CDC13) 8 162. 5+160. 0 (d, J = 250Hz)，150. 2，145. 5，143. 8， 142. 4，136. 4，130. 0，129. 9，126. 3，125. 2，125. 1, 121. 7, 117. 2, 114. 1, 113. 9，109. 7， 107. 1，102. 7,89. 8,77. 2,64. 6,64. 1,28. 5，18. 3,9. 6。LCMS m/z468[M+H]+，纯度(UV/MS)95/64。2~(2~ 氯 ~6~ 氟苯基)-N3~(2,3~ 二 氢苯并「bl「1，41 二氧芑-6-基)-N5，N5- 二甲基咪哔并「l，2_a1吡啶-3，5- 二胺 根据GP10 使用 2_(2_ 氯 _6_ 氟苯基)-N_(2，3_ 二 氢苯并[b] [1,4] 二 氧 芑-6-基)-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(0. 05mmol,20mg)和二甲胺(2M的THF溶液， 0. 5mL)制备。通过快速柱层析(洗脱液50% EtOAc/庚烷)纯化得到标题化合物(5mg， 23% )。匪R (400MHz，CD30D) 8 7. 37-7. 18 (m, 4H)，7. 11-7. 04 (m, 1H)，6. 47 (d，J = 8. 4Hz， 1H) ,6. 44 (dd, J = 6. 1,2. 2Hz, 1H) ,6. 03-5. 96(m，2H)，4. 12-4. 04 (m, 4H), 2. 64(s，6H)。13C NMR(100MHz, CD30D) 8 (有意义的信号)153. 0，148. 4，147. 6，145. 2，140. 1， 134. 2，134. 1，129. 7，128. 8，128. 7，120. 3，117. 7，117. 4，115. 0，110. 6，106. 1，104. 7,68. 3， 67. 8,46. 7。LCMS m/z 439[M+H]+，纯度(UV/MS) 96/84。2~(2~ 氯-6-氟苯基)-N_(2, 3-二氢苯并「b]「l，4] 二氧芑-6-某)-5-(2-氟乙氧某)眯啤并「l，2-a]吡啶-3-胺 根据GP10 使用 2_(2_ 氯 _6_ 氟苯基)-N_(2，3_ 二 氢苯并[b] [1,4] 二 氧 芑-6-基)-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(0. 05mmol,20mg)和2-氟乙醇(2M的THF溶 液，0. 5mL)制备。通过快速柱层析(洗脱液50% EtOAc/庚烷)纯化得到标题化合物(10mg， 44% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 7. 30 (d, J = 9. 1Hz，1H)，7. 27-7. 22 (m，2H)，7. 15 (t， J = 8. 1,8. 1Hz, 1H) ,7. 07-6. 99 (m, 1H) ,6. 65-6. 60 (m, 1H)，6. 11-6. 05(m，2H)，5. 97 (d, J = 7. 4Hz，1H)，5. 34 (s，1H)，4. 53-4. 47 (m, 1H)，4. 41-4. 35 (m, 1H)，4. 24-4. 19 (m, 1H)， 4. 18-4. 08 (m, 5H)。LCMS m/z 458[M+H]+，纯度(UV/MS)96/93。4_(3_(2，3_ 二 氢苯并「bl「1， 41 二氧芑-6-基氨基)-5-甲氧基咪哔并「l，2-a1吡啶-2-基)-3，5_ 二甲基苯酚 根据GP10使用4-(3-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑_6_基氨基)_5_氟咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基)-3，5-二甲基苯酚(0. 3mmol，120mg)和无水甲醇(2. OmL)。通过快速 柱层析(洗脱液50% EtOAc/庚烷)纯化得到标题化合物(83mg，66% )。匪R (400MHz，CD30D) 8 7. 27(ddd, J = 8. 8，7. 5，0. 5Hz，1H)，7. 09 (d，J = 8. 9Hz, 1H) ,6. 54 (d, J = 8.6Hz，lH)，6.51(s，2H)，6. 19(d，J = 7. 6Hz，1H)，5. 99 (dd，J = 8.9， 2. 4Hz, 1H), 5. 93 (d, J = 2. 7Hz, 1H), 4. 14-4. 05(m，4H)，3. 77(s，3H)，2. 09(s，6H)。13C NMR(100MHz, CD30D) 8 160. 5，156. 1, 148. 1, 147. 7，147. 1, 143. 1, 143. 0， 140. 0，131. 1，127. 6，125. 8，120. 5,117. 5, 111. 8,110. 6，106. 0,93. 0,68. 3,67. 8,59. 8，LCMS m/z 418[M+H]+,纯度(UV/MS) 100/83。3,5- 二 氯-4-(3_(2,3- 二 氢 苯并「b]「l，4] 二氧,芑-6-某氡,某)-5_甲氧,某眯卩半并「l，2-a]吡啶-2-某)苯酚 根据GP10 使用 3，5_ 二氯-4-(3-(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑 _6_ 基氨 基)_5_氟咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)苯酚(0. 13mmol,56mg)和无水甲醇(0. 5mL)制备。 通过制备性TLC(洗脱液50% EtOAc/庚烷)纯化得到标题化合物(llmg，19% ) 0匪R(400MHz，CD30D) 8 7. 25(dd, J = 8. 9，7. 5Hz，1H)，7. 09 (dd，J = 8. 9,0. 9Hz, 1H)，6. 84(s，2H)，6. 55-6. 50(m，1H)，6. 16(dd，J = 7. 5，0. 8Hz，1H)，6. 09 (dd，J = 8.6， 2. 7Hz, 1H)，6. 07-6. 04 (m, 1H)，4. 13-4. 05(m，4H)，3. 77(s，3H)。13C NMR(100MHz, CD30D) 8 158. 6，152. 2，144. 3，143. 7，142. 9，136. 3，136. 2， 136. 2，127. 1，122. 3，116. 5，114. 8，108. 3，107. 0，102. 5,89. 0,64. 4,63. 9,55. 8。LCMS m/z 457[M+H]+，纯度(UV/MS) 95/60。3，5_ 二氯-4-(3-(2，3- 二 氢苯并 「b1「l，4l 二氧芑-6-基氨基)-5-(2-氟乙氧基)咪哔并「l，2-a1吡啶_2_基)苯酚
84 产量10mg。NMR (400MHz, CDC13) 8 7. 85-7. 79 (m, 1H), 7. 70 (dd, J = 9. 8，4. 8Hz，1H)， 7. 29-7. 20 (m, 3H), 7. 16 (dd, J = 10. 2,8. 0Hz, 1H)，7. 06-7. 00 (m, 1H) ,6. 64-6. 58 (m, 1H)， 6. 06 (d, J = 2. 8Hz, 1H)，5. 99-5. 92 (m, 1H)，4. 36-4. 32 (m, 2H)，4. 20-4. 07 (m, 4H)。LCMS m/z 457[M+H]+，纯度(UV/MS) 94/93。3~ 氯-4-(3-(2, 3- 二 氢苯并 「b1「l，4] 二氧,芑-6-某tt某)-5-甲氧,某眯卩半并「l，2-a]吡啶-2-某)-5_氟丨苯酚 根据GP10使用3-氯-4- (3- (2，3_ 二氢苯并[b] [1，4] 二氧芑_6_基氨基)_5_氟 咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5_氟苯酚(0. 2mmol,85mg)和无水甲醇(0. 5mL)制备。通过 快速柱层析(洗脱液50-100% EtOAc/庚烷)纯化得到标题化合物(23mg，26% )。NMR(400MHz, CD30D) 8 7. 21 (dd, J = 8. 96，7. 51Hz，1H)，7. 07 (dd，J = 8. 96, 0. 67Hz, 1H) ,6. 74 (dd, J = 2. 26，1. 39Hz, 1H) ,6. 56-6. 49(m，2H)，6. 10 (d, J = 7. 53Hz, 1H)， 6. 03 (dd, J = 8. 63,2. 66Hz, 1H)，5. 98 (d, J = 2. 62Hz, 1H)，4. 10-4. 03 (m, 4H)。13C NMR(101MHz, CD30D) 8 163. 17+160. 72 (d, J = 247Hz)，159. 31+159. 18 (d, J = 13Hz)，152. 1，144. 5，143. 8，142. 8，136. 2，135. 88+135. 81 (d, J=8Hz)，132. 9，127. 2，123. 2， 116. 6，112. 09，112. 06，111. 9，108. 2，106. 8，102. 3，101. 49+101. 23(d，J = 26Hz)，89. 0， 64. 4,63. 8,55. 8。LCMS m/z 457[M+H]+，纯度(UV/MS)93/70。N_(2，3_ 二 氢苯并「b1「l，4l 二氧 芑-6-基)-2-(3-氟-5-(2-氟乙氧基)吡啶-4-基)-5-(2-氟乙氧基)咪哔并 根据GP 10在1^(11^)中使用2-(3，5-二氟吡啶-4-基)4-(2，3-二氢苯并[13] [1,4] 二氧芑-6-基)-5-氟[1,2-a]吡啶-3-胺(0. 25mmol, lOOmg)和氟乙醇(1. 25mmol, 80mg)制备。111通过快速柱层析纯化(洗脱液5% MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(54mg， 44% )0NMR (400MHz, CD30D) 8 8. 12 (d, J = 9. 5，2H)，7. 31—7. 22 (m，1H)，7. 20—7. 11 (m， 1H)，6. 54 (d，J = 8. 6，1H)，6. 19 (d，J = 7. 5，1H)，6. 00 (dd, J = 2. 7，8. 6，1H)，5. 95 (d, J =2. 7，1H)，4. 72-4. 68 (m, 1H)，4. 58 (dd, J = 3. 2,4. 8，1H)，4. 47 (dd, J = 3. 1,4. 9,1H)， 4. 41-4. 36 (m, 1H)，4. 35 (dd, J = 3. 1,5. 0, 1H)，4. 33-4. 29 (m, 1H)，4. 29-4. 24 (m, 1H)， 4. 20 (dd, J = 3. 0，5. 0，1H)，4. 15-4. 01 (m, 4H)。LCMS m/z 487[M+H]+，纯度(UV/MS) 98/60。2~ (3, 5- 二 氟吡啶-4-基)_N_ (2, 3-二氢苯并「b]「l，4] 二氧芑-6-某)-5-(2_氟乙氧某)眯啤并「l，2-a]吡啶-3-胺 根据GP10在THF(lmL)中使用2_(3，5_ 二氟吡啶_4_基)_N_(2，3-二氢苯并 [b] [1,4] 二氧芑-6-基)-5_氟咪唑并[1,2-a]吡啶_3_胺(0. 25mmol, lOOmg)和氟乙醇 (0. 25mmol, 16mg)制备。通过快速柱层析纯化(洗脱液5% MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物 (47mg,43% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 8. 27 (s，2H)，7. 27-7. 18 (m, 1H)，7. 17-7. 05 (m, 1H)， 6. 59 (d, J = 8. 6，1H)，6. 05-5. 83 (m, 3H)，5. 46 (s, 1H)，4. 54-4. 41 (m, 1H)，4. 41-4. 30 (m, 1H)，4. 30-4. 15 (m, 1H)，4. 15-3. 98 (m, 5H)。LCMS m/z 443[M+H]+，纯度(UV/MS)98/56。4-(3~(2,3~ 二 氢苯并「bl「1，41 二氧芑-6-基氨基)-5-(2-氟乙氧基)咪哔并「l，2-a1吡啶-2-基)-3，5_ 二氟苯酚 根据GP10 在 THF(lmL)中使用 4-(3- (2，3- 二 氢苯并[b] [1，4] 二氧芑 _6_ 基 氨基)_5_氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3，5_ 二氟苯酚(0. 15mmol,61mg)和氟乙醇 (0. 75mmol,48mg)制备。标题化合物从原始反应混合物中沉淀析出，通过过滤收集，用MeOH 冲洗(54mg,79% )。NMR(400MHz, DMSO) 8 7. 14-7. 05 (m, 1H) , 7. 05-6. 99 (m, 1H) ,6. 91 (s, 1H)，6. 45 (d, J = 8. 6，1H)，6. 13(d，J = 7. 3，1H)，5. 88 (d，J = 8. 7，1H)，5. 85-5. 71 (m，2H)， 4. 49-4. 41 (m, 1H)，4. 37-4. 28 (m, 1H)，4. 26-4. 18 (m, 1H)，4. 16-4. 10 (m, 1H)，4. 08-3. 93 (m, 4H)。LCMS m/z 443 [M+H] +，纯度(UV/MS) 95/50。1~ (2~ (2~ 氯-6-氟苯基)-5-甲氧基咪
唑并「l，2-a]吡啶-3-某)-3-(2，3-二氢苯并「b]「1，4] 二氧芑-6-某)脲。 在小瓶中向CH2C12(0. 5mL)中加入2_ (2_氯_6_氟苯基)_5_甲氧基咪唑并[1，2_a] 吡啶-3_胺(0. 06mmol，18mg)和6-异氰氧基-1，4-苯并二噁烷(0. 06mmol，llmg)。将小瓶 密封并在50°C下摇动16h。将混合物蒸发至干，然后将粗产品溶解于甲醇(lmL)中。静置 后，标题化合物沉淀并可通过过滤收集(16. 2mg,58% )。NMR (400MHz, CD30D) 8 8. 59 (s, 1H)，7. 85 (s, 1H)，7. 54-7. 45 (m, 1H)， 7. 44-7. 39(m，1H)，7. 36-7. 24(m，2H)，7. 17 (d, J = 8. 9Hz，1H)，6. 99 (s，1H)，6. 71 (s，2H)， 6. 34 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，4. 25-4. 10(m，4H)，3. 92(s，3H)。 LCMS m/z 469「M+Hl+，纯度(UV/MS) 100/94。l-(2_(2_氯 氟苯基)_5_ 甲氧基咪 称量2-(2_氯-6-氟苯基)-5_甲氧基咪唑并[l，2_a]吡啶_3_胺(0. 06mmol, 18mg)置于小瓶中，然后加入吡啶(0. 06mmol,5mg)和2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-碳酰 氯(0.07mmOl，14mg)。在50°C下在摇床上将反应混合物加热16h。将混合物在真空下浓缩 并通过制备性LCMS纯化，得到标题化合物(3. lmg，11% ) LCMS m/z 454[M+H]+，纯度(UV/MS) 93/84。4~ 甲基苯磺酸 2-(3-(2，3-二氢苯并 「bl「1，41 二氧芑-6-基氨基)-2- (4-羟基-2，6- 二甲基苯基)咪哔并-「1，2-al吡啶-5-基氧基)乙酯 将TBAF(0. 36mmol, 1M, 360 u L)和乙酸(0. 36mmol,22mg)混合并溶解于 THF(2mL) 中，然后添加至4-甲基-苯磺酸2-(2-(4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2，6_ 二甲基苯 基)-3-(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_5_基氧基) 乙酯(0. 18mmol, 130mg)的THF(8mL)溶液中。将反应在室温下保持2h，然后用NH4C1水溶 液淬灭并用DCM萃取，用水洗涤并用Na2S04干燥，在真空下浓缩。通过快速柱层析纯化(洗 脱液2-5% MeOH/DCM)，得到标题化合物(62mg，57% )。NMR (400MHz, CD30D) 8 7. 73 (d, J = 7. 7，2H)，7. 43-7. 38 (m，1H)，7. 33 (d，J =7. 9，2H)，7. 14-7. 08 (m, 2H)，6. 51-6. 45 (m, 3H)，6. 04-5. 86 (m, 3H)，4. 15-4. 05 (m, 6H)， 4. 03-3. 95 (m, 2H)，2. 42 (s, 3H)，2. 05 (s,6H)。 LCMS m/z 602 [M+H] +，纯度(UV/MS) 83/43。4~ 甲基苯磺酸 2-(2-(2,6-二氟-4-羟 某苯某)-3-(2，3-二氢苯并「b]「l，4] 二氧,芑-6-某氡,某)眯卩半并-「l，2-a]吡啶-5-某氧, 将TBAF (0. 48mmol, 1M, 480 u L)和乙酸(0. 48mmol, 29mg)混合并溶解在 THF (2mL) 中，然后添加至4-甲基-苯磺酸2-(2-(4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2，6_ 二氟苯 基)-3-(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_5_基氧基) 乙酯(0. 24mmol，176mg)的THF(8mL)溶液中。将反应在室温下保持2h，然后用NH4C1水溶 液淬灭并用DCM萃取，用水洗涤并用Na2S04干燥，在真空中浓缩。通过快速柱层析纯化(洗 脱液2-5% MeOH/DCM)，得到标题化合物(104mg，72% )。NMR (400MHz, CD30D) 8 7. 75 (d, J = 8. 2，2H)，7. 30—7. 18 (m，4H)，7. 14—7. 05 (m， 1H)，6. 55-6. 48 (m, 1H)，6. 39-6. 29 (m, 2H)，5. 94-5. 82 (m, 3H)，5. 25 (s, 1H)，4. 20-4. 02 (m, 8H), 2. 36(s，3H)。LCMS m/z 610[M+H]+，纯度(UV/MS) 80/40。4~ 甲基苯磺酸 2_(2_(3，5_ 二氟吡 啶-4-基)-3-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑-6-基氨基)咪哔并「l，2-a1吡啶基氧基)乙酯 将含有2-(2-(3，5-二氟吡啶-4-基)-3-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑 _6_ 基 氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶-5-基氧基)乙醇(418mg)的混合物溶解在DCM中，并加入 TsCl (217. lmg, 1. 14mmol)和Et3N(0. 66mL)。在室温下搅拌3天，然后加入盐水，将混合物 摇动并分离。将有机相干燥、浓缩并通过快速柱层析纯化(二氧化硅，0_5%Me0H/DCM)，得 到97. 6mg的所需产物。NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 34 (s, 2H), 7. 75 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 7. 27 (d, J = 8. 5Hz, 2H) ,7. 23 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 7. 09 (dd, J = 7. 5Hz，9. 0Hz，1H)，6. 51 (d，J = 8. 3Hz，lH)， 5. 91 (dd, J = 2. 6Hz, 12. 2Hz,2H)，5. 86 (d, J = 7. 4Hz, 1H)，5. 51 (s, 1H)，4. 16-4. 05 (m, 8H)， 2. 38(s，3H)。13C NMR(100MHz, CDC13) 8 158. 3，155. 7，150. 2，145. 7，145. 5，144. 2，141. 6， 136. 9，134. 7，134. 4，133. 0，130. 1, 129. 0，127. 8，126. 7，125. 3，123. 3, 117. 6,111. 5， 107. 0，102. 6,90. 3,67. 3,67. 0,64. 7,64. 2,21. 7。LCMS m/z 595[M+H]+，纯度(UV/MS) 94/92。库合成，在小瓶中一般步骤 GP114-(3-((2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑-6-基)甲基氨基)甲基咪哔并 称量4-甲基吡啶-2-胺(0. 12讓ol，13mg)、香草醛(0. 13mmol,20mg)和 6_(异氰 基甲基)-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑(0. 10mmol,18mg)置于小瓶中，添加1，4-二噁烷 (lmL)和氯化锌(催化量)并将小瓶密封。将反应混合物在90°C下在摇床上加热16h。粗 产品先使用SCX滤筒通过离子交换，接着通过制备性LCMS纯化。产量4. 8mg, (11% ) LCMS m/z 418[M+H]+,纯度(UV/MS)96/40。2~(2~ 氯 ~6~ 氟苯基)~N~((2, 3- 二氢苯并「bl「1，41 二氧芑-6-基)甲基)_7_甲基咪哔并「l，2-a1吡啶-3-胺
90 根据GP11通过使用4-甲基吡啶-2-胺(0. 12mmol，13mg)、2-氟-6-甲氧基苯甲醛 (0. 13mmol,21mg)和 6-(异氰基甲基)-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑(0. lOmmol, 18mg) 制备，得到标题化合物(3. lmg,7% )。LCMS m/z 424[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/60。4_ (3_ ((2, 3_ 二氢苯并「bl「1,41 二氧根据GP11 通过使用 2-氨基吡啶(0. 12mmol，12mg)、香草醛(0. 13mmol,20mg)和 6_(异氰基甲基)_2，3_二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑(0. 10mmol,18mg)制备，得到标题化合物 (2. lmg,5% )。LCMS m/z 404[M+H]+，纯度(UV/MS) 96/40。2~ (2~ 氯-6-氟苯基)_N_ ((2,3- 二氢根据GP11使用2-氨基吡啶(0. 12mmol，12mg)、2-氟-6-甲氧基苯甲醛(0. 13mmol, 21mg)和6-(异氰基甲基)-2，3-二氢苯并[b][l，4]
二氧芑(0. 10mmol,18mg)制备，得到标 题化合物(1.4mg,3% ) LCMS m/z 410[M+H]+，纯度(UV/MS)98/60。4_(3_((2，3_
氢苯并「bl「1， 41 二氧芑-6-基)甲基氨基)-5_甲基咪哔并「l，2-a1吡啶-2-基)-2_甲氧基苯酚
芑-6-某)甲某氨某)眯卩半并「1，2-al吡啶-2-某)-2-甲氧,某苯酚
苯并「b1「l，4l 二氧,芑-6-某)甲某)「1,2-al吡啶-3-胺 根据GP11 使用 6-甲基吡啶-2-胺(0. 12mmol, 13mg)、香草醛(0. 13mmol,20mg)和 6_(异氰基甲基)_2，3_二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑(0. 10mmol,18mg)制备，得到标题化合物 (3. 4mg,8% )。LCMS m/z 418[M+H]+，纯度(UV/MS) 99/50。2-(2-氯-6-氟苯基)4-((2,3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑 基)甲基)_5_ 甲 根据GP112使用6-甲基吡啶-2-胺(0. 12mmol，13mg)、2_氟-6-甲氧基苯甲醛 (0. 13mmol,21mg)和 6-(异氰基甲基)-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑(0. lOmmol, 18mg) 制备，得到标题化合物(5. 3mg, 12% )。LCMS m/z 424[M+H]+，纯度(UV/MS)98/50。4-(3_((2，3_ 二 氢苯并「bl「1， 41 二氧芑-6-基)甲基氨基)_6_甲基咪哔并「l，2-a1吡啶-2-基)-2_甲氧基苯酚 根据GP11 使用 5-甲基吡啶-2-胺(0. 12mmol, 13mg)、香草醛(0. 13mmol,20mg)和 6_(异氰基甲基)_2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑(0. 10mmol,18mg)制备得到标题化合物 (4. 2mg, 10% )。LCMS m/z 418 fM+Hl +，纯度(UV/MS) 90/40。2_ (2~ 氯 _6_ 氟苯基)_N_ ((2,3- 二氢苯
92
根据GP11使用5-甲基吡啶-2-胺(0. 12mmol，13mg)、2-氟-6-甲氧基苯甲醛 (0. 13mmol,21mg)和 6-(异氰基甲基)-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑(0. lOmmol, 18mg) 制备得到标题化合物(3. 3mg,8% )。LCMS m/z 424[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/70。2~ (2~ 氯-6-氟苯基)-N- ((2,3- 二氢
苯并「bl「1，41 二氧,芑-6-某)甲某)-8_甲某眯P半并「u-d吡啶-3-胺 、 根据GP11使用3-甲基吡啶-2-胺(0. 12mmol，13mg)、2_氟_6_甲氧基苄基 (0. 13mmol,21mg)和 6-(异氰基甲基)-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑(0. lOmmol, 18mg) 制备得到标题化合物(0. 5mg,l% )。根据GP11 使用吡嗪-2-胺(0. 12mmol，12mg)、香草醛(0. 13mmol，20mg)和 6_ (异氰 基甲基)-2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑(0. lOmmol, 18mg)制备得到标题化合物(1. Omg, 3% )。LCMS m/z 405 [M+H]+，纯度(UV/MS) 100/50。2_ (2_ 氯 _6_ 氟苯基)_N_ ((2，3_ 二 根据 GP11 使用吡嗪-2-胺(0. 12mmol，12mg)、2-氟-6-甲氧基苯甲酸(0. 13mmol, 21mg)和6-(异氰基甲基)-2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑(0. 10mmol,18mg)制备得到标 题化合物(0. 6mg,l% )o LCMS m/z 411[M+H]+，纯度(UV/MS)94/40。4-(3~((2,3~ 二 氢苯并「bl根据 GP1 使用嘧啶-2-胺(0. 12mmol，12mg)、香草醛(0. 13mmol,20mg)和 6_(异氰 基甲基)-2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑(0. 10mmol,18mg)制备得到标题化合物(0. 7mg， 2% )。LCMS m/z405[M+H]+，纯度(UV/MS) 95/50。库合成，96 孔板一般步骤 GP12将异腈(0.08mmol)、醛(0.llmmol)和胺(0. 07mmol)溶解于 MeOH 中，并添加 H0Ac(200%)o将96孔板在室温下摇动过夜，然后在40°C摇动12h。将溶剂蒸发并通过制 备性LCMS纯化后得到产物。一般步骤GP13 将异腈(0.05mmol)、醛(0. 05mmol)和胺(0. 05mmol)溶解于 1,4- 二噁烷中，并将 ZnCl2(10% )添加至每个孔中。在90°C下将96孔板摇动24h。通过使原料通过SCX滤筒 并随后用NH3(MeOH)洗脱分离产物。将溶剂蒸发并通过制备性LCMS纯化后得到产物。以下化合物如GP12中所述制备 4-(3-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑基氨基)甲基咪唑并「1,2-al吡 啶-2-基)-2-甲氧基苯酚制备量2. 0mRo LCMS m/z 404[M+H]+，纯度(UV/MS)96/70。N-(2，3_ 二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑基)_7_甲基(吡啶基)咪哔并 r 1,2-al 吡啶-3-胺制备量11. 8mR0 LCMS m/z 359[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/100。2-(2，6-二氯苯基)-N-(2，3-二氢苯并「bl「1，41 二氧芑基)_7_甲基咪哔并 r 1,2-al 吡啶-3-胺制备量3. 6mg。LCMS m/z 426[M+H]+，纯度(UV/MS) 99/80。N-(2，3-二氢苯并「bl「1，41 二氧芑-6-基)-2-(2，6-二甲氧基苯基)-7-甲基咪 哔并「l，2-a1 吡啶-3-胺制备量4. 9mg。LCMS m/z 418[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/100。4-(3_(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑-6-基氨基)-7_甲基咪哔并「l，2_a1吡
94啶-2-基)-3_ 甲氧基苯酚制备量12. 9mg. LCMS m/z 404[M+H]+，纯度(UV/MS) 94/90.N-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑-6-基)-2-(吡啶-2-基)咪唑并「1,2-al 吡 啶-3-胺制备量2. 2mg。LCMS m/z 345[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/90。N-(2, 3-二氢苯并「bl「1,41 二氧芑-6-基)-2-(2,6-二甲氧基苯基)咪唑并「1, 2-al 吡啶-3-胺制备量10. 6mg。LCMS m/z 404[M+H]+，纯度(UV/MS)99/90。2-(2,6-二氟苯基)-N-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑 基)咪唑并「l,2_a1 吡啶-3-胺制备量3. 9mg。LCMS m/z 380[M+H]+，纯度(UV/MS) 96/70。N-(2, 3-二氢苯并「bll「1,41 二氧芑-6-基)-2-(2,6-二甲基苯基)咪唑并「1, 2-al 吡啶-3-胺制备量4. Omg。LCMS m/z 372[M+H]+，纯度(UV/MS) 92/90。4-(3-(2, 3- 二 氢苯并「b]「1，4] 二氧芑 _6_ 某氨某)眯啤并「l，2_a]吡 啶-2-基)-3-甲氧基苯酚制备量6. 8mg。LCMS m/z 390 [M+H]+，纯度(UV/MS) 96/80。 2-(3, 5-二氯吡啶-4-基)-N-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑-6-基)咪唑并「l,2_a1吡 啶-3-胺制备量1. Omg。LCMS m/z 413[M+H]+，纯度(UV/MS)95/70。4-(3-(2, 3-二氢苯并「bll「1,41 二氧芑基氨基)甲基咪唑并「1,2-al吡 啶-2-基)-2_ 甲氧基苯酚制备量2. 2mg。LCMS m/z 404[M+H]+，纯度(UV/MS)96/80。N-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑-6-基)-5-甲基(吡啶基)咪唑并 r 1,2-al 吡啶-3-胺制备量2. Omg。LCMS m/z 359[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/100。2-(2,6-二氯苯基)-N-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑基)甲基咪唑并 r 1,2-al 吡啶-3-胺制备量5. 5mg。LCMS m/z 426[M+H]+，纯度(UV/MS) 94/70。N-(2，3-二氢苯并「bl「1，41 二氧芑基)(2，6_ 二甲氧基苯基)甲基咪 哔并「l，2-a1 吡啶-3-胺制备量14. 6mg。LCMS m/z 418[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/90。4-(3_(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑基氨基)甲基咪哔并「l，2_a1吡 啶-2-基)-3-甲氧基苯酚制备量7. 4mgo LCMS m/z 404[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/80。4-(3_(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑基氨基)甲基咪哔并「l，2_a1吡 啶-2-基)-2-甲氧基苯酚制备量2. 8mgo LCMS m/z 404[M+H]+，纯度(UV/MS)98/80。N-(2，3_ 二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑基)_6_甲基(吡啶基)咪哔并 r 1,2-al 吡啶-3-胺制备量2. OmRo LCMS m/z 359[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/100。2-(2，6-二氯苯基)-N-(2，3-二氢苯并「bl「1，41 二氧芑基)_6_甲基咪哔并 r 1,2-al 吡啶-3-胺制备量4. 7mg。LCMS m/z 426[M+H]+，纯度(UV/MS) 98/80。N-(2，3-二氢苯并「bl「1，41 二氧芑基)(2，6_ 二甲氧基苯基)甲基咪 哔并「l，2-a1 吡啶-3-胺制备量19. 3mR0 LCMS m/z 418[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/100。2-(2-氯-6-氟苯基)-N_ (2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑基)_6_甲基咪哔 并「l，2-a1 吡啶-3-胺制备量13. 4mg。LCMS m/z 410[M+H]+，纯度(UV/MS) 94/90。2-(2，6-二氟苯基)-N-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑基)甲基咪哔并 r 1,2-al 吡啶-3-胺制备量!. 8mg。LCMS m/z 394[M+H]+，纯度(UV/MS)98/80。N-(2，3-二氢苯并「bl「1，41 二氧芑基)(2，6_ 二甲基苯基)甲基咪哔 并「l，2-a1 吡啶-3-胺制备量3. 7mg。LCMS m/z 386[M+H]+，纯度(UV/MS)96/70。2-(2-氯-6-硝基苯基)-N-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑基)_6_甲基咪 哔并「l，2-a1 吡啶-3-胺制备量4. 8mg。LCMS m/z 437[M+H]+，纯度(UV/MS) 97/90。
4-(3-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑基氨基)甲基咪唑并「1,2-al吡 啶-2-基)-3_ 甲氧基苯酚制备量17. 3mg。LCMS m/z 404[M+H]+，纯度(UV/MS)98/90。4-(3-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑基氨基)甲基咪唑并「1,2-al吡 啶-2-基)-2_ 甲氧基苯酚制备量4-7mg。LCMS m/z 404[M+H]+，纯度(UV/MS)99/80。N-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑基)_8_甲基(吡啶基)咪唑并 r 1,2-al 吡啶-3-胺制备量6. 2mg。LCMS m/z 359[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/80。N-(2, 3-二氢苯并「bl「1,41 二氧芑基)(2,6_ 二甲氧基苯基)甲基咪 唑并「1,2-al 吡啶-3-胺制备量9. 5mg。LCMS m/z 418[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/100。4-(3-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑基氨基)甲基咪唑并「1,2-al吡 啶-2-基)-3_ 甲氧基苯酚制备量6. 7mg。LCMS m/z404[M+H]+，纯度(UV/MS) 95/90。4-(3-(2, 3- 二 氢苯并「b]「1，4] 二氧芑 _6_ 某氨某)眯啤并「l，2_a]吡 嗪-2-yl)-2-甲氧基苯酚制备量:2. lmg。LCMS m/z391 [M+H]+，纯度(UV/MS) 100/100。2-(2,6-二氯苯基)-N-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑 基)咪唑并「l,2_a1 吡嗪-3-胺制备量!. 4mg。LCMS m/z413 [M+H]+，纯度(UV/MS) 85/70。N-(2, 3-二氢苯并「bl「1,41 二氧芑基)(2,6_ 二甲氧基苯基)咪唑并「1, 2-al 吡嗪-3-胺制备量17. 3mg。LCMS mz/405 [M+H]+，纯度(UV/MS) 100/90。2-(2,6-二氟苯基)-N-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑 基)咪唑并「l,2_a1 吡嗪-3-胺制备量!. Omg。LCMS m/z381 [M+H]+，纯度(UV/MS) 97/70。N-(2,3_ 二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑 基)-2_(2,6-二甲基苯基)咪唑并「1, 2-al 吡嗪-3-胺制备量2. lmR0 LCMS m/z373 [M+H]+，纯度(UV/MS) 100/100。N-(2，3_ 二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑基)(2_氟_6_甲氧基苯基)咪哔并 r 1,2-al 吡嗪-3-胺制备量!. Omg。LCMS m/z393 [M+H]+，纯度(UV/MS) 93/90。4-(3-(2, 3- 二 氢苯并「bl「1，41 二氧芑 -6- 基氨基)咪哔并「l，2-a1 嘧 啶-2-基)-2-甲氧基苯酚制备量0. 2mgo LCMS m/z391 [M+H]+，纯度(UV/MS) 100/100。N-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑 -6 基)(吡啶 -2- 基)咪哔并「l，2-a1 嘧 啶-3-胺制备量0. 7mR0 LCMS m/z 346[M+H]+，纯度(UV/MS) 97/70。N-(2，3-二氢苯并「bl「1，41 二氧芑基)(2，6- 二甲氧基苯基)咪哔并「1， 2-al 嘧啶-3-胺制备量8. 3mR0 LCMS m/z 405[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/90。N-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑 基)-2-(2，6- 二甲基苯基)咪哔并「1， 2-al 嘧啶-3-胺制备量0. 4mg。LCMS m/z 373[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/100。4-(3-(2, 3- 二 氢苯并「bl「1，41 二氧芑 -6- 基氨基)咪哔并「l，2-a1 嘧 啶-2-基)-3- 甲氧基苯酚制备量0. 2mgo LCMS m/z 391[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/90。N-(2，3- 二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑基)(2-氟-6-甲氧基苯基)咪哔并 r 1,2-al 嘧啶-3-胺制备量0. 3mg。LCMS m/z 393[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/100。4-(3-(2, 3- 二 氢苯并「bl「1，41 二氧芑 -6-基氨基)咪哔并「l，2-c1 嘧 啶-2-基)-2- 甲氧基苯酚制备量0. 7mgo LCMS m/z 391[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/80N-(2，3-二氢苯并「bl「1，41 二氧芑基)(2，6- 二甲氧基苯基)咪哔并「1， 2-cl 嘧啶-3-胺制备量1. 5mR0 LCMS m/z 405[M+H]+，纯度(UV/MS)96/80。4-(3-(2, 3- 二 氢苯并「bl「1，41 二氧芑 -6- 基氨基)咪哔并「l，2-c1 嘧啶-2-基)-3_ 甲氧基苯酚制各量1. 5mg。LCMS m/z 391[M+H]+，纯度(UV/MS)94/90。以下化合物如GP13中所述制备4-(3_(苯并 ￡d]「1,31 二氧戊环(di0X0l)-5-基氨基)_7_ 甲基咪唑并「1,2-al 吡 啶-2-基)-2-氟-6-甲氧某苯酚制各量:1. 9mg。LCMS m/z 408[M+H]+，纯度(UV/MS)91/85。3-(2-(2-氯-6-氟苯基)咪唑并「l，2_a]吡啶基氨基)苯腈制各量:3. 2mg。 LCMS m/z 363[M+H]+，纯度(UV/MS) 94/92。4~(3~(苯并「d1「l,3l 二氧戊环-5-基氨基)咪唑并「1,2-al吡 啶-2-基)-2-氟-6-甲氧某苯酚制各量:3. 2mg。LCMS m/z 394[M+H]+，纯度(UV/MS) 95/64。N-(苯并「d1「l,3l 二氧戊环-5-基)-2-(2-氯-6-氟苯某)-5-甲基咪唑并「1， 2-al 吡啶-3-胺制备量6. 7mg。LCMS m/z 396[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/95。4~(3~(苯并「dl「1,31 二氧戊环-5-某氨基)_5_甲某眯啤并「l，2_a]吡 啶-2-基)-2-氟-6-甲氧某苯酚制各量3. OmgnLCMS m/z 408[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/70。4~(3~(苯并「dl「1,31 二氧戊环-5-某氨基)_6_甲某眯啤并「l，2_a]吡 啶-2-基)-2-氟-6-甲氧某苯酚制各量:1. 3mg。LCMS m/z 408[M+H]+，纯度(UV/MS) 90/80。N-(苯并「d1「l,3l 二氧戊环-5-基)-2-(2-氯-6-氟苯某)-8-甲基咪唑并「1， 2-al 吡啶-3-胺制备量!. 6mg. LCMS m/z 396[M+H]+，纯度(UV/MS)95/64。N-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑某)(3_氟吡啶基)甲基咪晔 并「1,2-al 吡啶-3-胺制备量!. Omg。LCMS m/z 377[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/90。N-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑某)(6_氟吡啶基)甲基咪晔 并「l，2-a1 吡啶-3-胺制备量!. 9mg。LCMS m/z 377[M+H]+，纯度(UV/MS)63/50。N-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑基)(6_氟吡啶基)甲基咪晔 并「l，2-a1 吡啶-3-胺制备量0. lmg。LCMS m/z 377[M+H]+，纯度(UV/MS)86/70。4-(3-(2, 3- 二 氢苯并「bl「1，41 二氧芑 _6_ 基氨基)咪哔并「l，2_a1 吡 啶-2-基)-2-氟-6-甲氧基苯酚制备量:1. 9mg。LCMS m/z 408[M+H]+，纯度(UV/MS) 94/30。N-(2，3_ 二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑 _6_ 基)-2_(3_ 氟吡啶 _2_ 基)咪哔并「1, 2-al 吡啶-3-胺制备暈2. lmg。LCMS m/z 363[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/90。N-(2，3_ 二氢苯并「bl「l，4l 二氧芑 基)-2_(6_ 氟吡啶 基)咪哔并「1, 2-al 吡啶-3-胺制备暈0. 6mg。LCMS m/z 363[M+H]+，纯度(UV/MS) 85/80。N-(2，3_ 二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑 _6_ 基)-2_(6_ 氟吡啶 _2_ 基)咪哔并「1, 2-al 吡啶-3-胺制备暈0. 2mg。LCMS m/z 363[M+H]+，纯度(UV/MS)91/72。4-(3_(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑基氨基)甲基咪哔并「l，2_a1吡 啶-2-基)-2-氟-6-甲氧基苯酚制备量:0. 3mg。LCMS m/z422 [M+H]+，纯度(UV/MS) 87/60。N-(2，3-二氢苯并「b]「l，4] 二氧芑基)(3_氟吡啶基)甲基咪晔 并「l，2-a1 吡啶-3-胺制备量0. 4mg。LCMS m/z 377[M+H]+，纯度(UV/MS) 100/90。N-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑基)(6_氟吡啶基)甲基咪晔 并「l，2-a1 吡啶-3-胺制备量0. 2mg。LCMS m/z 377[M+H]+，纯度(UV/MS)66/50。4-(3_(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑基氨基)甲基咪哔并「l，2_a1吡 啶-2-基-2-氟-6-甲氧基苯酚制备量0. 3mg。LCMS m/z422 [M+H]+，纯度(UV/MS) 85/50。N-(2，3-二氢苯并「b1「l，4l 二氧芑基)(3_氟吡啶基)甲基咪晔并「1,2-al 吡啶-3-胺制备量0. 6mg。LCMS m/z377 [M+H]+，纯度(UV/MS) 100/90。
N-(2, 3-二氢苯并「b1「l,4l 二氧芑基)(6_氟吡啶基)甲基咪唑 并 l「，2-a1 吡啶-3-胺制备量:0. lmg。LCMS m/z377 [M+H]+，纯度(UV/MS) 70/50。放射件氟
化方法一般步骤14(GP14)CR-132的合成 通过 Wester 等人(J. Nucl. Med.，1999，40，205-212)所述制备[18F]氟乙基甲 苯磺酸酯，并用无水乙腈(0. 5mL)从干燥的tC 18Sep-Pak(lite)滤筒洗脱至lmL的玻 璃Wheaton小瓶中，该小瓶包括搅拌的碳酸铯(9mg，46 u mol)悬浮液、羟基前体化合物 (2-3mg,5-7umol)和无水乙腈(0. lmL)。反应混合物加热至135°C保持15min。冷却后，用 水(0. 5mL)稀释反应混合物，将粗产品施加于半制备性HPLC :Phenomenex Luna C18(2)柱 (lOOXlOmmi. d.)，粒径 5 u m)；流动相 A 水，流动相 B 乙腈；流速:3mL/min ；0_lmin40% B;l-25min 40-50 % B ；波长 254nm ;tK CR_13216min，tE[18F]氟乙基甲苯磺酸酯 12min。 CR-132切峰(cut-peak)用lOmL水稀释并吸附于tC18S印-Pak(lite)滤筒。用水(5mL) 冲洗滤筒，用乙醇(0. 5mL)洗脱CR-132并进一步用PBS(5mL)制得。放射化学产率为14% (衰变未由起女台夕舌t生修lH (non_decay corrected from the starting activity))，并JiL总、
反应时间为180分钟。放射化学纯度>95%。CR-133的合成
CR-133 根据GP14制备CR-133。放射化学产率为9_14% (衰变未由起始活性修正)，并且
总反应时间为180分钟。放射性化学纯度> 95%。CR-134的合成
CR-134 根据GP14制备CR-134，其中用[18F]氟甲基甲苯磺酸酯(Neal等人，J. Label. Compd. Radiopharm.，2005，48，557-568)代替[18F]氟乙基甲苯磺酸酯。衰变未修正的放 射化学产率9%，从18F-水开始总反应时间为148分钟，放射化学纯度98%，估计的比活性
98 在COC 反应器中，将 Kryptof ix 2. 2. 2 (2. 5mg, 7 u mol)、碳酸氢钾(约 0. 1M， 35u L,3. 5u mol)和乙腈(0. 5mL)的混合物加入[18F]F7H20(约 400MBq, 100-300 u L) 中。在氮气流下加热至100°C保持15-20分钟除去溶剂。甲苯磺酸酯前体化合物(5mg， 8umol)的乙腈(lmL)溶液在100°C /lOmins下标记。冷却后，通过注射器将反应溶液 转移至空小瓶，用水冲洗反应器并将其与粗产物合并。通过半制备性HPLC纯化粗产品 Phenomenex LunaC18 (2)柱(100X 10mm i. d.)，粒径 5 ii m)；流动相 A :0. 8 %三乙胺水溶 液(用 H3P04 调整 pH 至 7. 5)，流动相 B 乙腈；流速:3mL/min ；0-lmin 40 % B ；l_25min 40-95% B ；波长254nm，tE CR_13515min。CR-135切峰用水稀释至约10mL的体积，并且吸 附于tC18S印-Pak(lite)滤筒上。在使用乙醇(0. 5mL)洗脱CR-135前，用水(5mL)冲洗滤 筒。用PBS(5mL)制得产物。放射化学产率为8% (n = 1)(衰变未由起始活性修正)，并且 总反应时间为90分钟。放射化学纯度> 95%。实施例2 :CB2警体结合检测 为了证明CB2化合物能够阻碍CB2配体与CB2受体的结合，式I化合物阻碍CB2配 体CP 55，940(2-[(15，2札55)-5-羟基-2-(3-羟基丙基)环己基]_5-(2_甲基辛-2-基) 苯酚；CAS No. 83002-04-4)结合的能力在HEK-293T细胞中测定如下。膜制备-根据ATCC (Manassas, VA)的指导培养HEK-293T细胞并且用人CB2 cDNA(SEQ ID NO 1) (Genbank X74328)转染，按照制造商的说明使用 Polyfect (Qiagen， Valencia, CA)或 Fugene (Roche, Nut ley, N. J.)可将该 cDNA 与 SV40 启动子相连。转染后 48h使用细胞刮刀在冰冷膜缓冲液(20mM HEPES,6mM MgCl2, ImM EDTA，pH7. 2)中收获细胞。 将细胞转移至氮气空化(cavitation)室中，并且施加900bar的压力30min。释放压力并 将细胞碎片在1000g 4°C下离心lOmin。收集上清液并且重复旋转直到上清液中没有沉淀 为止。然后通过在12.000g 4°C下离心20min使膜沉淀。将膜再悬浮于适当量的膜缓冲液 中。按照制造商的说明使用Bi0Rad(HercUles，CA)蛋白质检测染色剂测定膜浓度。将膜稀 释至lmg/ml并且等分，在液氮中速冻并保存于-80°C下。结合检测-在1. 5nM放射性配体([3H]_CP 55，940 PerkinElmer)和各种浓度配 体(96孔板中的总体积为100 iiL)存在下，在结合缓冲液(50mM Tris,0. 5mM EDTA，0. 1% BSA，pH7. 4)中孵育 0. 5-10 ii g 的膜。使用 Filtermate 196 收获机(Packard Instruments, Downers Grove, IL)将膜过滤至 96 孔 GF/B 滤板(Packard Bioscience，Shelton，CT)，并且 用 500mL 洗涤缓冲液(25mM HEPES, ImM CaCl2,5mM MgCl2,0. 25M NaCl)冲洗。在热灯下干 燥滤板，然后向每一个孔中添加50 u L的闪烁液(Microscint 20，Packard, Shelton, CT)。 在 Topcount NXT (Packard, Shelton, CT)上将板计数。数据分析-使用Prism软件(GraphPad 4. 0版，San Diego, CA, USA)通过非线性 回归分析绘制图表并且测定KD值。表1. CB2化合物与天然CB2警体的结合
这些结果表明，本文所述的化合物以高亲和力与天然CB2受体结
合。表1 Benito C，Romero J，Tolon，R，Clemente D，Docagne F，Hillard，C，Guaza， C， Romero， J.Cannabinoid CB1 and CB2 Recptors and fatty acidamide hydrolase are specific markers of plaque cell subtypes in human multiplesclerosis. J Neurosci.2007 年 2 月 28 日；27 (9) :2396_2402.Cabral GA，Marciano-Cabral F. Cannabinoid receptors inmicroglia of the central nervous system immune functional relevance. JLeukoc Biol. 2005 年 12 月； 78(6) 1192-7.Carlisle SJ，Marciano_Cabral F，Staab A，Ludwick C,Cabral GA. Differential expression of the CB2 cannabinoid receptor by rodent macrophagesand macrophage-1ike cells in relation to cell activation. Int Immunopharmaco1. 2002 年 1 月；2(1) 69-82.Elmes SJ，Jhaveri MD，Smart D，Kendall DA，Chapman V. Cannabinoid CB2 receptor activation inhibits mechanically evoked responses ofwide dynamic range dorsal horn neurons in naive rats and in rat models ofinflammatory and neuropathic pain. Eur J Neurosci. 2004 年 11 月；20 (9) 2311-20.Galiegue S，Mary S，Marchand J，Dussossoy D，Carriere D，Carayon P， Bouaboula M， Shire D， Le Fur G， Casellas P.Expression of centraland peripheral cannabinoid receptors in human immune tissues and leukocytesubpopulations. Eur J Biochem. 1995 年 8 月 15 日；232(1) 54-61.Golech SA，McCarron RM，Chen Y，Bembry J，Lenz F，Mechoulam R，Shohami E， Spatz M. Human brain endothelium :coexpressionand function of vanilloid and endocannabinoid receptors. Brain Res Mol BrainRes. 2004年 12月 6 日；132(1) :87_92.Gong JP，Onaivi ES，Ishiguro H，Liu QR，Tagliaferro PA, BruscoA，Uhl GR. Cannabinoid CB2 receptors :immunohistochemical localization inrat brain. Brain Res. 2006 年 2 月 3 日；1071(1) 10-23Howlett AC， Breivogel CS， Childers SR, Deadwyler SA, Hampson RE, Porrino LJ.Cannabinoid physiology and pharmacology :30years of progress. Neuropharmacology. 2004 年；47 副干丨J 1 :345_58Ibrahim MM，Porreca F，Lai J，Albrecht PJ，Rice FL，KhodorovaA, Davar G，Makriyannis A，Vanderah TW, Mata HP，Malan TP Jr. CB2cannabinoid receptor activation produces antinociception by stimulatingperipheral release of endogenous opioids. Proc Natl Acad Sci USA. 2005 ^ 2 ^ 22 日；102 (8) 3093-8.Karsak M， Cohen-Solal M， Freudenberg J， Ostertag A， MorieuxC, Kornak U， Essig J，Erxlebe E，Bab I，Kubisch C，de Vernejoul MC，ZimmerA. Cannabinoid receptor type 2 gene is associated with human osteoporosis. Hum Mol Genet. 2005年 11 月 15 日；14(22) 3389-96.Klegeris A，Bissonnette CJ，McGeer PL. Reduction of humanmonocytic cell neurotoxicity and cytokine secretion by ligands of thecannabinoid-type CB2 receptor. Br J Pharmacol. 2003 年 6 月；139(4) :775_86.
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10权利要求
式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、或前药，其中a)A1、A2、A3和A4各自独立地为碳或氮；b)R1选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环、以及任选取代的杂环；c)R2、R3、R4、和R5各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基、卤素、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷基、CN、C(＝Z)R’、C(＝Z)OR’、C(＝Z)NR’R”、-C(R’)＝NR’、-NR’R”、-N＝CR’R”、N(R’)C(＝Z)R’、N(R’)C(＝Z)NR’R”、-S(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、N(R’)S(＝O)R’、N(R’)S(＝O)2R’、-OR’、-SR’和OC(＝Z)R’，其中R’和R”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、和任选取代的杂脂环基，并且Z为氧或硫，条件是当A1为氮时R2不存在，当A2为氮时R3不存在，当A3为氮时R4不存在，以及当A4为氮时R5不存在；以及d)n为1或2。F2008800236074C00011.tif
2.权利要求1的化合物，其中~、4、^和~中至少三个为碳。
3.权利要求1的化合物，其中~、A2、A3和A4中至少两个为碳。
4.权利要求1的化合物，其中~、A2、A3和A4中至少一个为碳。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物中至少一个原子为放射性同位素。
6.权利要求5的化合物，其中所述放射性同位素为氢、碳、氮、氧或卤素的同位素。
7.权利要求6的化合物，其中所述卤素为氟或碘。
8.权利要求1的化合物，其中礼为任选取代的杂芳基。
9.权利要求8的化合物，其中所述杂芳基选自呋喃、噻吩、酞嗪酮、吡咯、噁唑、噻唑、咪 唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。
10.权利要求8的化合物，其中所述杂芳基为吡啶基或噻吩基。
11.权利要求1的化合物，其中礼为任选取代的芳基。
12.权利要求11的化合物，其中所述芳基为苯基。
13.权利要求1的化合物，其中队为 其中Rn、Ri2> Ri3> R14和R15各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、任选取代 的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基、卤素、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代 烷基、卤代烷氧基、全卤代烷基、CN、C( = Z)R，、C( = Z)OR，、C( = Z)NR，R”、_C(R，)= NR，、-NR，R”、-N = CR，R”、N(R，)C( = Z)R，、N(R，)C( = Z)NR，R”、-S(0)NR，R”、-S(0)2NR，R”、 N(R，)S( = 0)R，、N(R，)S( = 0)2R，、-0R，、-SR，和 0C( = Z)R，其中R’和R”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和 任选取代的杂脂环基，Z为氧或硫，或者R11和R12与其所连接的碳原子一起、或者R12和R13与其所连接的碳原子一起、或 者R13和R14与其所连接的碳原子一起、或者R14和R15与其所连接的碳原子一起形成五元或 六元的任选取代的碳环或任选取代的杂环，或者形成六元的任选取代的芳基、任选取代的 杂芳基。
14.权利要求13的化合物，其中所述烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲 丁基、叔丁基和亚甲基环丙基。
15.权利要求13的化合物，其中所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
16.权利要求13的化合物，其中所述卤素选自氟、氯、溴和碘。
17.权利要求16的化合物，其中所述氟为放射性同位素。
18.权利要求1的化合物，其中R1为 其中a)B1, B2, B3、B4、B5和B6各自独立地选自碳、硫、氧和氮；b)B7、B8、B9、B10和B11各自独立地选自碳、硫、氧和氮；c)R16、R17,R18, R19和R2tl各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、任选取 代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基、卤素、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤 代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷基、CN、C( = Z)R，、C( = Z)0R，、C( = Z)NR，R”、_C(R，)= NR，、-NR，R”、-N = CR，R”、N(R，)C( = Z)R，、N(R，)C( = Z)NR，R”、-S(0)NR，R”、-S(0)2NR，R”、 N(R，)S( = 0)R，、N(R，)S( = 0)2R，、-0R，、-SR，和 0C( = Z)R，，其中R’和R”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和 任选取代的杂脂环基，并且Z为氧或硫，或者R16和R17与其所连接的碳原子一起、或者R17和R18与其所连接的碳原子一起、或者R18和R19与其所连接的碳原子一起、或者R19和R2tl与其所连接的碳原子一起形成五元或六元的任选取代的碳环或任选取代的杂环，或者形成六元的任选取代的芳基、任选取代的 杂芳基； 条件是，当B2不为碳时R16不存在， 当B3不为碳时R17不存在， 当B4不为碳时R18不存在， 当B5不为碳时R19不存在，以及 当B6不为碳时R2tl不存在；以及d)R21、R22, R23和R24各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、任选取代 的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基、卤素、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代 烷基、卤代烷氧基、全卤代烷基、CN、C ( = Z) R，、C ( = Z) OR，、C ( = Z) NR，R”、-C (R，)= NR，、-NR，R”、-N = CR，R”、N(R，)C( = Z)R，、N(R，)C( = Z)NR，R”、-S(0)NR，R”、-S(0)2NR，R”、 N(R，)S( = 0)R，、N(R，)S( = 0)2R，、-0R，、-SR，和 0C( = Z)R，，其中R’和R”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和 任选取代的杂脂环基，Z为氧或硫，或者R21和R22与其所连接的碳原子一起、或者R22和R23与其所连接的碳原子一起、或者 R23和R24与其所连接的碳原子一起形成五元或六元的任选取代的碳环或任选取代的杂环， 或者形成六元的任选取代的芳基、任选取代的杂芳基； 条件是，当B8不为碳时R21不存在， 当B9不为碳时R22不存在， 当Bltl不为碳时R23不存在，以及 当B11不为碳时R24不存在。
19.权利要求18的化合物，其中&、82、83、84、85和 中至少三个为碳。
20.权利要求18的化合物，其中^2、83、84、85和 中至少两个为碳。
21.权利要求18的化合物，其中BpB^ByBpBjnB6中至少一个为碳。
22.权利要求18的化合物，其中B7、B8、B9、B1(1和B11中至少三个为碳。
23.权利要求18的化合物，其中B7、B8、B9、B1(1和B11中至少两个为碳。
24.权利要求18的化合物，其中B7、B8、B9、B1(1和B11中至少一个为碳。
25.权利要求13的化合物，其中R1选自
26.权利要求1的化合物，其中A1为氮并且A2、A3和A4为碳。
27.权利要求1的化合物，其中A2为氮并且ApA3和A4为碳。
28.权利要求1的化合物，其中R2、R3、R4和R5各自独立地为烷基，并且所述烷基选自甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和亚甲基环丙基。
29.权利要求1的化合物，其中R2、R3、R4和R5各自独立地为卤素，并且所述卤素选自 氟、氯、溴和碘。
30.权利要求29的化合物，其中所述氟为放射性同位素。
31.权利要求1的化合物，其中所述 选自
32.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自CR-I至CR-130和CR-132至CR-136。
33.一种调节大麻素CB2受体活性的方法，所述方法包括将式I化合物与大麻素CB2受 体接触。
34.权利要求33的方法，其中与大麻素CBl受体相比，所述式I的化合物优先与大麻素 CB2受体结合。
35.权利要求33的方法，其中所述大麻素CB2受体活性在体外调节。
36.权利要求33的方法，其中所述大麻素CB2受体活性在体内调节。
37.权利要求33的方法，其中所述式I化合物为大麻素CB2受体的激动剂。
38.权利要求33的方法，其中所述式I化合物为大麻素CB2受体的拮抗剂。
39.权利要求33的方法，其中所述式I化合物为大麻素CB2受体的部分激动剂。
40.权利要求33的方法，其中所述式I化合物为大麻素CB2受体的反向激动剂。
41.一种使个体组织的第一区域体内成像的方法，所述方法包括给予所述个体包含式I化合物的药物组合物，其中所述化合物包含放射性同位素； 测量由放射性同位素从所述组织的第一区域发出的信号；以及 比较从所述组织的第一区域发出的信号量与从对照样品发出的信号量。
42.权利要求41的方法，其中所述对照样品在所述个体内部。
43.权利要求42的方法，其中所述对照样品为类似的组织或相同组织的第二区域。
44.权利要求41的方法，其中所述对照样品在所述个体外部。
45.权利要求41的方法，其中所述对照样品为从几个个体采集的发射数据库。
46.权利要求41的方法，其中所述组织的第一区域为中枢神经系统(CNS)、神经系统、 免疫系统、胃肠道、肺、皮肤、肝、心血管系统或肌肉系统的一部分。
47.一种测量个体组织的第一区域中的大麻素CB2受体的相对浓度的方法，所述方法 包括给予个体包含式I化合物的药物组合物，其中所述化合物包含放射性同位素； 测量由放射性同位素从所述组织的第一区域发出的信号；以及 比较由放射性同位素从所述组织的第一区域发出的信号与由放射性同位素从所述组 织的第二区域发出的信号。
48.一种诊断个体紊乱的方法，所述方法包括给予个体式I的化合物，其中所述化合物包含放射性同位素； 给予个体包含式I化合物的药物组合物，其中所述化合物包含放射性同位素； 测量由放射性同位素从所述个体的组织的第一区域发出的信号； 测量由放射性同位素从所述个体的组织的第二区域发出的信号； 比较由放射性同位素从所述组织的第一区域发出的信号与由放射性同位素从所述组 织的第二区域发出的信号；以及确定由放射性同位素从所述组织的第一区域发出的信号是否比由放射性同位素从所述组织的第二区域发出的信号更强。
49.权利要求48的方法，其中所述紊乱选自急性和慢性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、神 经性疼痛、肌肉松弛、需要免疫抑制的疾病或紊乱、炎症、过敏、青光眼、支气管扩张、神经保 护、骨质疏松和骨骼系统紊乱、癌症、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病(PD)、 亨廷顿氏病、多发性硬化症(MS)、肌肉痉挛、震颤、纤维肌痛、狼疮、类风湿性关节炎、重症肌 无力、自身免疫性疾病、肠易激综合征、间质性膀胱炎、偏头痛、瘙痒症、excema, sebhorea, 牛皮癣、带状疱疹、脑缺血、脑中风、颅脑损伤、中风、脊髓损伤、肝硬化、肝纤维化、动脉粥样 硬化、作为止咳剂、哮喘、恶心、呕吐、胃溃疡以及腹泻。
50.权利要求48的方法，其中所述紊乱选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、关节炎、 系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、I型糖尿病、肝炎、牛皮癣、中风、偏头痛、丛集性头痛、 慢性退行性疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏舞蹈 病、监禁相关的神经退行、外周疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、牵涉性痛、心律失 常、高血压、心肌缺血、肌肉痉挛、震颤、恶性脑肿瘤、皮肤肿瘤、肺腺癌、胶质瘤以及甲状腺 上皮癌。
51.权利要求48的方法，其中所述紊乱为选自器官移植中的组织排斥、吸收不良综合 征、乳糜泻、肺病、哮喘、干燥综合征、炎性肠疾病以及风湿性疾病的免疫相关性紊乱。
52.一种治疗与所述CB2受体相关的疾病或紊乱的方法，所述方法包括识别有需要的 个体以及给予所述个体治疗有效量的式I化合物。
53.权利要求52的方法，其中所述疾病或紊乱选自急性和慢性疼痛、炎性疼痛、术后疼 痛、神经性疼痛、肌肉松弛、需要免疫抑制的疾病或紊乱、炎症、过敏、青光眼、支气管扩张、 神经保护、骨质疏松和骨骼系统紊乱、癌症、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏 病(PD)、亨廷顿氏病、多发性硬化症(MS)、肌肉痉挛、震颤、纤维肌痛、狼疮、类风湿性关节 炎、重症肌无力、自身免疫性疾病、肠易激综合征、间质性膀胱炎、偏头痛、瘙痒症、excema, sebhorea、牛皮癣、带状疱疹、脑缺血、脑中风、颅脑损伤、中风、脊髓损伤、肝硬化、肝纤维 化、动脉粥样硬化、作为止咳剂、哮喘、恶心、呕吐、胃溃疡以及腹泻。
54.权利要求52的方法，其中所述疾病或紊乱选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、关 节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、I型糖尿病、肝炎、牛皮癣、中风、偏头痛、丛集性 头痛、慢性退行性疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏 舞蹈病、监禁相关的神经退行、外周疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、牵涉性痛、心律 失常、高血压、心肌缺血、肌肉痉挛、震颤、恶性脑肿瘤、皮肤肿瘤、肺腺癌、胶质瘤以及甲状 腺上皮癌。
55.权利要求52的方法，其中所述紊乱为选自器官移植中的组织排斥反应、吸收不良 综合征、乳糜泻、肺部疾病、哮喘、干燥综合征、炎性肠疾病以及风湿性疾病的免疫相关性紊舌L。
56.一种通过正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)的 CB2成像方法，所述方法包括a)给予个体一定量的放射性标记的式I化合物；以及(b)通 过PET或SPECT测量放射性标记的化合物在个体内的分布。
57.权利要求56的方法，其中所述个体被怀疑患有与CB2受体相关的疾病或紊乱。
58.权利要求57的方法，其中所述疾病或紊乱选自急性和慢性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、肌肉松弛、需要免疫抑制的疾病或紊乱、炎症、过敏、青光眼、支气管扩张、 神经保护、骨质疏松和骨骼系统紊乱、癌症、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏 病(PD)、亨廷顿氏病、多发性硬化症(MS)、肌肉痉挛、震颤、纤维肌痛、狼疮、类风湿性关节 炎、重症肌无力、自身免疫性疾病、肠易激综合征、间质性膀胱炎、偏头痛、瘙痒症、excema, sebhorea、牛皮癣、带状疱疹、脑缺血、脑溢血、中风、脊髓损伤、肝硬化、肝纤维化、动脉粥样 硬化、作为止咳剂、哮喘、恶心、呕吐、胃溃疡以及腹泻。
59.权利要求57的方法，其中所述疾病或紊乱选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、关 节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、I型糖尿病、肝炎、牛皮癣、脑中风、偏头痛、丛集 性头痛、慢性退行性疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿 氏舞蹈病、监禁相关的神经退行、外周疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎性痛、牵涉性痛、心律 失常、高血压、心肌缺血、肌肉痉挛、震颤、恶性脑肿瘤、皮肤肿瘤、肺腺癌、胶质瘤和甲状腺 上皮癌。
60.权利要求57的方法，其中所述紊乱为选自器官移植中的组织排斥反应、吸收不良 综合征、乳糜泻、肺部疾病、哮喘、干燥综合征、炎性肠疾病以及风湿性疾病的免疫相关性紊乱。
61.一种测定组织中CB2受体分布的方法，所述方法包括给予所述组织放射性标记的 式I化合物并获得所述组织的图像。
62.权利要求61的方法，其中所述图像在X-射线胶片上产生。
63.权利要求61的方法，其中所述图像为通过衰变发射模式的核乳胶。
64.权利要求61的方法，其中将所述化合物在体内给予所述组织。
65.权利要求61的方法，其中将所述化合物在体外给予所述组织。
66.一种选自如下的化合物4-(3-(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基氨基)-7-甲基咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基)-2_甲氧基苯酚N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-7_甲基-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺2-(2，6-二氯苯基)-N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑_6_基)_7_甲基咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-2-(2，6-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-胺4-(3-(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基氨基)-7-甲基咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基)-3_甲氧基苯酚N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-2-(吡啶-2-基)咪唑并[l，2_a]吡 啶-3-胺N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-2-(2，6-二甲氧基苯基)咪唑并[l，2_a] 吡啶-3-胺2-(2，6_ 二氟苯基)-N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑_6_基)咪唑并[l，2_a]吡 啶-3-胺N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-2-(2，6-二甲基苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶-3-胺4-(3-(2，3_二氢苯 并[b] [1,4] 二氧芑-6-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)_3_甲氧基苯酚2-(3，5_ 二氯吡啶-4-基)-N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑_6_基)咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺4-(3-(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基氨基)-5_甲基咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基)-2_甲氧基苯酚N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-5_甲基-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺2-(2，6-二氯苯基)-N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)_5_甲基咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-2-(2，6-二甲氧基苯基)-5-甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-胺4-(3-(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基氨基)-5_甲基咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基)-3_甲氧基苯酚4-(3-(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基氨基)-6_甲基咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基)-2_甲氧基苯酚N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-6_甲基-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺2-(2，6-二氯苯基)-N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑_6_基)_6_甲基咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-胺2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑_6_基)-6-甲基咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺2-(2，6-二氟苯基)-N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑_6_基)_6_甲基咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺N- (2，3- 二氢苯并[b] [1，4] 二氧芑-6-基)-2- (2,6- 二甲基苯基)-6-甲基咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺2-(2-氯-6-硝基苯基)-N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)_6_甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-胺4-(3-(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基氨基)-6_甲基咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基)-3_甲氧基苯酚4-(3-(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基氨基)-8_甲基咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基)-2_甲氧基苯酚N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-8_甲基-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-2-(2，6-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-胺4-(3-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基氨基)-8_甲基咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基)-3_甲氧基苯酚4-(3-(2，3_二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑-6-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-基)_2_甲 2-(2，6_ 二氯苯基)-N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑_6_基)咪唑并[l，2_a]吡 嗪-3-胺N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-2-(2，6-二甲氧基苯基)咪唑并[l，2_a] 吡嗪-3-胺2-(2，6_二氟苯基)-N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑_6_基)咪唑并[l，2_a]吡 嗪-3-胺N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-2-(2，6-二甲基苯基)咪唑并[l，2_a]吡 嗪-3-胺N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[1， 2-a]吡嗪-3-胺4-(3-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑-6-基氨基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯酚N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-2-(吡啶-2-基)咪唑并[l，2_a]嘧 啶-3-胺N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-2-(2，6-二甲氧基苯基)咪唑并[l，2_a] 嘧啶-3-胺N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-2-(2，6-二甲基苯基)咪唑并[l，2_a]嘧 啶-3-胺4-(3-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑-6-基氨基)咪唑并[l，2-a]嘧啶_2_基)_3_甲氧基苯酚N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[1， 2-a]嘧啶-3-胺4-(3-(2，3_二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑-6-基氨基)咪唑并[l，2-c]嘧啶-2-基)_2_甲氧基苯酚N-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑-6-基)-2-(2，6-二甲氧基苯基)咪唑并[l，2_c] 嘧啶-3-胺4-(3-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑-6-基氨基)咪唑并[l，2-c]嘧啶_2_基)_3_甲氧基苯酚4-(3-(苯并[d] [1，3] 二氧戊环-5-基氨基)-7_甲基咪唑并[l，2-a]吡 啶-2-基)-2-氟-6-甲氧基苯酚3-(2-(2-氯-6-氟苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基氨基)苄腈4-(3-(苯并[d][1,3] 二氧戊环-5-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)_2_氟-6-甲氧基苯酚N-(苯并[d][l，3] 二氧戊环-5-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基咪唑并[l，2_a] 吡啶-3-胺4-(3-(苯并[d] [1，3] 二氧戊环-5-基氨基)-5_甲基咪唑并[l，2-a]吡 啶-2-基)-2-氟-6-甲氧基苯酚4-(3-(苯并[d] [1，3] 二氧戊环-5-基氨基)-6_甲基咪唑并[l，2-a]吡 啶-2-基)-2-氟-6-甲氧基苯酚N-(苯并[d][l，3] 二氧戊环-5-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基咪唑并[l，2_a] 吡啶-3-胺N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-7-甲基咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-2-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺N-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)-2-(6-氟吡啶-2-基)-7-甲基咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺 4-(3-(2,3- 二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑-6-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡 啶-2-基)-2-氟-6-甲氧基苯酚N-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑-6-基)-2-(3-氟吡啶-2-基)咪唑并[l，2_a]吡 啶-3-胺N-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑-6-基)-2-(6-氟吡啶-3-基)咪唑并[l，2_a]吡 啶-3-胺N-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑-6-基)-2-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[l，2_a]吡 啶-3-胺4-(3-(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基氨基)-5_甲基咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基)-2-氟-6-甲氧基苯酚N-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑-6-基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-5-甲基咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺N-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑-6-基)-2-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺4-(3-(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基氨基)-6_甲基咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基)-2-氟-6-甲氧基苯酚N-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑-6-基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺禾口N-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑-6-基)-2-(6-氟吡啶-2-基)-6-甲基咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-胺。
全文摘要
本文公开了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺；以及调节大麻素CB2受体活性的方法，所述方法包括使式I的化合物与大麻素CB2受体接触。还公开了通过正电子发射断层显像技术使组织成像的方法，所述方法包括给予个体式I的化合物，其中所述化合物包含放射性同位素。还公开了通过使用包含放射性同位素的式I的化合物测量个体组织中大麻素CB2受体相对浓度的方法。此外，公开了诊断个体紊乱的方法。
文档编号A61K31/519GK101855222SQ200880023607
公开日2010年10月6日 申请日期2008年5月9日 优先权日2007年5月10日
发明者A·E·克纳普, A·吉布森, E·伯斯坦, E·罗宾斯, J·卡斯蒂洛, J·埃斯基尔德森, J·奈尔恩, R·奥尔松, V·M·艾弗森 申请人:通用电气健康护理有限公司