姜黄素衍生物及其作为大麻素受体调节剂的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及了姜黄素衍生物的制备及其作为大麻素受体配体的应用。姜黄素衍生物的合成路线中用10％Pd-C对姜黄素进行还原，对酚轻基进行保护时用只需使用2.0％物质的量的DMAP进行催化，2.05倍物质的量的(Boc)2O就能完全反应，Mannich反应时使用预先制备的N，N，N’，N’-四甲基二氨基甲烷等Mannich试剂，避免了酸组分先与甲醛反应产生副产物。整条路线以姜素为原料，经还原，保护，烃化，去保护，Mannich反应得到目标化合物。该路线具有原料廉价易得，收率较高，易于操作的特点。姜黄素衍生物能够通过大麻素受体抑制肝纤维化大鼠肝星状细胞合成与分泌细胞外基质，促进细胞外基质降解，减少细胞外基质在肝脏中的沉积，进而发挥治疗肝纤维化的作用。
【专利说明】姜黄素衍生物及其作为大麻素受体调节剂的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及了姜黄素衍生物的制备及其作为大麻素受体调节剂的应用，尤其是涉及姜黄素衍生物在制备抗纤维化药物中的作用。
技术背景
[0002]肝纤维化Ofepatic Fibrosis, HF)是继发于各种形式慢性肝损伤之后组织修复过程中的代偿反应，也是慢性肝病发展为肝硬化必经的病理过程。肝星状细胞Ofepaticstellate cells，HSCs)是慢性肝病中细胞外基质蛋白的主要来源。肝纤维化发生时HSCs异常活化增殖，并合成与分泌大量的细胞外基质(Extracellular matrix, ECM),最终导致ECM的过度沉积。肝损伤过程中，HSC发生表型转变，获得肌成纤维细胞特征，增加胶原合成和细胞收缩性。HSC在肝损伤部位移行、增殖，在纤维性瘢痕形成中发挥关键作用。HSC被看作抗肝纤维化治疗的主要细胞靶标，抑制HSCs增殖、促进其凋亡已成为当前抗肝纤维化治疗的主要策略。
[0003]目前在临床上缺乏有效的肝纤维化防治药物和治疗策略。最近的研究表明内源性大麻素及其受体参与急慢性肝病及其并发症的改善与恢复过程，并被认为是抗肝纤维化的潜在治疗靶点。动物实验研究发现，给予CBR2受体拮抗剂可以使肝纤维化的发生发展速度加快，纤维化程度明显加重，而激活CBR2受体可以有效抑制肝纤维化的发生发展。对CBRl受体研究发现，激活CBRl受体可以促进肝纤维化发展，CBRl基因敲除小鼠肝脏纤维化发生发展较正常组小鼠的速度明显减慢，其纤维化程度也较正常组的减轻。因此，进一步深入研究大麻素受体在肝纤维化的发生发展中的作用及作用机理，对于寻找药物作用靶点及进一步探寻肝纤维化发生机制具有重要意义。
[0004]近年来，传统中药及其有效成分在肝纤维化的治疗方面体现出了巨大的优势。姜黄素是一种来源于姜黄类植物根茎的有效成分，是有效的抗氧化剂。姜黄素除了作为一种食品香料，目前已经被作为抗炎`药物中药。此外，它还能够抑制脂质过氧化作用、抑制一氧化氮合酶活性、阻止活性氧的产生、抑制蛋白激酶C活性、抑制NF-KB的活性。另外，姜黄素是还一种很有前途的预防癌症和保护肝脏的膳食补充剂。我们最近发现，在体外姜黄素通过减少细胞增殖和诱导细胞凋亡来抑制活化肝星状细胞的生长。然而，进一步的研究发现，姜黄素在体内的活性偏低、体内吸收少、代谢过快，生物利用度低，极大地限制了它的应用。但是，姜黄素确切的生物活性、相对简单的分子结构，仍不失为一种结构修饰及肝病治疗药物筛选的优秀的先导化合物。目前，以保留其药物安全性、增加抗肝病活性和水溶性为目的的姜黄素类似物研究吸引了很多的药物研发机构和公司的关注。那么，姜黄素衍生物的制备及其作为大麻素受体调节剂对肝纤维化发生与发展进程的调控将是本发明所要重点阐述的。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供姜黄素衍生物(Curcumin derivant或者Curcumin D.)的合成工艺和在制备抗肝纤维化药物中的作用。
[0006]所述四氢姜黄素衍生物，是姜黄属(Curcuma L.)植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中分离所得的二酮类化合物姜黄素的衍生物，其化学名称是1，7-二(4-羟基-3甲氧基-5-(1-吡咯烷基亚甲基)苯基)-4，4- 二甲基-3，5-庚二酮，分子式为C33H46N206，其结
构如下:
[0007]
【权利要求】
1.一种姜黄素衍生物，其特征在于其结构式为:
2.一种姜黄素衍生物，其中Rl与R2各自独立地为吡咯环或者类似五元环结构。其中R3与R4各自独立地为甲基CH3。
3.姜黄素衍生物的合成工艺，其特征在于该工艺为:以姜黄素为起始原料，经还原、酞化、C-烃化、水解、Mannich反应共五步反应完成了目标化合物的合成。
4.如权利要求3所述，其特征在于用10%Pd-C对姜黄素进行还原，对酚羟基进行保护时用只需使用2.0%物质的量的DMAP进行催化，2.05倍物质的量的(Boc) 20就能完全反应。
5.如权利要求3所述，其特征在于Mannich反应时使用预先制备的N，N，N’，N’-四甲基二氨基甲烷等Mannich试剂，避免了酸组分先与甲醛反应产生副产物，或者可以通过改良投料方式，也能取得 满意的结果。
6.如权利要求5所述，其特征在于预先制备的N，N,N’，N’ -四甲基二胺基甲烷是:搅拌下于O °C缓慢滴加33% 二甲胺水溶液61mL(0.40mol)至装有37%甲醛溶液14.96ImL (0.20mol)的IOOmL三颈瓶中，滴毕，缓慢升温至15°C，反应30min后，加入KOH固体25克，静置分层，分出上层溶液，用少量KOH固体干燥后，常压蒸馏，收集79-83°C的馏分，18.45克，收率为90.6%0
7.权利要求1与2中的化合物在制备用于大麻素受体调节剂的药物中的用途。
8.权利要求1与2中的化合物在制备用于治疗化学性肝损伤、肝纤维化及由化学损伤导致的慢性肝病的药物中的用途。
9.一种药物组合，其包括权利要求1与2中的化合物和药学可接受的载体。
【文档编号】A61P1/16GK103450115SQ201310136050
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年4月19日 优先权日:2013年4月19日
【发明者】郑仕中, 孔德松, 张峰, 张自力, 张衍, 张射, 郭瑶, 倪雯霞, 王妤清 申请人:南京中医药大学